Discussion
Dans ces cinq cas, les trois premiers patients présentaient initialement une maladie résécable et ont subi une pancréaticoduodénectomie tandis que les deux autres patients avaient une maladie localement avancée à la limite de la résécabilité. L’un des patients présentant une maladie localement avancée a pu subir une pancréatectomie distale subtotale et une lymphadénectomie abdominale après avoir reçu une chimio-chimiothérapie néoadjuvante avec une réponse radiologique et pathologique complète. Les cinq patients ont développé des métastases pulmonaires environ deux ans après la première approche thérapeutique initiale et ils sont toujours en vie (29, 35, 39, 39 et 48 mois respectivement depuis le diagnostic initial). Au moment de la rédaction de ce rapport, tous les patients semblent encore avoir une maladie stable.
Différentes études ont été menées pour identifier les facteurs pronostiques de survie chez les patients atteints de cancer du pancréas. Presque toutes ces études ont inclus des patients présentant une maladie localement avancée, qu’ils soient ou non des candidats à la chirurgie. Bien que 15 à 20 % des patients puissent être opérés pour une maladie locale (9), la survie dans ce groupe de patients est déterminée par des facteurs de pronostic négatifs, notamment une marge de résection positive, la taille de la tumeur, une cytologie péritonéale positive, des ganglions lymphatiques positifs ou un rapport de ganglions lymphatiques et des taux élevés de CA19-9 avant et après l’opération (10-12). La survie à 5 ans après une pancréaticoduodénectomie est d’environ 25 à 30 % pour une maladie ganglionnaire négative et de 10 % pour une maladie ganglionnaire positive (13-15). Une étude a examiné la survie à 10 ans des patients après résection chirurgicale de la tumeur et a déterminé que le contenu en ADN (niveau de ploïdie), la taille pathologique de la tumeur et les métastases ganglionnaires étaient les indicateurs pronostiques les plus forts pour la survie à long terme des patients. À 10 ans, seuls 7 % des patients atteints de cancers diploïdes étaient en vie, alors qu’aucun des patients atteints de carcinomes aneuploïdes n’avait survécu (P=0,0001) (16). Toutefois, les résultats de ces études n’ont pas permis de distinguer les sous-types de la maladie et de déterminer s’il existe un impact sur la survie en fonction des sites de la maladie récidivante. Le cancer du pancréas est connu pour être une tumeur maligne à croissance rapide et fatale. Les métastases étendues sont responsables de 70% des décès liés au cancer et semblent être liées à un diagnostic tardif ou à une dissémination précoce de la maladie dans des organes distants. Pour améliorer la survie et les résultats du traitement, en particulier avec le manque de nouveaux agents, des efforts ont été entrepris pour comprendre l’histologie et la biologie de la maladie à différents stades de progression.
Le cancer du pancréas a été montré comme une maladie génétiquement évolutive et hétérogène (17-19). Cette évolution maligne est le résultat d’une accumulation d’atypies cytologiques dans des lésions précurseurs bien définies dans le pancréas, appelées néoplasies intraépithéliales pancréatiques (PanIN), provenant d’une population de cellules souches/progénitrices dans le pancréas. Par conséquent, on connaît peu les mécanismes responsables de la progression du cancer étant donné la diversité des populations clonales isolées à partir des biopsies des patients (20). Il est intéressant de noter que Lacobuzio-Donahue a examiné les caractéristiques cliniques et moléculaires de la maladie à un stade avancé et a pu prouver que le cancer du pancréas avancé est composé de sous-types morphologiques et génétiques distincts avec des schémas de métastases significativement différents qui ne sont pas en corrélation avec les caractéristiques clinicopathologiques de ces patients lors du diagnostic initial ou de leur historique de traitement (21). Une étude instituée par le Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) a évalué la parenté clonale de différents échantillons de carcinome chez un individu atteint de maladie métastatique en analysant les altérations génétiques de différents échantillons chez le même patient. Ils ont constaté que l’hétérogénéité génétique des métastases est reflétée par ce qui se trouve dans le carcinome primaire (22). Toujours dans cette étude, ils ont classé les mutations détectées en deux catégories, la catégorie des mutations fondatrices qui comprend les mutations identiques trouvées dans tous les échantillons (qui sont les mutations pilotes connues du cancer du pancréas) et la catégorie des mutations progressives qui correspond aux mutations trouvées dans un sous-ensemble des échantillons de chaque patient. Afin de déterminer la nature de l’hétérogénéité génétique des différents clones, une étude ultérieure a été réalisée pour examiner les conséquences protéomiques à travers les cancers du pancréas en étudiant les cellules isolées de divers sites chez le même individu. Cela a révélé un modèle distinct à la fois de l’expression globale du protéome et des activités tyrosine kinase à travers les trois différentes lésions métastatiques suggérant qu’une thérapie personnalisée pourrait être nécessaire chez les patients atteints de maladie métastatique en administrant une combinaison d’agents visant à cibler les caractéristiques des différents sous-clones (23).
Le groupe de patients que nous présentons avait seulement des métastases pulmonaires avec une survie prolongée remarquable, ce qui pourrait être lié aux mutations sous-clonales. Nous pensons qu’une meilleure compréhension de la progression génétique du cancer du pancréas peut permettre d’identifier différents sous-types de ce cancer, avec un comportement pathognomonique et des méthodes de progression qui peuvent aider à stratifier les patients pour différents régimes de traitement. En outre, la distinction des sites de métastases pourrait avoir un impact sur la stadification TNM et la survie globale dans le contexte métastatique.