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Cibles de signalisation cardiaque

Dans les myocytes cardiaques, la liaison des catécholamines aux récepteurs β-adrénergiques (β-AR) couplés au G initie une cascade de signalisation augmentant les concentrations intercellulaires de nucléotides cycliques et de kinases qui, à leur tour, modifient la fonction des canaux ioniques sarcolemmaux et intracellulaires. Les nucléotides cycliques eux-mêmes se lient à certains canaux altérant leur fonction tandis que la phosphorylation par la PKA d’autres canaux ioniques ou de leurs protéines accessoires, qui est modulée par un ensemble diversifié de protéines d’ancrage de l’A-kinase (AKAP), confère une fonction altérée à la majorité des cibles électrophysiologiques cardiaques1.

Premièrement, l’augmentation spectaculaire de la fréquence cardiaque est obtenue, en partie, par la liaison directe des nucléotides cycliques aux canaux gatés par les nucléotides cycliques activés par l’hyperpolarisation (HCN) qui transportent le courant  » drôle  » qui contribue à la dépolarisation diastolique dans le tissu nodal2. La liaison des nucléotides cycliques augmente le IHCN pendant la diastole en raison d’un déplacement positif de la courbe d’activation qui dépolarise plus rapidement la membrane, ce qui entraîne une diminution du temps nécessaire pour atteindre le seuil et initier un potentiel d’action. Cette réponse est différente du reste des canaux ioniques majeurs du cœur car elle est médiée directement par la liaison du nucléotide cyclique, indépendamment de la phosphorylation des sérines et des thréonines.

Une autre voie majeure affectée par la signalisation β-AR est le contrôle du Ca2+ intercellulaire et par la suite la force contractile. Ceci est réalisé par l’upregulation d’un certain nombre de composants dans la voie de manipulation du Ca2+ des myocytes cardiaques. Tout d’abord, les canaux Ca2+ de type L sont phosphorylés par la protéine kinase A (PKA), ce qui entraîne une modification de la dépendance de l’activation des canaux vis-à-vis de la tension et une augmentation du courant de pointe, ce qui fait entrer davantage de Ca2+ dans la cellule à chaque battement3. Cette phosphorylation est médiée par une protéine d’ancrage de la kinase A (AKAP), AKAP15/18, qui interagit avec le domaine intercellulaire du canal en amenant la PKA sur le site. De même, une augmentation de la libération de Ca2+ à partir du réticulum sarcoplasmique (SR) est obtenue par la phosphorylation du complexe du récepteur de la Ryanodine, augmentant encore le Ca2+ intercellulaire. Là encore, une AKAP, l’AKAP6 (mAKAP), interagit avec le récepteur de la ryanodine et recrute la PKA sur le site, ce qui entraîne une augmentation de la libération de Ca2+. La libération de Ca2+ et son contrôle par la PKA sont également impliqués dans le contrôle de la stimulation par le nœud sinusal2. L’augmentation considérable de l’afflux de Ca2+ systolique s’accompagne de la nécessité d’éliminer plus rapidement le Ca2+ pendant la diastole afin que le muscle puisse se détendre avant la contraction suivante. Cet objectif est atteint par une augmentation de l’activité de la Ca2+ ATPase du SR (SERCA) en présence d’une stimulation β-adrénergique. Au niveau moléculaire, ceci est le résultat de l’atténuation de l’inhibition normale de l’ATPase par le phospholamban (PLB). Lorsque le PLB est phosphorylé, sa capacité à diminuer l’activité de la pompe est supprimée.

Afin de permettre un temps de remplissage diastolique approprié à des taux plus rapides et de contrer l’augmentation du courant entrant par les canaux Ca2+, le courant de potassium lent rectifiant vers l’intérieur IKs est également régulé à la hausse par la signalisation β-AR. Le canal IKS a une forte réponse adrénergique et représente l’un des meilleurs exemples d’un complexe macromoléculaire bien caractérisé régissant la phosphorylation et finalement la réponse fonctionnelle à la stimulation adrénergique. La réponse du canal IKS nécessite le co-assemblage des sous-unités α(KCNQ1) et β(KCNE1), ainsi que la liaison de AKAP9 (Yotiao) à un motif de leucine zipper dans le domaine carboxy terminal (C-T) de la sous-unité formant le pore (Figure 2)4. Les mutations de l’une de ces trois protéines peuvent entraîner le syndrome du QT long (variants 1 pour KCNQ1, 5 pour KCNE1 et 11 pour AKAP9) et une diminution de la réponse adrénergique, ce qui explique la susceptibilité de ces patients à l’arythmie pendant l’exercice. La participation d’AKAP9 dans le complexe IKS est unique en ce sens qu’il a été démontré qu’il joue un rôle à la fois passif et actif dans la régulation du canal. Dans les études de systèmes d’expression, la présence de l’AKAP9 est nécessaire pour observer la réponse fonctionnelle caractéristique observée in vivo indépendamment de la phosphorylation de la sous-unité α formant le pore. Non seulement l’AKAP9 doit être présent, mais la phosphorylation d’un résidu clé (S43) dans son extrémité amino-terminale (N-T) est essentielle à la réponse fonctionnelle complète du canal à l’AMPc. La liaison directe de la PKA, PP1, PP2a et PDE4 permet à cette AKAP de contrôler étroitement son état de phosphorylation ainsi que celui de ses partenaires de liaison. Notre compréhension de la complexité du complexe multiprotéique IKS continue de croître ainsi que la compréhension de ses rôles dans la réponse physiologique du cœur à la stimulation adrénergique.

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