Alai

Abstract

La voie NO-cGMP joue un rôle clé dans la réponse à l’excitation sexuelle génitale masculine et féminine. L’oxyde nitrique synthase (NOS) utilise la L-arginine et l’oxygène comme substrats pour produire de l’oxyde nitrique (NO) et de la citrulline. L’arginase est une métalloenzyme qui catalyse l’hydrolyse de la L-arginine pour produire de la L-ornithine et de l’urée. Il est proposé que l’arginase entre en compétition pour la L-arginine et réduise l’activité de la NOS dans les tissus génitaux, modulant ainsi la fonction sexuelle. En utilisant deux inhibiteurs analogues à l’état de transition de l’arginase, l’acide 2(S)-Amino-6-boronohexanoïque (ABH) et la S-(2-boronoéthyl)-L-cystéine (BEC), nous avons caractérisé l’activité de l’arginase dans le tissu pénien et vaginal. Aucun de ces inhibiteurs n’a d’activité contre la NOS. Ainsi, l’ABH et la BEC sont des composés utiles pour examiner le rôle de l’arginase dans la physiologie des tissus génitaux, sans influencer directement l’activité de la NOS. Nous présentons des données qui suggèrent que l’arginase peut réguler la production de NO en entrant en compétition pour les pools endogènes de L-arginine. De cette façon, l’arginase est un régulateur indirect du flux sanguin pénien et vaginal et des inhibiteurs spécifiques de l’arginase peuvent améliorer le flux sanguin génital pendant l’excitation sexuelle. Comme en témoigne la régulation à la hausse de l’arginase dans des états pathologiques spécifiques, sa distribution dans le vagin et sa modulation par les hormones stéroïdiennes sexuelles, cette enzyme peut également participer à de nombreux autres processus physiologiques et physiopathologiques, tels que la croissance des tissus, la fibrose et la fonction immunitaire.

La dysfonction sexuelle est un problème médical courant et important qui affecte négativement la santé, le bien-être, la qualité de vie et les relations interpersonnelles (1-3). Bien que de multiples catégories de dysfonctionnement sexuel aient été définies, cet article limitera sa discussion aux « troubles de l’excitation génitale » en ce qui concerne la dysfonction érectile du pénis chez les hommes et l’insuffisance d’engorgement vaginal et clitoridien chez les femmes.

La dysfonction érectile masculine est définie comme l’incapacité persistante d’obtenir ou de maintenir une érection pour une performance sexuelle satisfaisante. La prévalence de la dysfonction érectile augmente avec l’âge, doublant entre 40 et 70 ans pour une dysfonction érectile modérée et triplant sur la même période de 3 décennies pour une dysfonction complète (4). Bien que l’âge soit un corrélat significatif, d’autres facteurs tels que le diabète sucré traité, les maladies cardiaques et l’hypertension, les médicaments pour le diabète, les maladies cardiovasculaires et la diminution des valeurs des lipoprotéines de haute densité permettent également de prédire la dysfonction érectile (4). La recherche sur les mécanismes biochimiques et physiologiques régulant la contractilité du muscle lisse trabéculaire du tissu érectile a conduit à des avancées significatives dans la gestion pharmacologique de la dysfonction érectile (5-8).

La réponse d’excitation génitale féminine se manifeste par l’atteinte et le maintien d’une excitation sexuelle suffisante conduisant à un engorgement, un gonflement et une lubrification génitale. Les réponses de vasocongestion génitale et de lubrification vaginale résultent de l’augmentation du flux sanguin vers les tissus génitaux et de la production d’un transsudat de fluide lubrifiant provenant de l’épithélium vaginal. Contrairement à la physiologie de l’érection du pénis, on connaît mal les mécanismes de régulation locaux qui modulent le tonus des muscles lisses du clitoris et du vagin et la façon dont ces mécanismes sont modifiés par les changements du milieu hormonal et les états pathologiques. Les femmes souffrant de « troubles de l’excitation sexuelle » se plaignent d’une diminution de la lubrification vaginale, d’une augmentation du temps d’excitation, d’une diminution des sensations vaginales et clitoridiennes et de difficultés à atteindre l’orgasme. D’après l’enquête nationale sur la santé et la vie sociale, un tiers des femmes signalent un manque d’intérêt sexuel, un quart signalent des problèmes d’orgasme, un cinquième signalent des difficultés de lubrification, et le même pourcentage trouve que les rapports sexuels ne sont pas agréables (2,3). La physiologie de l’hémodynamique vaginale et des réponses de lubrification dépend fortement de l’intégrité structurelle et fonctionnelle des tissus et implique des processus neurovasculaires complexes modulés par divers neurotransmetteurs locaux (9,10), des agents vasoactifs, des hormones stéroïdes sexuelles et des facteurs de croissance.

Des études menées dans les tissus génitaux masculins et féminins indiquent que la voie de l’oxyde nitrique (NO)4 /guanosine-3′,5′-monophosphate cyclique (GMPc) est un régulateur important du flux sanguin et de l’engorgement pendant l’excitation sexuelle. l-arginine sert de substrat critique pour la génération de NO par l’oxyde nitrique synthase (NOS). L’arginine est également utilisée par l’arginase et convertie en ornithine et en urée. Le rôle clé de l’arginine en tant que substrat de l’oxyde nitrique synthase et de l’arginase constitue un point potentiel de régulation de la voie NO/cGMP. Cette revue résume les données disponibles sur l’arginase dans les tissus génitaux masculins et féminins et son rôle régulateur dans la réponse d’excitation sexuelle.

Rôle du monoxyde d’azote et de l’arginase dans la fonction d’excitation sexuelle masculine

Régulation de la tumescence pénienne par le monoxyde d’azote.

Pendant l’érection, le pénis agit comme un condensateur, accumulant du sang sous pression (5-8). La dilatation du lit artériel de résistance du pénis fournit un flux et une pression aux corps érectiles (corpora cavernosa) et la relaxation du muscle lisse trabéculaire permet l’expansion des espaces lacunaires et le piégeage du sang par l’étirement et la compression des veinules de drainage. Lorsque le muscle lisse trabéculaire des corps caverneux est totalement relâché, la pression intracaverneuse dépend de la pression artérielle caverneuse (5-7).

L’état de relaxation ou de contraction du muscle lisse artériolaire et trabéculaire détermine l’érection ou la flaccidité du pénis. Il est généralement admis que dans des conditions physiologiques normales, la stimulation sexuelle provoque la synthèse et la libération d’oxyde nitrique par les nerfs péniens non adrénergiques et non cholinergiques (NANC) et l’endothélium tapissant les espaces lacunaires (11-17). Les 3 principaux types de NOS (neuronal, endothélial et inductible) ont été identifiés dans les corps caverneux du pénis. Chaque type utilise la l-arginine comme cosubstrat avec l’oxygène moléculaire pour générer du NO et de la citrulline. L’activation des NO synthases neurogènes et endothéliales entraîne la production de NO qui diffuse dans les cellules musculaires lisses des artères de résistance et du tissu érectile et se lie au composant hémique de la guanylyl cyclase soluble, stimulant la synthèse de GMPc (Fig. 1). La liaison du GMPc aux protéines kinases dépendantes du GMPc (PKG) ou aux canaux ioniques dépendants du GMPc entraîne une réduction du calcium intracellulaire, via la séquestration et l’extrusion du calcium, et l’activation des phosphatases de la chaîne légère de la myosine, ce qui inhibe la contraction des muscles lisses et améliore l’érection pénienne. Il convient de noter que le NO peut également être le médiateur de la relaxation des muscles lisses indépendamment du GMPc. Dans les cellules musculaires lisses aortiques, il a été démontré que le NO active directement les canaux K+ dépendants du Ca2+ (18). Dans les cellules musculaires lisses des corps caverneux humains, il a été démontré que le NO active directement l’ATPase sodium-potassium pour provoquer une hyperpolarisation (19).

Un facteur important sous-jacent à la pathologie de la dysfonction érectile peut être une atténuation de la signalisation NO/cGMP (17,20,21). La production de NO dans le tissu pénien est réduite dans le vieillissement (21-23) et le diabète (24-28), des conditions ayant un degré élevé d’association avec la dysfonction érectile. Plusieurs rapports suggèrent que la diminution de la production de NO due à un dysfonctionnement endothélial ou à une lésion nerveuse pourrait représenter un mécanisme central de la dysfonction érectile. La production réduite de NO par l’endothélium peut être le résultat d’une diminution de l’expression et de l’activité de la protéine NOS, d’une augmentation du piégeage du NO, d’une augmentation des inhibiteurs endogènes de la NOS ou d’une diminution des niveaux de substrat (l-arginine et oxygène) et de cofacteurs.

Effets de la l-arginine exogène sur la fonction érectile.

Plusieurs études chez l’homme et l’animal ont examiné les effets de la l-arginine exogène sur la restauration de l’activité de la NOS et l’amélioration de la fonction érectile (29-34). Dans une étude croisée contrôlée, la l-arginine orale à la dose de 500 mg, administrée 3 fois par jour, n’a pas amélioré la fonction érectile par rapport au placebo (32). En revanche, Chen et al. (31) ont rapporté que l’administration orale de l-arginine à fortes doses (5 g/j) a entraîné une amélioration subjective significative de la fonction sexuelle chez des hommes souffrant de dysfonctionnement érectile organique uniquement s’ils avaient une excrétion ou une production de NOx réduite avant la supplémentation en arginine. Il est intéressant de noter que les mesures objectives telles que l’hémodynamique du pénis n’ont pas été affectées par la l-arginine orale. Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, croisé à trois voies, Lebret et al. (30) ont comparé l’efficacité et la sécurité de 6 g de glutamate de l-arginine et de 6 mg de chlorhydrate de yohimbine dans le traitement de la dysfonction érectile. Les résultats de ces études ont montré que l’administration orale à la demande (1 à 2 heures avant le rapport sexuel prévu) de l’association l-arginine glutamate et yohimbine est efficace pour améliorer la fonction érectile chez les patients souffrant de dysfonctionnement érectile léger à modéré. Cependant, les données de ces études restent équivoques pour déterminer si la l-arginine alimentaire améliore la fonction érectile chez les hommes souffrant de dysfonctionnement érectile.

Dans les études animales, Moody et al. (33) ont démontré que l’administration orale à long terme de doses supraphysiologiques de l-arginine améliore la fonction érectile chez le rat vieillissant. Yildirim et al. (34) ont montré que l’administration de l-arginine par voie orale à des lapins diabétiques augmente la relaxation endothélium-dépendante des corps caverneux de lapin mais n’a pas d’effet sur la relaxation neurogène chez les animaux diabétiques. Angulo et al. (35) ont étudié les effets de la phentolamine et de la l-arginine sur la relaxation neurogène des corps caverneux de lapins sains dans des études de bains d’organes. Les auteurs ont conclu qu’une interaction synergique entre le blocage alpha adrénergique et la potentialisation de la voie NO/cGMP augmente la relaxation neurogène des corps caverneux in vitro. La l-arginine seule était sans effet sur la potentialisation de la relaxation à médiation nerveuse. Dans une étude ultérieure, Angulo et al. (36) ont examiné les effets de la l-arginine et de la NG-hydroxy-l-arginine sur la relaxation des corps caverneux chez des animaux jeunes et âgés. Bien que l’ajout de l-arginine ait été incapable de détendre les bandes de tissu caverneux contractées par la phényléphrine, l’ajout de NG-hydroxy-l-arginine a détendu efficacement les bandes de tissu et a augmenté les niveaux tissulaires de GMPc. Les auteurs ont conclu que l’ajout de NG-hydroxy-l-arginine améliorait l’activité de la NOS alors que l’administration de l-arginine exogène ne le faisait pas. Comme l’hydroxyarginine est un substrat de la NOS et un inhibiteur de l’arginase, on ne sait pas si les effets observés sont uniquement dus à l’activation de la NOS ou à une combinaison de l’activation de la NOS et de l’inhibition de l’arginase.

Dans les tissus vasculaires non congénitaux, la l-arginine restaure la fonction endothéliale chez les animaux hypercholestérolémiques en augmentant la production de NO et en protégeant le NO d’une dégradation précoce par le superoxyde. De plus, la l-arginine alimentaire réduit la progression de l’athérosclérose et du stress oxydatif vasculaire et préserve la fonction endothéliale chez les lapins nourris au cholestérol (37-44). Ces données suggèrent que le dysfonctionnement endothélial induit par l’hypercholestérolémie peut être inversé par l’administration de l-arginine. De même, la l-arginine améliore la relaxation induite par l’acétylcholine dans les préparations d’anneaux aortiques de rats diabétiques (45).

l-arginine disponible pour la NOS.

Böger et al. (39) ont suggéré que la concentration de l-arginine circulant dans le sang avoisine 100 μmol/L. D’autres études ont indiqué que les concentrations intracellulaires de l-arginine dans les cellules endothéliales varient de 100 à 800 μmol/L (46-49). La constante de Michaelis-Menten (Km) pour la liaison de la l-arginine à la NOS est de l’ordre de 2 à 10 μmol/L (50-52). Sur la base de ces informations, on pourrait s’attendre à ce que les diverses isoformes de la NOS soient saturées en l-arginine aux concentrations physiologiques et que l’administration de l-arginine exogène ou l’inhibition de l’arginase n’ait que peu ou pas d’effet sur l’activité de la NOS. Cependant, un certain nombre d’études utilisant des expériences in vivo et in vitro ont indiqué que l’activité de la NOS était augmentée par la l-arginine exogène, malgré les concentrations intracellulaires élevées (42,44,53-57). Au contraire, les études de Muggi & Harrison (58) et Angulo et al. (36) ont indiqué que la l-arginine exogène n’avait aucun effet sur les réponses médiées par l’acétylcholine ou l’EFS. Les raisons potentielles des divergences entre les diverses études cliniques et de laboratoire sur les effets de la l-arginine exogène et les mécanismes alternatifs ont été élégamment discutées par Loscalzo (59). D’autres mécanismes, dont la compartimentation de la l-arginine dans divers pools intracellulaires, ont également été évoqués (60). Cette hypothèse est étudiée par un certain nombre de laboratoires et les données disponibles suggèrent que la compétition pour la l-arginine intracellulaire par l’arginase et la NOS pourrait être plus importante dans la régulation de l’activité de la NOS que les niveaux intracellulaires globaux de l-arginine (56,57,61-64). Dans les tissus génitaux, nous proposons qu’une disponibilité réduite de l’l-arginine pour la NO synthase et une diminution de la production de NO conduiraient à une relaxation atténuée des muscles lisses vasculaires et trabéculaires et à un dysfonctionnement érectile (Fig. 1).

Activité de l’arginase dans les corps caverneux péniens.

Nos études indiquent que l’ARN messager (ARNm) des deux isoformes de l’arginase I et II peut être détecté par RT-PCR dans les échantillons de tissus des corps caverneux péniens humains (65). Nous avons également démontré que l’activité enzymatique de l’arginase est présente dans les extraits tissulaires des corps caverneux de lapin et d’humain, comme l’indique la conversion de la l-arginine en urée et en ornithine (65,66). Des preuves limitées existent pour suggérer que les altérations des niveaux d’arginase peuvent contribuer à divers états pathologiques. Bivalacqua et ses collaborateurs (26,27) ont étudié les modifications de l’ARNm et de la protéine arginase ainsi que l’activité enzymatique dans les tissus caverneux humains diabétiques et normaux. Les corps caverneux de patients diabétiques souffrant de dysfonctionnement érectile présentaient des niveaux plus élevés d’ARNm, de protéine et d’activité enzymatique de l’arginase II que les non-diabétiques. En revanche, les taux d’ARNm et de protéines de l’isoforme de l’arginase I n’étaient pas significativement différents dans le tissu caverneux diabétique et non diabétique. Ainsi, l’expression accrue de l’arginase II dans le tissu caverneux diabétique pourrait contribuer à la dysfonction érectile associée au diabète. Outre les perturbations du tonus musculaire lisse, l’arginase peut réguler directement ou indirectement les processus trophiques au sein du tissu pénien. Par exemple, l’injection de TGF-beta dans le pénis de rat induit une fibrose localisée et augmente significativement l’expression de la protéine arginase II (26,27). Les auteurs ont postulé que cette élévation de l’arginase II pouvait atténuer la synthèse de NO par la eNOS et entraîner une régulation négative de la eNOS dans cet état pathologique.

L’inhibition de l’activité de l’arginase module la contractilité des muscles lisses et la fonction érectile.

L’utilisation d’inhibiteurs spécifiques de l’arginase a été particulièrement utile pour élucider le rôle régulateur de l’arginase. Deux de ces inhibiteurs sont l’acide (S)-2-amino-6-boronohexanoïque (ABH) et la S-(2-borono-éthyl)-l-cystéine (BEC), qui n’ont aucune activité inhibitrice contre la NOS (65,66). L’ABH et la BEC contiennent des chaînes latérales d’acide boronique trigonal planaire qui sont isostériques avec le groupe guanidinium trigonal planaire de la l-arginine. Comme la partie acide boronique est hautement électrophile, elle subit une attaque nucléophile par un ion hydroxyde qui relie les deux ions manganèse du site actif de l’arginase. Cette réaction entraîne la formation d’un anion boronate tétraédrique qui imite l’intermédiaire tétraédrique et ses états de transition adjacents dans le mécanisme de l’arginase. Étant donné que l’ABH et le BEC sont conçus comme des analogues du substrat, ils réagissent dans le site actif de l’arginase pour se lier comme des analogues de l’état de transition, et c’est l’origine de la haute affinité de ces inhibiteurs. L’ABH est l’inhibiteur de l’arginase le plus puissant connu à ce jour, avec Ki = 0,1 μmol/L contre l’arginase I de rat (67-69) et Ki = 8,5 nmol/L contre l’arginase II humaine (70).

La première utilisation d’un inhibiteur de l’arginase à base d’acide boronique à liaison étroite pour moduler un processus dépendant du NO a été l’étude du muscle sphincter anal interne de l’opossum adulte (69). L’arginase a atténué la relaxation du muscle du sphincter anal interne déclenchée par la stimulation du nerf NANC, et cet effet a été inversé par l’inhibiteur d’arginase ABH. De plus, l’utilisation de l’ABH seul a augmenté la relaxation du muscle du sphincter anal interne médiée par le nerf NANC, et cette augmentation était ∼250 fois plus puissante que celle obtenue avec la N-hydroxy-l-arginine (NOHA). Ces résultats ont démontré le rôle de l’arginase et l’utilité potentielle d’un inhibiteur de l’arginase dans la régulation du tonus musculaire lisse. Des résultats comparables ont été obtenus dans des études sur la relaxation du muscle lisse dans les corps caverneux du pénis.

Dans des bandes isolées de tissu érectile pénien, la relaxation neurogène a été augmentée par l’ajout de 0,1, 0,5 ou 1 mmol/L de l’un ou l’autre des inhibiteurs de l’arginase (65,66). L’amélioration de la relaxation des muscles lisses était plus prononcée aux basses fréquences. Les données de ces études suggèrent que la relaxation neurogène du tissu érectile pénien, dont on sait qu’elle est médiée par le NO, a été potentialisée par l’inhibition de l’arginase. Il a également été démontré que la relaxation dépendante de l’endothélium est régulée par l’arginase. En utilisant l’inhibiteur de l’arginase, la Nω-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA), Masuda et al. (71) ont montré que l’ajout de 0,1 mmol/L de nor-NOHA facilitait la relaxation dépendante de l’endothélium et que ce phénomène était inversé par l’ajout de l’inhibiteur de NOS l-NAME.

Les études in vivo avec les inhibiteurs de l’arginase se sont avérées cohérentes avec les études in vitro, confirmant le rôle physiologique de l’arginase dans la régulation de la synthèse du NO. L’administration intracaverneuse d’ABH chez le lapin anesthésié a facilité l’érection pénienne provoquée par la stimulation du nerf pelvien (Fig. 2) (72). Ces observations suggèrent que l’inhibition de l’arginase a facilité les érections en augmentant le pool compartimenté d’arginine comme substrat pour la NOS neuronale et endothéliale.

Les effets bénéfiques des inhibiteurs spécifiques de l’arginase peuvent devenir encore plus perceptibles lorsqu’ils sont utilisés dans des conditions pathologiques où les niveaux d’arginase peuvent être considérablement augmentés. Par exemple, la réduction de l’activité de la NOS observée dans le tissu érectile pénien d’hommes diabétiques a été normalisée lorsqu’elle a été traitée par l’inhibiteur de l’arginase ABH (26,27). Bien que les études sur l’arginase dans les modèles de maladies des organes génitaux fassent défaut, les données sur les tissus vasculaires non génitaux s’accumulent dans la littérature. Osanai et al. (73) et Shukla et al. (74) ont suggéré que l’âge modifie la taille du pool d’acides aminés et la disponibilité de la l-arginine. Des études menées chez des rats jeunes et adultes (56) ont montré que l’inhibition de l’activité de l’arginase par la BEC, la N-hydroxy-nor-l-arginine (nor-NOHA) ou la difluorométhylornithine (DFMO) produisait une vasodilatation dans les anneaux aortiques. Dans le tissu aortique de vieux rats, l’activité et l’expression de l’arginase étaient accrues, tandis que la BEC et la DFMO ont rétabli l’activité de la NOS et les niveaux de GMPc par rapport au tissu aortique de jeunes rats. Dans les microvaisseaux coronaires porcins, Zhang et al. (75) ont montré que l’endothélium exprime l’arginase et que l’inhibition de l’activité arginase avec le DFMO stimule la production de NO et améliore la vasodilatation.

Rôle du NO et de l’arginase dans la fonction d’excitation sexuelle féminine

Une hypothèse en développement est qu’après une stimulation sexuelle, l’altération de l' »excitation génitale », qui se manifeste par un engorgement clitoridien et/ou vaginal inadéquat, est liée en partie à une diminution de l’influx artériel. Dans le modèle animal femelle, l’athérosclérose du lit artériel ilio-hypogastrique-pudendal a entraîné une diminution de l’afflux sanguin artériel vaginal et clitoridien ainsi qu’une réduction des réponses à la pression des tissus vaginaux et clitoridiens à la suite de la stimulation des nerfs pelviens par rapport aux animaux témoins sains (76). En outre, la voie NO/cGMP est un modulateur important de la contractilité des muscles lisses vaginaux (77,78) et du flux sanguin dans le modèle animal (79,80).

Expression de l’activité de l’arginase dans les tissus génitaux féminins.

Nous avons signalé que la NOS et l’arginase sont distribuées de manière différentielle parmi les régions anatomiques du vagin de lapin (81). L’activité totale des synthases d’oxyde nitrique (nNOS & eNOS) était plus élevée dans le vagin proximal que distal. Cependant, l’activité de l’arginase était plus importante dans le vagin distal que dans le vagin proximal (81). La signification physiologique de cette distribution anatomique régionale unique de ces enzymes dans ce modèle animal est inconnue à ce jour. La distribution de la NOS et de l’arginase dans le vagin humain reste mal caractérisée. Nous avons également rapporté que l’ovariectomie augmentait l’activité totale de la NOS dans le vagin proximal avec une diminution concomitante de l’activité de l’arginase dans le vagin proximal et distal, ce qui suggère une régulation différentielle de ces enzymes par les hormones stéroïdes sexuelles dans les différentes régions anatomiques du vagin de la lapine (81).

Il est intéressant de noter que l’activité de l’arginase vaginale et clitoridienne était réduite par l’ovariectomie et régulée à la hausse par le remplacement des œstrogènes dans le vagin distal, ce qui suggère que l’arginase est sous régulation par les hormones œstrogènes (81,82). Le traitement d’animaux ovariectomisés avec de la DHEA, du Δ5-androstenediol ou de la 5α-DHT n’a pas modifié de façon significative l’activité de l’arginase dans le vagin par rapport aux animaux ovariectomisés traités avec un véhicule. Le traitement des animaux ovariectomisés avec de l’estradiol en combinaison avec de la testostérone ou de la progestérone a augmenté l’activité de l’arginase dans le clitoris et le vagin distal. Ces observations suggèrent que, dans les tissus vaginaux et clitoridiens, l’activité de l’arginase est modulée par les œstrogènes d’une manière spécifique au tissu et à la région.

La signification physiologique de la régulation de l’arginase par les hormones stéroïdiennes sexuelles dans le vagin et le clitoris peut avoir des rôles métaboliques et fonctionnels ; cependant, le rôle de l’arginase n’a pas encore été étudié dans les tissus vaginaux et clitoridiens. Nous suggérons que l’arginase joue un rôle essentiel dans la croissance de l’épithélium vaginal en réponse aux hormones stéroïdiennes, via la synthèse de polyamines par une voie similaire à celle signalée dans les cellules endothéliales (83,84). Il est possible que l’arginase joue un rôle régulateur dans la prolifération endothéliale dans le lit vasculaire du clitoris. Cependant, cette hypothèse n’a pas encore été testée dans l’épithélium vaginal ou les tissus clitoridiens in vitro ou in vivo.

L’inhibition de l’activité de l’arginase améliore l’hémodynamique génitale féminine.

Des études antérieures chez le lapin femelle ont suggéré que la voie NO-cGMP est un modulateur de la vasocongestion vaginale et peut jouer un rôle dans l’excitation sexuelle génitale (80). Il a également été démontré que le vagin distal exprime une activité arginase qui est inhibée par l’ABH et le BEC. L’administration intraveineuse de l’inhibiteur de l’arginase ABH a augmenté l’engorgement vaginal évalué par l’augmentation de la teneur en oxyhémoglobine par spectroscopie dans le proche infrarouge (Fig. 3) (72,80). L’expression de l’arginase dans le clitoris et le vagin et l’augmentation du flux sanguin observée après l’administration de l’inhibiteur de l’arginase ABH suggèrent que cette enzyme pourrait jouer un rôle dans la modulation de la voie du NO dans le tissu génital féminin et pourrait réguler l’hémodynamique génitale.

Résumé et conclusions

La voie oxyde nitrique/cGMP est jugée critique pour la fonction érectile masculine (11-15,18). Nous et d’autres avons récemment montré que la voie NO/cGMP joue également un rôle dans la modulation de l’hémodynamique vaginale et clitoridienne (77,78,80,85). Les altérations de la voie NO/cGMP associées au vieillissement, à l’athérosclérose, au diabète, à l’hypercholestérolémie ou aux lésions ou traumatismes génitaux sont susceptibles d’entraîner des dysfonctionnements sexuels chez les hommes et les femmes. Les mécanismes physiopathologiques de la dysfonction sexuelle dans les organes génitaux masculins et féminins peuvent impliquer : a) une réduction de l’expression et de l’activité de la NOS, b) une augmentation du piégeage du NO, c) une augmentation de la synthèse des inhibiteurs endogènes de la NOS, ou d) une diminution de la disponibilité de la l-arginine comme substrat de l’oxyde nitrique synthase neuronale et endothéliale.

À ce jour, très peu d’études sont disponibles sur le rôle de l’activité de l’arginase dans la modulation de la réponse excitante génitale masculine et féminine (26,27,65,66,71,72). Dans cette revue, nous avons résumé les données générées par notre laboratoire et celles rapportées dans la littérature concernant le rôle régulateur potentiel de l’arginase sur la fonction érectile et l’engorgement vaginal in vitro et in vivo. La disponibilité de la l-arginine comme substrat de l’oxyde nitrique synthase dans les nerfs NANC et l’endothélium des tissus génitaux peut être réduite par une augmentation de l’activité de l’arginase en réponse à une maladie ou une blessure. La compétition pour le substrat l-arginine peut être prononcée si la l-arginine est présente dans un pool compartimenté partagé par ces enzymes concurrentes. La disponibilité de l’arginine intracellulaire peut être encore réduite en cas de vieillissement, de diabète ou d’athérosclérose. Si tel était le cas, on pourrait s’attendre à ce que les altérations de l’arginase dans divers états pathologiques entraînent une diminution de la production de NO en réponse à la stimulation sexuelle. Ces modifications pathologiques entraîneraient une perfusion ou un engorgement insuffisant des tissus génitaux et des réponses dysfonctionnelles à l’excitation sexuelle chez les hommes et les femmes. Comme en témoigne la régulation à la hausse de l’arginase dans des états pathologiques spécifiques, sa distribution différentielle dans le vagin et sa modulation par les hormones stéroïdes sexuelles, cette enzyme peut également participer à de nombreux autres processus physiologiques et physiopathologiques tels que la croissance des tissus, la fibrose et la fonction immunitaire.

Littérature citée

Abréviations

• ABH

  2(S)-amino-6-boronohexanoïque

• BEC

  S-(2-boronoéthyl)-L-cystéine

• cGMP

  guanosine-3′,5′-monophosphate cyclique

• DFMO

  difluorométhylornithine

• DHEA

  déhydroépiandrostérone

.

• DHT

  dihydrotestostérone

• mRNA

  ARN messager

• NANC

  nonadrénergique, non cholinergique

• NO

  nitric oxide

• NOHA

  N-hydroxy-l-arginine

• NOS

  nitric oxide synthase

• PKG

  cGMP-protéine kinase dépendante

• TGF-beta

  facteur de croissance transformant bêta

Notes de bas de page

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