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Une thérapie combinée avec SGLT2i et une formule oméga-3 puissante semble réduire la teneur en graisse du foie ; et la dapagliflozine seule peut être modificatrice de la maladie pour la NAFLD.

Avec Jan Eriksson, MD, PhD, et Arun Sanyal, MD

Face à l’augmentation rapide de la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et à une augmentation associée du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires, tant chez les adultes que chez les enfants, et avec un risque significatif de progression vers une stéatohépatite de stade avancé (NASH) et une fibrose,1 il existe un besoin urgent d’un traitement efficace.

La combinaison de l’inhibiteur du SGLT2, la dapagliflozine (Farxiga) avec l’acide carboxylique oméga-3 (Epanova, un produit contre l’hypertriglycéridémie délivré sur ordonnance) a réduit de manière significative la teneur en graisse du foie chez les patients obèses atteints de diabète de type 2 (T2D) et de NAFLD, selon les résultats de l’étude EFFECT-II2.

L’évaluation du contenu hépatique mesuré par l’imagerie de la fraction graisseuse à densité de protons (PDFF) a été démontrée comme un outil non invasif efficace pour confirmer la NAFLD, mais pas pour distinguer les stades plus avancés de la maladie3,4.

Fermeture du traitement de la maladie hépatique grasse non alcoolique

La dapagliflozine seule a réduit tous les biomarqueurs de lésion hépatocytaire mesurés ainsi que le facteur de croissance des fibroblastes-21, ce qui suggère un effet modificateur de la maladie pour la NAFLD,2 selon les chercheurs.

Ces deux résultats sont importants, a déclaré à EndocrineWeb Jan W. Eriksson, MD, PhD, coauteur de l’étude, et professeur de recherche sur le diabète à l’Université d’Uppsala en Suède.

À l’heure actuelle, il n’existe aucun médicament approuvé pour gérer la NASH. Les recommandations de traitement pour la NAFLD se sont limitées à conseiller aux patients d’apporter des changements de style de vie compatibles avec la gestion du diabète de type 2 et de l’obésité, à savoir des améliorations alimentaires, une perte de poids et une augmentation de l’exercice physique, ainsi que des médicaments adaptés à la gestion des conditions concomitantes.

Par exemple, la dapagliflozine est indiquée pour le DT2 et il a été démontré qu’elle réduit l’hémoglobine A1c (HbA1c), le poids corporel, la graisse corporelle et la pression artérielle.5 Elle peut également réduire le risque d’événements cardiovasculaires et de décès lorsqu’elle est ajoutée aux soins standard6.

« L’incitation à faire cette étude était d’examiner l’efficacité de cette combinaison pour la maladie du foie gras », a-t-il déclaré, d’autant plus qu’il n’y a pas d’études complètes contrôlées par placebo sur les effets des SGLT2is sur la graisse du foie et les biomarqueurs de lésions hépatocytaires chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et de NAFLD.

Le besoin d’un traitement efficace est clair étant donné une prévalence de la NAFLD chez les personnes atteintes de diabète de type 2 d’environ 75%, et les patients atteints de diabète de type 2 ayant un risque plus élevé de développer une NASH, une forme plus agressive de la maladie.

Les résultats des essais favorisent la thérapie combinée pour la NAFLD

Les acides carboxyliques oméga-3 (OMCA) contiennent un mélange d’acides gras libres non estérifiés, une nouvelle entité chimique avec une meilleure biodisponibilité que les formes ester éthylique ou triacylglycérol en vente libre, ce qui en fait une considération attrayante pour potentialiser la gestion thérapeutique de la NAFLD et de la NASH.

Les auteurs ont souligné les résultats d’une méta-analyse dans laquelle le traitement de la NAFLD par les acides gras oméga trois a montré une réduction de la graisse hépatique même sans perte de poids7.

Dans cette étude de phase 2a,2 les chercheurs ont assigné au hasard 84 personnes qui ont été diagnostiquées à la fois avec un diabète de type 2 et une NAFLD à l’un des quatre groupes de traitement :

• 10 milligrammes de dapagliflozine
• 4 grammes d’OM-3CA
• Aussi bien la dapagliflozine que l’OM-3CA
• Placebo

Les patients avaient en moyenne 65.5 ans, avec un IMC de 32,2 et un PDFF hépatique de 18%.2

Les quatre protocoles de traitement ont permis d’obtenir une réduction du PDFF hépatique. Les changements relatifs étaient : -13% pour la dapagliflozine, -15% pour l’Om-3CA, et -21% pour l’association. Cependant, seule la thérapie combinée -dapa plus OM-2CA- a atteint une réduction significative du PDFF hépatique (P = 0,046) et du volume total de graisse hépatique (changement relatif, -24%, P =0,037) par rapport au placebo.2

Le traitement de la dapagliflozine seule mais pas en traitement combiné a montré une réduction des biomarqueurs de lésions hépatocytaires. Le traitement solo, ainsi que l’association du SGLT2i plus OM-3CA, ont permis d’obtenir des améliorations du contrôle glycémique, une réduction du poids corporel et une réduction du volume de graisse abdominale.

Toutefois, les traitements n’ont pas affecté les biomarqueurs du stress oxydatif des acides gras, et aucun événement indésirable nouveau ou inattendu n’est apparu qui diffère des recherches précédentes.

Nécessité de pousser plus loin cette étude de preuve de concept

À la question de savoir quelle sera la prochaine étape de cette étude EFFECT-ll, le Dr Eriksson a convenu que des recherches supplémentaires étaient nécessaires. Après tout, des traitements plus ciblés sont cruellement nécessaires, a-t-il déclaré à EndocrineWeb, en raison du nombre considérable de patients qui ont ou développeront la NAFLD et la NASH. Déjà, la prévalence de la NAFLD chez les personnes atteintes de diabète de type 2 est d’environ 75 %, a déclaré le Dr Eriksson.

Bien que les résultats de l’essai EFFECT-ll soient évocateurs d’un bénéfice,2 il a reconnu que des recherches plus solides seraient nécessaires pour confirmer l’efficacité de la bithérapie avec la dapagliflozine et l’OMCA.

À la question de savoir si le traitement combiné réduisait suffisamment la graisse hépatique pour que cela soit considéré comme cliniquement significatif, le Dr Eriksson a répondu : « vraisemblablement, nous ne sommes pas encore tout à fait arrivés à prouver que la dapagliflozine seule ou avec les oméga-3 peut réduire le risque de maladie hépatique grave chez ces patients. »

L’étude ajoute des informations importantes pour cette population, a déclaré Arun Sanyal, MD, hépatologue et professeur de médecine, de psychologie et de pathologie moléculaire à l’Université Virginia Commonwealth de Richmond, qui n’a pas participé à l’étude mais a accepté d’examiner les résultats.

« Nous savons d’emblée que les inhibiteurs du SGLT2 ont montré qu’ils amélioraient la MACE et la mortalité toutes causes confondues », a-t-il déclaré à EndocrineWeb. « Ici, dans cette étude de preuve de concept, ils ont examiné la combinaison, et ils ont montré que la combinaison avait un effet plus important sur les triglycérides hépatiques, mais il s’agissait d’un effet additif modeste. »

Un résultat nouveau était un effet démontré pour obtenir une réduction de la graisse hépatique même sans biopsie. « Cela ouvre la voie à de nouvelles recherches », a déclaré le Dr Sanyal.

La combinaison des traitements est également prometteuse pour réduire le fardeau des pilules pour les personnes atteintes de diabète de type 2 et de problèmes hépatiques, a déclaré le Dr Sanyal. En l’état actuel des choses, « la personne moyenne atteinte de NASH prend généralement 10 médicaments par jour », a-t-il dit, y compris des médicaments pour leur diabète, leur hyperlipidémie, leur hypertension, leur anxiété et leur dépression.

L’étude a été financée par AstraZeneca, qui produit Farxiga. Le Dr Eriksson a reçu des honoraires de consultant d’Astra Zeneca. Le Dr Sanyal n’a aucun conflit lié à cette recherche.

Sources

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