Introduction: Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ?
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus courante de démence et touche principalement les personnes âgées. Actuellement, plus de 5,8 millions de personnes aux États-Unis sont atteintes de la maladie1, et le nombre de cas devrait augmenter de façon exponentielle à moins qu’un remède ou des traitements préventifs ne soient identifiés.
La MA se caractérise globalement par une perte de mémoire, un déclin cognitif et des changements de comportement. Bien que les symptômes varient selon les patients, les premiers signes de la MA se manifestent souvent par des difficultés à accomplir les tâches quotidiennes ou à se perdre dans des endroits familiers. Les patients atteints de la MA à un stade précoce peuvent également développer un manque de jugement qui les amène à agir de manière inhabituelle. Il peut être difficile d’identifier le stade précoce de la MA car les changements de mémoire et de cognition font également partie du processus normal de vieillissement. Toutefois, les déficiences cognitives associées à la MA sont plus graves que les effets du vieillissement normal. Par exemple, une personne présentant des pertes de mémoire normales liées à l’âge peut avoir des difficultés à reconnaître une connaissance alors qu’une personne atteinte de MA précoce peut même ne pas reconnaître les membres de sa propre famille.
La génétique de la maladie d’Alzheimer
La grande majorité (95-99%) des cas de MA n’ont pas de cause génétique identifiable et sont appelés MA « sporadique » ou à apparition tardive. Les autres cas sont causés par des mutations héréditaires et sont classés dans la catégorie de la MA familiale (MAf). La MA sporadique et la MAf diffèrent en termes d’apparition de la maladie, la plupart des cas sporadiques apparaissant après l’âge de 65 ans et la MAf apparaissant avant 65 ans et dès l’âge de 30 ans. Par conséquent, la MAF peut également être appelée MA à début précoce (MAE).
Il existe deux catégories de gènes qui affectent les chances d’une personne de développer la MA : les gènes facteurs de risque et les gènes déterministes.
Gènes facteurs de risque
Un gène facteur de risque est une variante d’un gène particulier qui augmente la probabilité que le porteur soit atteint de la MA. Cependant, la simple présence d’un gène facteur de risque ne signifie pas qu’une personne sera atteinte de la maladie. Comme tout trait génétique, les gènes de facteur de risque sont héréditaires, et une personne dont un parent est atteint de la MA sporadique peut avoir un risque accru de développer la maladie, mais ce n’est pas garanti.
Le gène de facteur de risque de la MA le plus étudié est l’APOE. Il existe trois variantes connues du gène APOE : APOEe2, APOEe3 et APOEe4. APOEe3 est la variante la plus courante sans effet connu sur le risque de maladie d’Alzheimer, tandis que APOEe2 est une variante protectrice qui diminue les chances d’une personne de contracter la MA.
En revanche, la variante APOEe4 augmente considérablement le risque de MA chez une personne. Un patient qui hérite d’une seule copie de la variante APOEe4 de l’un de ses parents a 20 à 30 % de chances de développer la MA à un moment donné de sa vie, contre seulement 7 à 10 % 2 pour une personne non porteuse de la variante APOEe4. Ce chiffre passe à 50-60 % pour les patients ayant hérité de deux copies du gène APOEe4. De nombreux autres gènes de facteurs de risque, outre l’APOE, sont continuellement découverts.
Gènes déterministes
Contrairement aux gènes de facteurs de risque, qui ne font qu’augmenter les chances de contracter la MA, les gènes déterministes causent directement la MA. En d’autres termes, le simple fait d’hériter d’un gène déterministe de l’un ou l’autre de ses parents garantit qu’un individu développera la MAF. Bien que ces mutations soient très rares, une personne dont un parent est atteint de la MAF a 50 % de chances de développer elle-même la maladie.
Il existe trois gènes dont les variantes mutantes provoquent la MAF : APP, PSEN1 et PSEN2. Bien que les mécanismes exacts dans lesquels les mutations de ces gènes causent la DFA ne soient pas clairs, toutes les variantes connues causant la maladie affectent un petit peptide connu sous le nom de bêta-amyloïde (Ab). L’Ab est normalement produit dans le cerveau tout au long de la vie d’une personne ; cependant, les mutations de l’APP ou de PSEN1/2 entraînent soit une surproduction d’Ab, soit une plus grande « adhérence » de l’Ab, ce qui conduit à la formation d’agrégats toxiques d’Ab. Ces résultats suggèrent que l’Ab joue un rôle central dans le développement de la MA. Malheureusement, les thérapies ciblant l’Ab n’ont jusqu’à présent pas connu de succès dans les essais cliniques. Ces échecs ont motivé les chercheurs à étudier d’autres approches thérapeutiques visant à freiner la progression implacable de la MA.
La thérapie génique pour la maladie d’Alzheimer : un nouvel espoir ?
La possibilité de modifier ses gènes a longtemps été le Saint Graal de la recherche médicale, et de récentes percées ont fait avancer cette idée vers la réalité. Les thérapies géniques qui ciblent le cerveau s’articulent généralement autour de deux approches :
- insérer une nouvelle séquence génétique dans les cellules du cerveau ou
- corriger une séquence génétique défectueuse déjà présente.
Dans le cas de la première, la stratégie est simple. Une séquence d’ADN pour un gène particulier est synthétisée et est ensuite « emballée » dans des virus fabriqués en laboratoire qui sont ensuite utilisés pour traiter le cerveau. Une fois dans le cerveau, les « virus thérapeutiques » transmettent la séquence génétique de l’ADN aux cellules ciblées, qui utilisent ensuite la séquence pour produire la protéine thérapeutique spécifiée. Cette approche est actuellement utilisée dans le cadre d’essais cliniques pour introduire la séquence d’ADN de la variante APOEe2 protectrice chez les patients qui ont deux copies d’APOEe4.
La deuxième approche consiste à utiliser des outils moléculaires pour modifier une petite partie de l’ADN d’une personne, généralement pour corriger ou supprimer une mutation causant une maladie. Cette approche d' »édition de gènes » est généralement réalisée à l’aide de CRISPR/Cas9. Bien que de nombreuses variantes de CRISPR/Cas9 soient en cours de développement, l’édition CRISPR « classique » implique une séquence d’ARN synthétique, conçue en laboratoire, qui cible un gène spécifique. Cet ARN de ciblage est nécessaire pour guider une enzyme appelée Cas9 vers la partie correcte du génome. Cas9 peut être considéré comme une paire de « ciseaux moléculaires » qui coupe physiquement l’ADN dans la région spécifiée par la séquence d’ARN fabriquée en laboratoire. Le résultat final de ce processus est la suppression de la mutation défectueuse, à l’origine de la maladie. Bien que cette idée puisse sembler farfelue, l’édition CRISPR/Cas9 est déjà évaluée dans le cadre d’essais cliniques pour une variété de troubles.
Résumé
La MA familiale est une maladie héréditaire dans laquelle les porteurs de variantes du gène mutant APP, PSEN1 ou PSEN2 développeront la MA au cours de leur vie, généralement avant l’âge de 65 ans. Les enfants dont l’un des parents est atteint de la MAF ont 50 % de chances de recevoir le gène responsable de la MAF du parent atteint et de développer la maladie.
En revanche, les variantes du gène du facteur de risque, comme l’APOEe4, augmentent les chances de développer la MA mais ne garantissent pas qu’un individu sera atteint. La MA fAD et la MA sporadique sont toutes deux candidates à des interventions basées sur la thérapie génique, et les découvertes futures pourraient changer positivement les perspectives pour les personnes ayant des gènes facteurs de risque et causant la MA fAD.
Ressources :
- Boîte à outils de la maladie d’Alzheimer (informations utiles pour comprendre et gérer la maladie d’Alzheimer)
- Informations d’experts sur la maladie d’Alzheimer (articles)
- Alzheimer’s. Disease Research Review (bulletin d’information)
- Diminuer votre risque d’Alzheimer (article)
- Tests génétiques pour la maladie d’Alzheimer (article)
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