Alai

Study design

The Midlife Women’s Health Study (MWHS) was a prospective longitudinal population-based study. Elle était innovante car elle incluait des femmes de la quarantaine généralement en bonne santé qui étaient soit des femmes en fin de préménopause, soit des femmes périménopausées. Les critères d’inclusion ont permis à l’équipe de recherche d’examiner, de manière prospective, les associations entre des variables spécifiques (par exemple, les facteurs démographiques, les habitudes de santé et les facteurs cliniques) et l’apparition, la fréquence, la gravité et la durée des bouffées de chaleur au fil du temps. En outre, les questionnaires détaillés remplis par les participants à l’étude ont permis d’examiner d’autres symptômes/problèmes couramment signalés pendant la transition ménopausique, notamment la fonction sexuelle, l’humeur et les conditions médicales (par exemple, l’hypertension, les allergies, le diabète).

Sélection de l’échantillon et recrutement

L’équipe de l’EMSM a utilisé des critères d’admissibilité et d’exclusion prédéterminés pour s’assurer que pendant la période de recrutement initiale, les femmes n’étaient pas ménopausées et subissaient un processus naturel de vieillissement reproductif. Plus précisément, les femmes âgées de 45 à 54 ans ont été incluses, car elles sont généralement en périménopause et c’est à ce moment que les femmes sont le plus susceptibles d’avoir des bouffées de chaleur. Les critères d’admissibilité comprenaient également le fait d’avoir un utérus intact et les deux ovaires ; par conséquent, seules les femmes qui subissaient naturellement la transition ménopausique étaient admissibles, tandis que les femmes qui avaient subi une ménopause chirurgicale étaient exclues de la participation. Enfin, les femmes qui ont déclaré avoir eu au moins 3 règles au cours des 12 derniers mois ont été incluses, tandis que les femmes qui n’ont pas eu de règles pendant ≥12 mois ont été exclues car elles sont cliniquement considérées comme ménopausées .

Des critères d’exclusion supplémentaires ont été utilisés pour éviter les facteurs connus qui peuvent interférer avec la transition ménopausique naturelle et la survenue naturelle des bouffées de chaleur. Plus précisément, les femmes actuellement enceintes ont été exclues parce que l’étude portait sur des femmes qui passaient d’une étape reproductive à une étape non reproductive de leur vie. De plus, les femmes utilisant actuellement des traitements hormonaux ou des contraceptifs oraux ont été exclues parce que l’étude se concentrait sur l’expérience naturelle des bouffées de chaleur chez les femmes, et que les traitements hormonaux et les contraceptifs oraux sont souvent utilisés pour prévenir/réduire les bouffées de chaleur. Enfin, les femmes ayant des antécédents de cancer ont été exclues car les agents chimiothérapeutiques utilisés pour traiter le cancer peuvent épuiser les follicules ovariens et augmenter le risque de bouffées de chaleur. La figure 2 résume la stratégie d’admissibilité pour le recrutement initial des participants.

Les adresses postales des femmes âgées de 45 à 54 ans résidant dans la zone métropolitaine de Baltimore, Maryland (USA) et ses comtés environnants ont été achetées auprès d’AccuData America (Fort Myers, FL, USA). Les lettres de recrutement ont ensuite été envoyées aux adresses situées le plus près du site clinique de Johns Hopkins, Greenspring Station, puis en cercles concentriques à partir du site jusqu’à atteindre le nombre cible de personnes inscrites. Pour éviter tout biais potentiel, l’étude a été présentée comme une « étude générale sur la santé des femmes de la quarantaine ». Les femmes intéressées à s’inscrire à l’étude ont été invitées à appeler la clinique pour obtenir plus d’informations.

Une fois qu’une femme a appelé la clinique, un membre du personnel de la clinique a déterminé si la femme répondait aux critères d’admissibilité. En fonction de l’intérêt et de l’admissibilité de la femme, une visite de base était prévue. Lors de cette visite, la femme a été informée à nouveau de l’objectif général de l’étude et on a répondu à ses questions. Toutes les participantes ont donné leur consentement éclairé par écrit, conformément aux procédures approuvées par les comités d’examen institutionnel de l’Université de l’Illinois et de l’Université Johns Hopkins, et chaque femme a reçu une copie du formulaire de consentement.

Lors de la visite clinique de base, on a demandé à chaque participante de remplir un questionnaire détaillé sur l’étude de base, de donner des échantillons d’urine et de sang pour les mesures hormonales, et de faire mesurer son poids, sa taille, son tour de taille et de hanches et sa tension artérielle. En outre, chaque participante a subi une échographie 2D transvaginale pour mesurer le volume ovarien et le nombre de follicules. En général, les visites cliniques de référence étaient programmées le matin (8h30-10h00) afin de minimiser les fluctuations quotidiennes des niveaux d’hormones entre les participantes. On a également demandé aux femmes de rester à jeun pendant la nuit pour éviter tout effet diététique potentiel sur les niveaux d’hormones.

On a ensuite demandé à chaque participante de se rendre à la clinique une fois par semaine pendant chacune des 3 semaines suivant la visite de base pour fournir des échantillons supplémentaires de sang et d’urine. Lors de la quatrième visite à la clinique (la dernière des trois visites hebdomadaires suivant la visite de référence), chaque femme a également rempli un autre questionnaire plus court. De plus amples détails sur les questionnaires sont fournis ci-dessous.

Lors des visites cliniques, un membre du personnel a examiné chaque questionnaire pour s’assurer qu’il était complet et a enregistré tous les médicaments que la participante prenait régulièrement. Le statut de bouffée de chaleur a été attribué en utilisant la réponse du participant à la question « Avez-vous déjà eu des bouffées de chaleur ? » (« oui » = vous avez déjà eu des bouffées de chaleur, « non » = vous n’avez jamais eu de bouffées de chaleur). Après chaque visite, la participante recevait 10 $ US pour couvrir les frais de temps et de déplacement jusqu’à la clinique, et recevait un bon pour une collation après l’analyse de sang à jeun.

Ces quatre visites hebdomadaires consécutives à la clinique ont ensuite été répétées sur une base annuelle tout au long de la participation de la femme à l’étude, les visites se déroulant de façon similaire à la première année, comme décrit ci-dessus. Au cours de ces visites, le personnel de la clinique a examiné tout changement susceptible d’affecter l’éligibilité de la femme à une participation ultérieure à l’étude. Plus précisément, l’équipe de l’étude a interrompu le suivi des femmes qui ont déclaré utiliser actuellement un traitement hormonal, avoir subi une ovariectomie et/ou une hystérectomie, ou avoir reçu un diagnostic de cancer. En général, les femmes ont été suivies sur une période totale de 4 ans parce qu’elles sont devenues ménopausées à la fin de la période de suivi de 4 ans. Cependant, certaines participantes ont été suivies pendant plus de 4 ans parce qu’elles n’étaient pas ménopausées à la fin du suivi de 4 ans.

Un total de 126 000 lettres de recrutement ont été envoyées par la poste, 2507 femmes ont appelé la clinique pour obtenir plus d’informations et ont été examinées pour leur éligibilité. Parmi ces femmes, un total de 780 femmes ont été recrutées et ont été des participantes actives pendant la première année de l’EMSM. Environ 5,5% des 780 femmes se sont retirées après la première année et environ 3% ont abandonné après chaque année suivante. Parmi les raisons de ces abandons, citons le manque de temps, un problème médical ou le déménagement de la participante. L’équipe de l’étude a interrompu le suivi des femmes qui ont déclaré utiliser un traitement hormonal (n = 30), qui ont subi une ovariectomie et/ou une hystérectomie (n = 25) ou qui ont reçu un diagnostic de cancer (n = 12). La figure 3 présente un organigramme des femmes inscrites à l’étude.

Si une femme manquait une seule visite ou une année de visites, on lui demandait quand même de rester dans l’étude et les données de ces visites sautées étaient considérées comme manquantes. Enfin, pour protéger la vie privée des participantes, chacune d’entre elles a reçu un code d’identification unique. Tous les dossiers et toutes les données étaient conservés dans un classeur verrouillé dans un bureau désigné et seul le personnel directement impliqué dans l’étude avait accès aux dossiers.

Questionnaires

Lors de la première visite et de la dernière visite de chaque année de participation, les femmes ont été invitées à remplir un questionnaire auto-administré, assises dans une pièce privée confortable. Au cours de la première visite, les participantes ont rempli un questionnaire de 20 pages, recto seul, qui a pris environ une heure à remplir. Ce questionnaire détaillé contenait des questions concernant les informations démographiques, les antécédents reproductifs et les caractéristiques du cycle menstruel, la consommation d’hormones et d’autres suppléments, les symptômes de la ménopause, les antécédents médicaux et familiaux, et les comportements de santé tels que le tabagisme et la consommation d’alcool.

Lors de la dernière visite annuelle, le participant a rempli une version condensée du questionnaire (9 pages, simple face) qui prenait environ 30 min à remplir. Cette enquête évaluait uniquement les facteurs susceptibles d’avoir changé au cours d’une période de 2 à 4 semaines (le temps entre les visites de la « même année »). Par exemple, l’enquête comprenait des questions sur les antécédents médicaux, les antécédents de bouffées de chaleur, les antécédents de tabagisme, alors que des facteurs tels que la date de naissance et la race ont été exclus de la version condensée du questionnaire.

Mesures anthropométriques

Le jour de chaque visite, les femmes ont été pesées sans chaussures en tenue de ville à 0,05 kg près, en arrondissant au chiffre inférieur, sur une balance étalonnée. La taille a été mesurée sans chaussures à 0,5 cm près, en arrondissant vers le bas, avec un stadiomètre standard. L’indice de masse corporelle (IMC) a été calculé à l’aide du calculateur d’IMC en ligne du National Institutes of Health. L’état normal, le surpoids ou l’obésité ont été classés comme suit : IMC inférieur à 25 kg/m2, 25-29 kg/m2 et 30 kg/m2 ou plus, respectivement. Le tour de taille a été mesuré à la partie la plus étroite de la taille. Le tour de hanches a été mesuré à la partie la plus large des hanches.

Mesure du volume ovarien et du nombre de follicules antraux

Des échographies transvaginales ont été réalisées sur chaque participante à l’étude sur une base annuelle par un médecin agréé et hautement qualifié du département de gynécologie et d’obstétrique de l’Université Johns Hopkins. Toutes les échographies transvaginales ont été réalisées à l’aide de la sonde transvaginale de 7,5 MHz sur un modèle GE Logig 200 Alpha/Pro. Toutes les mesures ont été effectuées sans connaître l’âge de la femme, son statut ménopausique ou son état de bouffée de chaleur. L’examen de l’ovaire a été établi en balayant du bord extérieur au bord intérieur. Tous les follicules de 2 à 10 mm ont été mesurés et comptés dans chaque ovaire. La taille des follicules a été calculée à partir de 2 à 3 mesures perpendiculaires. Les volumes de chaque follicule et de chaque ovaire ont été calculés en appliquant les formules d’un ellipsoïde (LxlxPxpi/6). Le volume ovarien total a été obtenu en additionnant les volumes des deux ovaires.

Collecte de sang et mesure des taux d’hormones

Le sang a été prélevé par ponction veineuse réalisée par un phlébotomiste formé. Des aliquotes d’échantillons de sang total ont été soit stockés à -20 °C pour des analyses génétiques futures, soit traités ultérieurement pour l’extraction du sérum. Pour l’extraction du sérum, les échantillons ont été centrifugés à 2000 g pendant 20 minutes dans une centrifugeuse refroidie. Après centrifugation, le sérum a été aspiré et conservé à -70 °C jusqu’à l’analyse hormonale.

Parce que les participantes traversaient la transition ménopausique, elles avaient des cycles irréguliers pendant l’étude. Pour minimiser la variabilité entre les mesures, les échantillons ont été prélevés sur des femmes à jeun, au même moment de la journée, mais pas le même jour du cycle. En outre, quatre échantillons de sang différents (un par semaine au cours d’un mois) ont été prélevés pour chaque année de l’étude. Les valeurs de ces échantillons ont été moyennées par année dans les analyses statistiques.

Les concentrations sériques d’estradiol, de testostérone, de progestérone et de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) ont été mesurées par des tests immuno-enzymatiques (ELISA ; DRG, NJ USA). Tous les dosages ont été effectués sans connaissance des caractéristiques des participants par le même laboratoire (Dr. Flaws, Université de l’Illinois, Urbana, IL, USA). Chaque échantillon a été quantifié en double dans le même test. Certains échantillons ont été analysés dans plusieurs tests afin de s’assurer que les valeurs des tests ne changent pas de façon spectaculaire au fil du temps. Dans l’ensemble, la variabilité inter-essais moyenne était inférieure à 5 %. Une valeur moyenne, par participant, a été utilisée dans toutes les analyses statistiques. Lorsque les taux d’hormones d’une participante étaient inférieurs à la limite de détection, une valeur comprise entre zéro et la limite détectable (sur la base d’une distribution uniforme) a été attribuée de manière aléatoire pour garantir une estimation plus précise de la variance.

Détermination du statut ménopausique

Le statut ménopausique a été déterminé sur la base des réponses des femmes à plusieurs questions du questionnaire de l’étude sur l’historique du cycle menstruel (ex, âge à la ménarche, régularité des cycles menstruels et nombre de cycles menstruels au cours de l’année écoulée). Plus précisément, les femmes préménopausées sont celles qui ont eu leurs dernières règles au cours des 3 derniers mois et qui ont déclaré avoir eu 11 règles ou plus au cours de l’année écoulée. Les femmes périménopausées étaient soit celles qui avaient eu leurs dernières règles au cours de l’année écoulée, mais pas au cours des 3 derniers mois, soit celles qui avaient eu leurs dernières règles au cours des 3 derniers mois et avaient eu globalement 10 règles ou moins au cours de l’année écoulée. Les femmes ménopausées étaient celles qui n’avaient pas eu de règles au cours de l’année écoulée. Pendant l’étude, le suivi des femmes devenues ménopausées (n = 120) a été interrompu.

Variables des bouffées de chaleur

Un historique détaillé des bouffées de chaleur a été obtenu par une série de questions dans les questionnaires de l’étude. Ces questions spécifiques ont été utilisées pour recueillir des données sur les bouffées de chaleur dans les études précédentes menées par l’équipe de l’EMSM depuis plus de 12 ans . On a demandé aux femmes : si elles avaient déjà eu des bouffées de chaleur ; si elles avaient eu des bouffées de chaleur au cours des 30 derniers jours ; le nombre de bouffées de chaleur ressenties au cours des 30 derniers jours ; l’âge auquel les bouffées de chaleur sont apparues pour la première fois ; la sévérité et la fréquence des bouffées de chaleur ; et la durée pendant laquelle une femme avait eu des bouffées de chaleur.

La sévérité des bouffées de chaleur était classée comme modérée ou sévère si une femme avait des bouffées de chaleur décrites comme une sensation de chaleur accompagnée de transpiration pouvant interrompre l’activité habituelle. Une femme était classée comme ayant des bouffées de chaleur légères si elle avait des bouffées de chaleur décrites comme une sensation de chaleur sans transpiration ni interruption de l’activité habituelle. La fréquence des bouffées de chaleur a été déterminée sur la base de questions détaillées sur l’occurrence des bouffées de chaleur. Plus précisément, on a demandé aux participants s’ils avaient des bouffées de chaleur toutes les heures, toutes les 2 à 5 heures, toutes les 6 à 11 heures, toutes les 12 à 23 heures, 1 à 2 jours par semaine, 5 à 6 jours par semaine, 2 à 3 jours par mois, 1 jour par mois, moins d’un jour par mois ou jamais.

Le délai avant le pic de sévérité a été calculé comme la différence entre l’âge auquel les bouffées de chaleur étaient les plus sévères et l’âge auquel les bouffées de chaleur ont été ressenties pour la première fois. Par défaut, le pic de sévérité correspondait à l’âge auquel les bouffées de chaleur avaient été signalées comme étant les plus sévères lors de la visite de référence. Si, au cours de l’étude, une femme déclarait dans une enquête une sévérité plus élevée que celle déclarée dans l’enquête de la visite de base, l’heure de l’enquête ultérieure était considérée comme le pic de sévérité de la participante.

En outre, on demandait aux femmes si d’autres femmes de leur famille (par exemple, mère, sœur, tante) avaient des bouffées de chaleur. Enfin, plusieurs questions portaient sur la qualité du sommeil et les bouffées de chaleur ressenties pendant la nuit (c’est-à-dire les sueurs nocturnes). Plus précisément, les femmes ont été interrogées sur l’occurrence, le nombre d’événements au cours de la nuit (fréquence) et la gravité (besoin de changer de vêtements/de draps la nuit et fréquence au cours d’une semaine typique) des sueurs nocturnes.

L’activité sexuelle

L’activité sexuelle a été déterminée par plusieurs questions qui demandaient si la participante était sexuellement active, son niveau de satisfaction dans le cas où elle était sexuellement active et les raisons pour lesquelles elle n’était pas sexuellement active (liées au partenaire ou raisons individuelles). Un sous-ensemble de résultats a été généré sur la base d’éléments inclus dans le Questionnaire abrégé sur les expériences personnelles, tels que la fréquence des rapports sexuels, le plaisir des rapports sexuels, l’excitation pendant les rapports, l’orgasme pendant les rapports, la passion pour le partenaire, la satisfaction à l’égard du partenaire, la douleur pendant les rapports, la lubrification pendant les rapports et les fantasmes sexuels. Une variable pour un groupe de résultats a été créée, et les scores des participants ont été calculés en utilisant des valeurs de l’échelle de Likert (« 1 » = pas du tout ; « 5 » = beaucoup).

Habitudes de vie

Des études antérieures, y compris notre étude transversale préliminaire, ont indiqué que le tabagisme est associé à un risque accru de bouffées de chaleur . Dans l’enquête MWHS, le statut de fumeur de cigarettes a été évalué à l’aide des questions : « Avez-vous déjà fumé des cigarettes ? » et « Fumez-vous encore des cigarettes ? ». Le statut de fumeur de cigarettes a ensuite été catégorisé comme actuel, ancien et jamais. Pour les fumeurs, des informations ont également été recueillies sur la fréquence, la quantité et le type de tabagisme.

De même, les données sur la consommation d’alcool ont été recueillies à l’aide des questions suivantes : « Au cours de votre vie entière, avez-vous bu au moins 12 verres de n’importe quel type de boisson alcoolisée ? » et « Au cours des 12 derniers mois, avez-vous bu au moins 12 verres de n’importe quel type de boisson alcoolisée ? ». D’autres questions pour celles qui ont répondu par l’affirmative sur le fait d’avoir bu au moins 12 verres au cours des 12 derniers mois ont été posées pour évaluer le nombre moyen de jours par mois où la femme buvait et le nombre de verres de ces jours.

L’activité physique a été évaluée par la réponse de la participante aux questions concernant son niveau d’activité au travail et pendant ses loisirs. Il s’agissait notamment de questions telles que « Au travail, je suis assis/debout/marche/soulève de lourdes charges/fatigue/sueur » , « Par rapport aux autres personnes de mon âge, je pense que mon travail est physiquement » , « Par rapport aux autres personnes de mon âge, je pense que mon activité physique de loisirs est » , et « Pendant les loisirs, je fais du sport/je regarde la télévision/je marche/je fais du vélo » .

Etat d’esprit/émotionnel

L’expérience des symptômes dépressifs a été évaluée à l’aide de l’échelle de dépression des Centers for Epidemiologic Studies – Depression Scale (CES-D) . Le questionnaire de l’étude comprenait plusieurs questions dans lesquelles les femmes étaient invitées à se décrire pendant la visite à la clinique et au cours de la semaine précédente. Ces questions comprenaient des énoncés qui décrivaient le mieux ce que la femme ressentait (par exemple, « J’étais heureuse », « Je pensais que ma vie avait été un échec », « J’avais des crises de larmes », « J’avais du mal à me concentrer sur ce que je faisais »). Il était demandé au participant de cocher la meilleure correspondance sur une échelle donnée .

Autres résultats liés à la santé

Les femmes ont été interrogées sur leurs antécédents médicaux en utilisant une série de plusieurs questions. La première question fournissait une liste de maladies/conditions médicales sélectionnées dont la participante était invitée à cocher « Oui/Non » et à indiquer l’âge du premier diagnostic. La liste comprenait des maladies/conditions telles que les fibromes utérins, le diabète, l’épilepsie et l’asthme. D’autres questions présentaient d’autres symptômes pouvant être ressentis par les femmes de ce groupe d’âge, comme l’incontinence, les pertes vaginales et les maux de tête. La participante devait indiquer la fréquence à laquelle elle avait ressenti chaque symptôme au cours de l’année écoulée. Enfin, un membre du personnel a interrogé les participantes sur la prise de médicaments et cette information a été documentée séparément.

Le questionnaire comprenait également des questions sur l’hormonothérapie substitutive et les compléments à base de plantes. Cela permettait de confirmer que les participants ne prenaient pas d’agents hormonaux ou à base de plantes. Le questionnaire comprenait également des questions sur les antécédents reproductifs du participant (par exemple, le nombre de grossesses, l’utilisation de contraceptifs oraux).

Informations générales

La situation professionnelle a été catégorisée comme employée (à temps plein ou à temps partiel) et non employée. Des données sur la profession et le revenu annuel total de la famille, l’état civil, la race/l’origine ethnique et le niveau d’éducation ont également été recueillies sur le questionnaire détaillé administré lors de la première visite chaque année.

Niveaux de métabolites de phtalates

Les phtalates peuvent être facilement trouvés dans les produits de soins personnels et sont considérés comme des produits chimiques perturbateurs endocriniens . Comme les femmes sont susceptibles d’utiliser ces produits contenant des phtalates, un sous-ensemble d’échantillons provenant de 195 participants (96 avec des bouffées de chaleur et 99 sans bouffées de chaleur) a été évalué pour les niveaux de métabolites de phtalates dans l’urine. Pour minimiser les risques de confusion, ce sous-ensemble d’échantillons ne comprenait que des non-fumeuses et des femmes blanches ayant un IMC similaire. Les échantillons d’urine ont été analysés par chromatographie liquide haute performance à dilution isotopique, par spectrométrie de masse en tandem avec ionisation par électrospray à ions négatifs (HPLC-MS/MS) au Environmental Health Laboratory & Trace Organics Analysis Center, École de santé publique de l’Université de Washington. Les méthodes détaillées sont décrites par Ziv-Gal et al. .

Analyses statistiques

Dans les publications du MHWS, les données ont été analysées en utilisant diverses approches statistiques. Ces approches comprenaient, sans s’y limiter, des analyses univariées et bivariées , la régression logistique et les modèles d’équations estimées généralisées , l’analyse de survie et l’analyse de réseau bayésien . Pour chaque analyse, les modificateurs d’effet et les facteurs de confusion potentiels ont été examinés comme décrit en détail dans les manuscrits publiés.