INTRODUCTION
Le diabète est un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire. Les patients atteints de coronaropathie (CAD) et de diabète présentent une mortalité et une morbidité plus élevées que les patients non diabétiques. Les données d’études telles que la UK Prospective Diabetes Study suggèrent qu’un très bon contrôle glycémique est associé à moins d’événements cardiovasculaires. Cependant, un contrôle glycémique strict peut augmenter le risque d’hypoglycémie.
L’hypoglycémie est un effet secondaire très fréquent de l’insulinothérapie et, dans une moindre mesure, du traitement par sulfonylurées. Les facteurs de risque d’hypoglycémie sévère sont l’âge, la durée du diabète, le contrôle strict de la glycémie, le sommeil, l’altération de la conscience de l’hypoglycémie, l’insuffisance rénale, la négativité du peptide C et les antécédents d’hypoglycémie sévère.
L’hypoglycémie aiguë provoque des réponses physiologiques prononcées dont les conséquences importantes sont de maintenir l’apport de glucose au cerveau et de favoriser la production hépatique de glucose. Le flux sanguin est augmenté vers le myocarde, la circulation splanchnique et le cerveau. Il a été démontré que l’hypoglycémie et les changements rapides de la glycémie augmentent les hormones contre-régulatrices telles que l’épinéphrine et la nor-épinéphrine, qui peuvent induire une vasoconstriction et une agrégation plaquettaire, précipitant ainsi l’ischémie myocardique. L’activation autonome, principalement du système sympathosurrénal, entraîne une stimulation des organes terminaux et la libération abondante d’épinéphrine qui précipite les changements hémodynamiques comme la tachycardie, l’augmentation de la pression artérielle systolique périphérique, la diminution de la pression artérielle centrale et l’augmentation de la contractilité du myocarde avec une fraction d’éjection accrue. L’activité accrue du système nerveux sympathique et la sécrétion d’autres hormones et peptides tels que l’endothéline, un puissant vasoconstricteur, ont des effets prononcés sur la coagulabilité et la viscosité intravasculaires. Une augmentation de la viscosité du plasma se produit pendant l’hypoglycémie en raison d’une augmentation de la concentration d’érythrocytes, tandis que la coagulation est favorisée par l’activation des plaquettes et une augmentation du facteur VIII et du facteur de von-Willebrand. Les fonctions endothéliales peuvent être compromises pendant l’hypoglycémie en raison d’une augmentation de la protéine C-réactive, de la mobilisation et de l’activation des neutrophiles et de l’activation plaquettaire.
L’augmentation de la contractilité myocardique induite par les catécholamines peut induire une ischémie du myocarde chez les patients atteints de coronaropathie. La demande plus importante en oxygène n’est pas satisfaite en raison non seulement de la rigidité des vaisseaux, mais aussi d’un dysfonctionnement endothélial avec échec de la vasodilatation.
Plusieurs études ont montré que l’hypoglycémie est associée à un allongement significatif de l’intervalle QT corrigé (QTC) chez les sujets avec et sans diabète. Ces changements sont probablement observés en raison de la libération accrue de catécholamines pendant l’hypoglycémie, et l’allongement du QTC, en particulier, pourrait entraîner un risque élevé de tachycardie ventriculaire et de mort subite. L’hyperinsulinémie et la sécrétion accrue de catécholamines peuvent entraîner une hypokaliémie pendant l’hypoglycémie, potentialisant ainsi les anomalies de repolarisation cardiaque. Ces effets peuvent être inversés par un β-blocage et des substituts potassiques.
La neuropathie ou l’atteinte autonome cardiovasculaire est associée à une mortalité accrue. Les effets de l’hypoglycémie antécédente sur la régulation autonome cardiaque peuvent contribuer à la survenue d’événements cardiaques indésirables. Des anomalies de la variabilité de la fréquence cardiaque à haute et à basse fréquence ont été associées à l’hypoglycémie et à une libération accrue de catécholamines. Cependant, d’autres études n’ont pas trouvé d’associations entre la variabilité de la fréquence cardiaque, l’hypoglycémie et la libération accrue de catécholamines.
L’inflammation a été associée aux maladies cardiovasculaires et au diabète. On a constaté que les épisodes d’hypoglycémie sont associés à une augmentation des cytokines inflammatoires, notamment l’interleukine (IL)-6, l’IL-8, le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, la protéine C-réactive et l’endothéline-1. Ces cytokines inflammatoires provoquent des lésions endothéliales et des anomalies de la coagulation, ce qui entraîne une augmentation des événements cardiovasculaires. Il a également été démontré que les cytokines inflammatoires comme l’IL-1 augmentent la gravité de l’hypoglycémie, perpétuant ainsi un cycle de rétroaction positive. Des études ont suggéré que la fonction endothéliale peut être compromise pendant une hypoglycémie aiguë. On a constaté que la rigidité de la paroi des vaisseaux augmentait pendant l’hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 1 de plus longue durée que chez ceux dont le diabète était de plus courte durée. Ainsi, l’hypoglycémie peut augmenter le risque d’événements cardiovasculaires, en particulier chez les sous-ensembles de patients atteints de diabète de longue durée. L’inflammation et le dysfonctionnement endothélial pourraient potentiellement être les facteurs aggravants qui contribuent à l’augmentation du risque cardiovasculaire en cas d’hypoglycémie sévère, en particulier dans le sous-ensemble de patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante, un diabète et une neuropathie autonome sévère.
Une relation directe entre l’hypoglycémie et un événement cardiovasculaire fatal est difficile à démontrer car la surveillance de la glycémie et la surveillance cardiaque sont rarement effectuées simultanément. Dans l’étude ACCORD, un excès de décès a été constaté dans le bras de traitement intensif, ce qui a conduit à l’interruption de l’étude. Dans l’étude de plus petite envergure sur les vétérans atteints de diabète de type 2, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), on a constaté que l’hypoglycémie sévère augmentait le risque d’événements indésirables et de décès. De nombreux rapports de cas ont associé l’angine de poitrine à l’hypoglycémie. Des modifications de l’ECG, y compris une activité ectopique, un aplatissement de l’onde T, une dépression ST, une tachycardie ventriculaire et une fibrillation auriculaire, ont été rapportées dans des cas d’hypoglycémie.
Une mort subite pendant le sommeil a été décrite chez des patients atteints de diabète de type 1, le mécanisme étant une arythmie cardiaque importante induite par une hypoglycémie nocturne. Chez un grand nombre de ces patients, l’autopsie n’a révélé aucune lésion neuronale grave induite par l’hypoglycémie, ce qui implique qu’une arythmie cardiaque a été déclenchée par l’hypoglycémie, entraînant la mort subite. Malgré la fréquence élevée de l’hypoglycémie nocturne chez les jeunes patients atteints de diabète de type 1, la mort subite nocturne (syndrome du « mort au lit ») est rare.
Les preuves s’accumulent que l’hypoglycémie sévère peut provoquer des résultats cardiovasculaires indésirables tels que l’ischémie myocardique ou l’arythmie cardiaque. Les épisodes d’hypoglycémie sévère sont fréquents au cours d’un traitement intensif du diabète de type 1 et de type 2, que ce soit en ambulatoire ou en hospitalisation. Des essais cliniques de plus grande envergure sont nécessaires pour examiner spécifiquement l’association entre l’hypoglycémie et les événements cardiovasculaires et pour en déterminer plus précisément le mécanisme. Le défi pour les médecins est d’abaisser la glycémie à des valeurs normales afin de diminuer le risque de complications à long terme et, en même temps, de minimiser l’hypoglycémie et la morbidité et la mortalité associées à l’hypoglycémie.