Abstract

Nous rapportons le cas d’un homme de 44 ans, qui a été diagnostiqué comme présentant un hypogonadisme hypogonadotrope après s’être plaint de dysfonctionnement érectile, de dépression et de fatigue. Il a été mis sous traitement de substitution à la testostérone. Il s’est plaint de fatigue de façon persistante malgré l’augmentation de la dose de testostérone sur deux ans et des taux de testostérone thérapeutiques. On a découvert qu’il présentait une mutation homozygote C677T du gène de la méthylène-tétrahydrofolate-réductase (MTHFR). Après un traitement à base de folate et de B12, ses symptômes ont complètement disparu. La MTHFR est une enzyme clé dans la voie du folate, et elle joue un rôle essentiel dans le métabolisme de l’homocystéine. Les personnes homozygotes C677T présentent une activité réduite de l’enzyme MTHFR avec des taux d’homocystéine plus élevés, ce qui est associé à un risque accru de thrombose. Une association a été signalée entre le variant C677T et l’infertilité masculine. Les patients identifiés comme présentant une hyperhomocystéinémie devraient être traités par des suppléments de vitamines du complexe B. Notre cas met en évidence d’autres étiologies possibles de la fatigue et de la dysfonction érectile chez un homme atteint d’hypogonadisme sous traitement à la testostérone. De plus, il montre une association possible entre la mutation du gène MTHFR et l’hypogonadisme masculin.

1. Introduction

La MTHFR est une enzyme clé dans la voie des folates, et elle joue un rôle essentiel dans le métabolisme de l’homocystéine. Les individus homozygotes C677T ont une activité diminuée de l’enzyme MTHFR avec des niveaux d’homocystéine potentiellement augmentés qui sont associés à un risque accru de thrombose veineuse, d’accident vasculaire cérébral, de maladie coronarienne et de perte récurrente de grossesse chez les femmes. Il y a également eu des rapports d’association entre le variant C677T et l’infertilité masculine.

2. Rapport de cas

Nous rapportons le cas d’un homme de 44 ans, qui était un joueur de football semi-professionnel à la fin de l’adolescence, avec des antécédents de multiples commotions cérébrales entre 15 et 25 ans.

Il a été diagnostiqué avec un hypogonadisme hypogonadotrope en 2013, quand il s’est plaint de dysfonctionnement érectile, de dépression, de fatigue généralisée. Il a débuté un traitement de substitution à la testostérone. Il s’est plaint de façon persistante de fatigue malgré l’augmentation de la dose de testostérone sur deux ans et le fait d’avoir des niveaux de testostérone thérapeutiques sur les laboratoires pendant le traitement.

À ce moment-là, il a subi un test génétique, à la demande personnelle du patient, qui a montré une mutation homozygote C677T du gène MTHFR.

Les autres laboratoires pertinents comprenaient les folates : 3,1 ng/mL (fourchette normale : 4,2-19,9) et B12 : 333 pg/mL (fourchette normale : 210-934).

Son hémoglobine était à des niveaux normaux, mais, fait intéressant, elle n’a pas augmenté comme prévu avec l’utilisation de la testostérone.

Le patient a été traité avec des suppléments de folate et de B12, ce qui a fait disparaître complètement ses symptômes (tableau 1).

Fumeur Fumeur actuel, 10 paquets-année
Consommation d’alcool Occasionnelle ; un verre de bière ou de vin à l’occasion
Consommation de drogues récréatives Non/jamais
Activité physique Exercices pendant 1 heure 3 jours par semaine ; marche ou haltérophilie
BMI 28
Tableau 1
Histoire sociale.

3. Discussion

La MTHFR est une enzyme clé dans la voie des folates, et elle joue un rôle essentiel dans le métabolisme de l’homocystéine, comme le montre la figure 1.

Figure 1
L’acide folique est réduit en dihydrofolate (DHF) puis en tétrahydrofolate (THF). Le THF est converti en 5,10-méthylène-tétrahydrofolate (5, 10-me-THF), qui est ensuite réduit en 5-méthyltétrahydrofolate (5-mTHF) par le MTHFR. Le 5-mTHF est déméthylé pour compléter le cycle des folates en donnant un carbone dans le cycle de la méthionine par la méthylation de l’homocystéine en méthionine par la méthionine synthase et son cofacteur la vitamine B12.

Les individus homozygotes C677T ont une activité diminuée de l’enzyme MTHFR, ayant ainsi un risque accru d’hyperhomocystéinémie en cas de carence en folates, en vitamine B12 ou en pyridoxine . Des taux élevés d’homocystéine sont associés à un risque accru de thromboembolie veineuse, d’accident vasculaire cérébral, de maladie coronarienne et de perte récurrente de grossesse. La cause exacte de l’accélération de la maladie vasculaire n’est pas claire, mais plusieurs mécanismes ont été suggérés, notamment l’endommagement des cellules endothéliales, la peroxydation lipidique, la prolifération des cellules musculaires lisses, la régulation à la baisse des facteurs antithrombotiques et la régulation à la hausse des facteurs prothrombotiques.

L’hypogonadisme masculin, défini comme une diminution de la production de testostérone et/ou une altération de la capacité à produire des spermatozoïdes fonctionnels, recoupe l’infertilité masculine. L’association entre le variant C677T et l’infertilité masculine a été rapportée dans la littérature.

Alors que certaines études n’ont pas trouvé d’association entre le polymorphisme C677T et l’infertilité masculine , Bezold et al. ont rapporté que la prévalence de la mutation C677T homozygote était de 18,8% chez les hommes infertiles, contre 9,5% chez les hommes fertiles normaux. Ainsi, il a été conclu que les produits MTHFR peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse de l’infertilité masculine

Mfady et al. ont montré que chez les Jordaniens, le polymorphisme MTHFR C677T était associé à l’infertilité masculine, tandis que le MTHFR A1298C ne l’était pas. Des résultats similaires ont été rapportés par Park et al. dans la population sud-coréenne.

Gong et al. ont réalisé une méta-analyse sur 26 études portant sur 5 575 cas et 5 447 témoins. Le polymorphisme MTHFR C677T était significativement associé à l’infertilité masculine chez les Asiatiques ainsi que chez les Caucasiens.

D’autres études, en revanche, ont conclu à l’existence d’une association entre le variant C677T et l’infertilité masculine dans les populations indiennes, africaines et d’Asie du Sud-Est. Les données provenant d’Europe concernant cette association sont contradictoires. L’absence d’association similaire dans les populations occidentales pourrait être due à l’enrichissement alimentaire global en folates.

Lombardo et al. ont étudié le rôle de la mutation C677T du MTHFR avec l’hyperhomocystéinémie subséquente dans la dysfonction érectile. Il a conclu que l’hyperhomocystéinémie chez les patients homozygotes C677T peut interférer avec les mécanismes de l’érection et ainsi provoquer une dysfonction érectile.

Les patients identifiés comme ayant une hyperhomocystéinémie devraient être traités avec des suppléments de vitamines du complexe B. L’initiation d’un traitement à base d’acide folique, de vitamines B12 et B6 tend à normaliser l’homocystéine en 1 à 2 mois. Il n’est pas clair si la normalisation de l’homocystéine améliorerait ou non l’infertilité masculine.

4. Conclusion

Notre cas met l’accent sur d’autres étiologies importantes de la fatigue et de la dysfonction érectile chez un homme atteint d’hypogonadisme sous traitement à la testostérone, et montre également l’association possible entre la mutation du gène MTHFR et l’hypogonadisme masculin.

Disclosure

Ce résumé a été présenté sous forme de poster lors de la réunion de l’AACE 2019 à Los Angeles.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.

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