Par Michael Drues, Ph.D., Président, Vascular Sciences
La définition actuelle d’un produit combiné, selon le Code of Federal Regulations (CFR), est un produit qui implique un dispositif médical et/ou un médicament et/ou un produit biologique – combinant deux de ces catégories de produits, et parfois même les trois.
L’exemple le plus connu de produit combiné est le stent à élution médicamenteuse (DES), qui est un échafaudage recouvert d’un médicament pour empêcher le tissu cicatriciel de se développer dans une artère. Cependant, le DES est un exemple très simple. L’exemple par excellence d’un produit combiné est ce que nous commençons à voir dans les domaines de l’ingénierie tissulaire (ce que certains appellent la médecine régénérative) et des nanotechnologies biomédicales.
La plupart des gens ont une vision très limitée des produits combinés. Il y a des produits combinés en cours de développement aujourd’hui qui impliquent beaucoup plus de choses que seulement des médicaments, des produits biologiques et des dispositifs médicaux. Ils concernent les aliments. Ils concernent les nutraceutiques. Ils concernent les cosmétiques, ou ce qu’on appelle les cosméceutiques. Elles impliquent toutes sortes de technologies. D’un point de vue réglementaire, ces produits combinés émergents vont présenter de véritables défis pour l’avenir, car nous n’avons pas la réglementation pour les soutenir. Nous y reviendrons dans un instant.
Qu’est-ce qui n’est pas un produit combiné
L’incorporation de deux produits (ou plus) de la même catégorie, en revanche, n’est pas considérée comme un produit combiné.
Par exemple, une combinaison médicament-médicament n’est pas un produit combiné, même s’il est de plus en plus courant dans le monde pharmaceutique de mettre plusieurs médicaments dans la même capsule ou pilule. En médecine clinique, nous appelons cela des thérapies combinées ; mais dans le monde réglementaire, ce ne sont pas des produits combinés. Maintenant, vous pourriez faire valoir que la délivrance de tout médicament sous forme de pilule – par exemple, une simple aspirine – représente un produit combiné, dans le sens où l’aspirine est l’ingrédient pharmaceutique actif (API) et tout le reste est le support. Mais je m’égare…
Un dispositif-dispositif n’est pas non plus un produit combiné. Si vous avez deux dispositifs qui sont utilisés ensemble ou emballés ensemble, ils ne sont pas considérés comme un produit combiné, à proprement parler. Vous devez avoir un médicament et un dispositif, un produit biologique et un dispositif, un produit biologique et un médicament, ou les trois ensemble.
Diagnostics compagnons – Une étude de cas
Un domaine croissant de produits combinés liés à un dispositif est le diagnostic compagnon. Un diagnostic compagnon est une forme de diagnostic in vitro (DIV) – un sous-ensemble de l’industrie des dispositifs médicaux – qui est utilisé avec un médicament.
Une chose qui m’a toujours rendu fou sur la façon dont nous pratiquons la médecine est que nous devons attendre qu’un patient avale une pilule pour déterminer si ce médicament va fonctionner. J’aimerais savoir, avec un très haut degré de certitude, si cette pilule va fonctionner ou non chez ce patient avant de la lui donner. Si elle ne fonctionne pas, je ne la lui donnerai pas. Je lui donnerai autre chose.
Avec les diagnostics compagnons – dont quelques-uns sont maintenant sur le marché – nous pouvons réellement répondre à cette question. En nous basant soit sur le génome du patient, soit sur sa biochimie, soit sur une combinaison des deux, nous pouvons atteindre un niveau de certitude assez raisonnable sur l’efficacité ou non de ce médicament particulier chez ce patient, avant de le lui donner.
Le diagnostic compagnon le plus connu est probablement celui du médicament anticoagulant Plavix, couramment utilisé, qui prévient les thrombus, ou caillots sanguins, chez les patients susceptibles de subir une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral ischémique. Plavix fonctionne très bien pour un nombre relativement restreint de personnes, mais pour d’autres, il ne fonctionne pas du tout. Et pour certains, il peut même être dangereux. Pour des raisons évidentes, il est important de savoir à quel groupe appartient le patient avant de lui administrer le médicament. Nous avons maintenant la capacité de le faire, et nous commençons à le faire avec d’autres médicaments également.
D’un point de vue réglementaire, les diagnostics compagnons sont intéressants, car ils sont considérés comme un produit combiné dans certaines parties du monde, y compris aux États-Unis. La FDA les considère parfois comme des produits combinés à étiquetage croisé, où le médicament et le diagnostic sont emballés séparément mais ont des étiquettes qui pointent l’un vers l’autre.
Avantages du développement de produits combinés
Approximativement un tiers de tous les produits médicaux en cours de développement aujourd’hui sont des produits combinés. Selon les données publiées par Research and Markets, le segment des produits combinés médicament-dispositif atteindra à lui seul 115 milliards de dollars d’ici 2019. Il s’agit clairement d’un domaine à croissance rapide et d’une grande opportunité pour les fabricants de dispositifs médicaux.
Pourquoi les produits combinés gagnent-ils une telle popularité ? Je pense que c’est parce que les produits combinés tiennent la promesse de ne pas simplement empêcher les dommages causés par une maladie ou une blessure de s’aggraver, mais de réellement inverser ou effacer les dommages, comme si le patient n’avait jamais su qu’il avait la maladie au départ.
Je vais partager quelques exemples. Si un patient a une crise cardiaque, et qu’une partie de son myocarde (cœur) se nécrose (meurt), on peut faire une angioplastie, on peut mettre un stent, on peut mettre un stent à élution médicamenteuse, on peut mettre une centaine de stents à élution médicamenteuse si on veut. Mais du point de vue de ces cellules cardiaques mortes, avons-nous accompli quelque chose ?
Absolument pas. Le meilleur résultat que nous pouvons espérer à ce stade est d’empêcher ce problème de s’aggraver. En médecine, on appelle cela un traitement palliatif. En l’absence de mieux, un traitement palliatif est parfait. Le problème est que nous sommes confrontés à cette limite en médecine depuis des décennies. Il est grand temps de la dépasser.
Le plus grand avantage d’un véritable produit combiné – et encore une fois, je ne parle pas de produits combinés simples, comme le stent à élution de médicaments, mais de quelque chose comme l’ingénierie tissulaire – est la capacité d’effacer réellement les dommages au cœur causés par la crise cardiaque. Effacer les dommages causés au cerveau par un accident ischémique cérébral, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques. Effacer les dommages au pancréas causés par le diabète sucré insulinodépendant, comme si le patient n’avait jamais su qu’il avait cette maladie auparavant.
Il ne s’agit pas de la prochaine avancée évolutive de la médecine ; c’est une avancée révolutionnaire. C’est un changement dans toute l’éthique de la façon dont nous abordons les problèmes médicaux. C’est quelque chose dont tout le monde dans le monde médical, et d’ailleurs, les gens en dehors du monde médical, peuvent se réjouir.
Cela a un impact sur le côté commercial, également. Avec des questions comme l’économie de la santé et le remboursement qui deviennent beaucoup plus importantes, la capacité de justifier des marges plus élevées pour nos produits – grâce à l’amélioration des résultats – est un énorme avantage concurrentiel.
Surmonter les écarts de connaissances entre les disciplines
Pour ceux qui ont travaillé exclusivement dans l’industrie des dispositifs, s’impliquer dans les produits combinés vous obligera certainement à sortir de votre zone de confort. Vous devrez être prêt à apprendre et à parler à des gens du côté des médicaments et de la biotechnologie.
Ce n’est pas une mince affaire, car de nombreux ingénieurs d’études voient le monde d’un point de vue strictement mécanique ou électrique – d’un point de vue F = MA (force = masse x accélération), pourrait-on dire. Les biologistes moléculaires, quant à eux, considèrent le monde du point de vue de A, T, G et C (représentant les quatre bases nucléiques de votre ADN). Il n’y a pas beaucoup de chevauchement entre F = MA et A, T, G et C. (Bien sûr, il y a un « A » dans les deux, mais il ne représente pas la même chose !)
Pour la plupart des gens, c’est un véritable défi. Je me souviens être allé dans des entreprises de dispositifs médicaux il y a 20 ans, en essayant de les convaincre des mérites de faire de la thérapie génique en utilisant un stent comme système de livraison, et ils ne savaient même pas ce qu’était un gène. D’un autre côté, je me rendais dans une entreprise de biotechnologie pour essayer de les convaincre de la même idée, et ils ne savaient pas ce qu’était un stent. Il y avait d’énormes écarts de connaissances entre les deux disciplines.
Nous essayons lentement de combler ces écarts, mais cela prend beaucoup de temps. Je pense que cela – plus que la science, plus que l’ingénierie, plus que la réglementation, plus que la propriété intellectuelle ou quoi que ce soit d’autre – est le plus grand défi unique. Nous faisons des progrès, mais pas très rapidement.
Naviguer dans une voie réglementaire ambiguë
Un autre obstacle majeur que les fabricants de dispositifs devront franchir pour mettre un produit combiné sur le marché est de naviguer dans les voies réglementaires disponibles. En ce qui concerne les produits combinés, la FDA a suivi ce que j’appelle le modèle du silo. Elle a un silo pour les dispositifs médicaux (CDRH), un autre pour les médicaments (CDER) et un troisième pour les produits biologiques (CBER). Dans le passé, ce modèle a fonctionné raisonnablement bien.
Viennent ensuite les produits combinés, qui ne s’intègrent proprement dans aucun de ces silos réglementaires existants. Comme je le vois, nous avons deux options. La première est de construire un nouveau silo, un centre pour les produits combinés (CCEPP ?). L’autre est de forcer les nouveaux produits combinés à entrer dans les anciens silos réglementaires, ou de faire entrer la proverbiale cheville carrée dans le trou rond. La FDA a choisi la deuxième option, du moins pour le moment.
Dans la science réglementaire, nous déterminons le silo approprié pour un produit en utilisant un concept appelé le mode d’action primaire, ou PMOA. Par exemple, un fabricant de dispositifs a soutenu avec succès que le PMOA d’un stent à élution médicamenteuse est le maintien mécanique d’une artère ouverte. L’action du médicament était secondaire, en ce sens qu’il aide simplement à maintenir l’artère ouverte à l’avenir. Puisque le PMOA est mécanique, le stent à élution médicamenteuse est considéré comme un dispositif, et relève donc de la compétence du CDRH.
Dans des cas comme celui du stent à élution médicamenteuse, où le PMOA du produit combiné est raisonnablement clair, la décision concernant la voie réglementaire à suivre – c’est-à-dire la branche applicable de la FDA – est relativement facile. Cependant, la décision devient beaucoup plus difficile lorsque vous commencez à regarder vers l’avenir, vers des types de produits combinés plus compliqués, comme ceux dans les domaines de l’ingénierie tissulaire et de la nanotechnologie.
Voici une question pour vous : Quel est le PMOA d’un organe issu du génie tissulaire (par exemple, un cœur issu du génie tissulaire) ? Vous pourriez dire que c’est mécanique, que c’est pharmacologique, que c’est biologique, que c’est tout cela à la fois ou que ce n’est rien de tout cela. Mais la vraie question est : Est-ce que cela a un sens de poser une telle question ?
Que cela plaise ou non, c’est la première question que nous devons poser dans le cadre du paradigme réglementaire actuel. Et je crois que ce système nous freine vraiment, à la fois en tant qu’industrie et en tant que société. En l’absence d’une voie réglementaire bien définie, la plupart des entreprises – en particulier les petites entreprises financées par des capital-risqueurs ou des investisseurs providentiels – hésitent à prendre des risques et à se lancer dans une nouvelle technologie. C’est très malheureux.
Beaucoup de gens pensent que plus nous avons de réglementation, moins il y aura d’innovation. Je comprends pourquoi ils pensent ainsi, mais ce n’est pas forcément le cas. À mon avis, il est possible d’avoir une très grande innovation et une réglementation simultanément. Cependant, la solution n’est pas de créer plus de réglementation, mais plutôt d’amener les gens à commencer à penser en dehors de la boîte réglementaire (ou silo).
Stratégie réglementaire : Le faire classer comme un dispositif
En attendant, tous les produits combinés doivent continuer à passer par le CDRH, le CDER ou le CBER. En tant que fabricant de produits combinés, quelle voie devez-vous suivre ? Mon conseil habituel est de soutenir que le PMOA de votre produit combiné est mécanique – presque indépendamment du type de produit combiné sur lequel vous travaillez – parce que la plupart des gens concéderaient que le CDRH est la voie réglementaire la plus facile à travers la FDA. Bien que le processus d’examen du CDRH ne soit pas exactement facile, il est certainement plus facile que le CDER ou le CBER, relativement parlant.
Vous gagnerez toujours l’argument selon lequel votre dispositif a une PMOA mécanique ? Probablement pas, mais vous ne le saurez jamais si vous n’essayez pas. Si vous perdez l’argument, qu’avez-vous perdu ? Absolument rien. Si vous gagnez l’argument, en revanche, vous aurez accompli un objectif énorme, à savoir faire asseoir le CDRH en bout de table.
Croyez-le ou non, j’ai réussi à faire valoir à la FDA qu’un produit combiné médicament-biologique – sans composante évidente de dispositif médical – agissait principalement de manière mécanique et, par conséquent, devait être réglementé comme un dispositif médical. Vous ne frapperez jamais un home run si vous ne faites pas tourner la batte!
Un nouveau paradigme pour la médecine
Pour les raisons évoquées précédemment, les produits combinés sont quelque chose dont tout le monde dans l’industrie des dispositifs médicaux devrait se réjouir. Non seulement ils présentent de nouvelles opportunités commerciales, mais ils peuvent également nous aider à changer le tableau d’ensemble, d’un point de vue sociétal. Avec les produits combinés, nous pouvons aller au-delà de la simple création d’un autre produit « me too » – la prochaine itération d’un cathéter, d’un stent ou même d’une pilule – pour vraiment changer l’éthique de la façon dont nous abordons les problèmes médicaux.
Le Dr Drues donne également un cours en ligne en deux parties sur les produits combinés les 3 et 10 avril 2014. Ces sessions interactives creuseront beaucoup plus profondément les avantages cliniques et commerciaux, les questions réglementaires et les moyens de surmonter les défis associés aux produits combinés. Inscrivez-vous dès aujourd’hui à l’adresse www.lifesciencetraininginstitute.com.
A propos de l’auteur
Michael Drues, Ph.D., est président de Vascular Sciences, une société d’éducation, de formation et de conseil offrant un large éventail de services aux entreprises de dispositifs médicaux, pharmaceutiques et biotechnologiques. Il a travaillé pour – et consulté – des entreprises leaders dans les domaines des dispositifs médicaux, de la pharmacie et de la biotechnologie, dont la taille varie de celle d’une start-up à celle d’une entreprise du Fortune 100.
Drues travaille régulièrement pour la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, Santé Canada, les offices des brevets américain et européen, les Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) et d’autres agences réglementaires et gouvernementales du monde entier. Il est également professeur auxiliaire de médecine, de génie biomédical et de biotechnologie dans plusieurs universités et écoles de médecine, où il donne des cours de deuxième cycle sur les affaires réglementaires et les essais cliniques, la conception d’essais cliniques, les affaires réglementaires et le développement de produits pour les dispositifs médicaux, les produits combinés, la physiopathologie, la technologie médicale, la médecine translationnelle et la biotechnologie.
Il a obtenu son B.S., son M.S, et un doctorat en génie biomédical de l’Université d’État de l’Iowa.
Vous pouvez le joindre à [email protected] ou sur LinkedIn.
Image du système TAVR CoreValve avec l’aimable autorisation de Medtronic, Inc.
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