Les causes les plus courantes des TDS sont décrites ci-dessous.
46,XX troubles du développement sexuel
Hyperplasie congénitale des surrénales
Dans l’ensemble, l’HCA est la cause la plus fréquente d’organes génitaux ambigus chez le nouveau-né, constituant environ 60% de tous les DSD. La production excessive d’androstènedione entraîne une femelle gonadique avec un phénotype virilisé (DSD 46,XX, anciennement appelé pseudo-hermaphrodisme féminin).
Le défaut biochimique de base est un blocage enzymatique qui empêche une production suffisante de cortisol. Le biofeedback via l’hypophyse provoque l’accumulation du précurseur au-dessus du bloc. La manifestation clinique de l’HCA dépend du défaut enzymatique présent.
L’HCA présente un spectre d’anomalies, y compris le degré d’élargissement phallique, l’étendue de la fusion du pli urétral, et la taille et le niveau d’entrée du vagin dans le sinus urogénital. Bien que le degré de virilisation observé dans l’HCA puisse être extrême, les structures müllériennes internes sont toujours présentes. Chez ces enfants, la stabilisation endocrinienne doit être individualisée, un processus qui prend généralement plusieurs semaines.
L’HCA peut résulter de plusieurs défauts métaboliques, dont l’un est le déficit en 21-hydroxylase. Chez 90% des patients atteints d’HCA, le blocage se situe au niveau de l’enzyme de 21-hydroxylation. Cela entraîne une carence en minéralocorticoïdes et une accumulation de sous-produits androgènes, ce qui provoque la masculinisation d’un fœtus de sexe féminin. Le résultat est un nourrisson de sexe féminin avec des degrés variables de virilisation.
Biochimiquement, 75 % des patients présentent une néphropathie d’appauvrissement en sel. Avant que cette affection ne soit communément reconnue, jusqu’à un tiers des patients présentaient des signes de collapsus vasculaire. Le défaut de la 21-hydroxylase est hérité sous la forme d’un trait autosomique récessif étroitement lié au locus de l’antigène leucocytaire humain (HLA) sur le chromosome 6. Le trait transmis peut avoir deux variétés, ce qui contribue à expliquer l’hétérogénéité clinique observée chez les patients atteints de néphropathie d’appauvrissement en sel.
Le diagnostic rapide des DSD secondaires à l’HCA est important. Le diagnostic prénatal est confirmé par la constatation d’un taux élevé de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) dans le liquide amniotique au cours du deuxième trimestre ou par le typage HLA des cellules amniotiques. L’HCA est diagnostiquée plus souvent après la naissance lors de l’évaluation d’un enfant 46,XX avec des organes génitaux ambigus, lorsque l’examen rectal, la génitographie rétrograde ou l’échographie (US) révèle des preuves d’une structure müllérienne interne sous la forme d’un col de l’utérus.
Le diagnostic est confirmé par un taux sérique élevé de 17-OHP. Les niveaux de référence de 17-OHP dans le sang de cordon des nouveau-nés peuvent atteindre 900 à 5000 ng/dL, mais le taux sérique diminue rapidement au deuxième ou troisième jour de vie. Une valeur sérique élevée répétée dépassant 500 ng/dL à ce stade rend le diagnostic hautement probable. Il faut garder à l’esprit que les taux de 17-OHP peuvent être nettement élevés dans la forme 11-hydroxylase de l’HCA, ainsi que chez le rare enfant présentant la forme 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase.
Une autre cause d’HCA est le déficit en 11-hydroxylase. Les patients qui présentent une HCA avec un blocage de la 11-hydroxylase accumulent de la déoxycorticostérone (DOC) et du 11-déoxycortisol. Cette forme du syndrome présente une rétention de sel et une hypertension car la DOC est un puissant minéralocorticoïde. Suspecter ce diagnostic chez un enfant 46,XX avec des organes génitaux ambigus chez qui le taux de 17-OHP n’est que légèrement élevé. Le diagnostic peut être confirmé par un dépistage des stéroïdes dans le sérum.
Une version moins fréquemment observée de l’HCA est causée par un déficit en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Cette version entraîne une virilisation moins sévère du nourrisson de sexe féminin que la virilisation causée par le déficit en 21-hydroxylase ou en 11-hydroxylase. L’accumulation de prégnéninolone, qui fait l’objet d’une conversion hépatique en testostérone, produit la virilisation.
Les patients peuvent présenter une crise de perte de sel causée par une production déficiente de minéralocorticoïdes, similaire à celle survenant en cas de déficit en 21-hydroxylase. Le diagnostic peut être confirmé par l’identification d’un taux sérique élevé de déhydroépiandrostérone ou de son métabolite sulfate.
Il faut garder à l’esprit que le déficit en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase est la seule forme courante d’HCA qui peut également provoquer une ambiguïté dans la génétique masculine. Cette ambiguïté se produit parce que le défaut enzymatique est présent à la fois dans les glandes surrénales et les testicules, ce qui entraîne une production inadéquate de testostérone in utero.
Androgènes maternels
Bien que rares, les DSD 46,XX peuvent être induits par des médicaments. La virilisation d’un fœtus de sexe féminin peut se produire si des agents progestatifs ou des androgènes sont utilisés pendant le premier trimestre de la grossesse. Après le premier trimestre, ces médicaments ne provoquent qu’une hypertrophie phallique sans fusion labioscrotale. Les médicaments incriminés étaient autrefois administrés pour éviter les fausses couches spontanées chez les patientes qui avaient des antécédents d’avortement habituel.
L’anomalie endocrinienne chez la mère comme source d’hormones virilisantes est encore plus rare car ces anomalies, si elles sont initialement présentes, empêchent généralement le développement d’une grossesse. Cependant, diverses tumeurs ovariennes (par exemple, arrhénoblastomes, tumeurs de Krukenberg, lutéomes, tumeurs lipoïdes de l’ovaire, tumeurs à cellules stromales) auraient produit la virilisation d’un fœtus féminin.
Désordres ovotesticulaires du développement sexuel
Les tissus ovariens et testiculaires sont tous deux présents dans le DSD ovotesticulaire (anciennement appelé hermaphrodisme vrai), une cause peu fréquente d’ambiguïté génitale en Amérique du Nord, représentant moins de 10 % des cas de DSD. L’apparence des organes génitaux varie considérablement dans cette condition. Bien que l’ambiguïté soit la règle, la tendance est à la masculinisation.
Le caryotype le plus courant est 46,XX, bien que le mosaïcisme soit fréquent. Une translocation du gène codant pour l’antigène HY d’un chromosome Y vers un chromosome X ou un autosome explique vraisemblablement le matériel testiculaire chez un patient ayant un caryotype 46,XX. Plus problématique est la façon dont un patient avec un caryotype 46,XY peut avoir du tissu ovarien, étant donné que deux chromosomes X sont considérés comme nécessaires au développement normal des ovaires. Il est possible que des lignées cellulaires XX non identifiées soient présentes chez ces patients.
Les découvertes gonadiques peuvent être toute combinaison d’ovaire, de testicule ou d’ovotestis. Un ovotestis est le plus fréquent et est trouvé chez environ deux tiers des patients. Lorsqu’un ovotest est présent, un tiers des patients présentent un ovotest bilatéral. Un testicule, lorsqu’il est présent, est plus susceptible d’exister à droite (57,4 %), et un ovaire, lorsqu’il est présent, est plus fréquent à gauche (62 %). Une gonade palpable est présente chez 61% des patients ; parmi celles-ci, 60% s’avèrent être un ovotest.
Dans 80% des patients avec ovotest, les tissus testiculaires et ovariens sont alignés bout à bout, soulignant la nécessité d’une biopsie longitudinale longue. Chez 20 % des patients avec ovotestes, le tissu testiculaire est retrouvé dans la région hilaire de la gonade, soulignant à nouveau la nécessité d’une biopsie adéquate et profonde.
Un ovaire, lorsqu’il est retrouvé, est situé le plus souvent dans la position anatomique normale intra-abdominale, bien que Van Niekerk ait rapporté un ovaire dans l’hémiscrotum droit. La gonade la moins fréquente dans le DSD ovotesticulaire est le testicule ; lorsqu’il est présent, un testicule est trouvé environ deux tiers du temps dans le scrotum, soulignant que le tissu testiculaire normal est le plus susceptible de descendre complètement.
Les ovotestes peuvent se présenter avec une trompe de Fallope ou un canal déférent, mais généralement pas avec les deux. Si une trompe de Fallope a une extrémité fimbriée, l’extrémité est fermée chez la plupart des patients, ce qui contribue peut-être à l’absence habituelle de fertilité. Bien que la fertilité soit rare dans ce contexte, elle a été rapportée. Les tumeurs gonadiques sont également rares mais ont été rapportées.
46,XY troubles du développement sexuel
Déficience isolée du MIS
La déficience isolée du MIS, ou syndrome du canal müllérien persistant (PMDS), est un syndrome rare et ne se présente généralement pas dans la période néonatale car les organes génitaux semblent être ceux d’un mâle avec des testicules non descendus. Le syndrome est fascinant parce que les résultats phénotypiques sont exactement ceux attendus chez un mâle génétique et gonadique 46,XY chez qui le défaut isolé du testicule est une incapacité totale à produire des MIS.
La présentation la plus courante est un mâle phénotypique avec une hernie inguinale d’un côté et une gonade controlatérale impalpable. L’herniorrhaphie révèle un utérus et une trompe de Fallope dans le sac herniaire. Puisque le testicule produit des niveaux de testostérone de référence, un canal déférent est présent bilatéralement, généralement près de l’utérus ; par conséquent, des dommages au canal déférent sont probables lorsque les restes müllériens sont excisés. Parfois, le canal déférent se termine à l’aveugle.
Une prise en charge chirurgicale appropriée tente de ramener les testicules dans le scrotum, le raisonnement étant que les tumeurs du testicule peuvent survenir plus tard, soulignant la nécessité d’enlever tout tissu testiculaire qui ne peut être palpé. L’incidence de la malignité est inconnue par rapport au testicule cryptorchide habituel. L’ablation des restes müllériens n’est pas nécessaire, car les restes produisent rarement des symptômes et n’ont pas d’antécédents rapportés de malignité ultérieure
46,XY DSD (anciennement appelé pseudo-hermaphrodisme masculin) se produit occasionnellement dans les familles. Confiné aux mâles exprimant la caractéristique, l’hérédité peut être soit récessive liée au chromosome X, soit autosomique dominante. Le conseil génétique est important.
Biosynthèse de la testostérone déficiente
La production de testostérone à partir du cholestérol implique cinq étapes enzymatiques, et des défauts ont été identifiés à chaque étape. Parmi ces cinq enzymes, trois (c’est-à-dire la 20-alpha hydroxylase, la 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase et la 17-alpha hydroxylase) sont partagées avec les glandes surrénales, et leur déficience entraîne des organes génitaux ambigus et des symptômes de CAH. La 17,20 desmolase et la 17-cétostéroïde réductase n’interviennent que dans le cadre de la synthèse normale des androgènes ; ainsi, leurs défauts, bien qu’associés à des anomalies génitales, ne sont pas associés à l’HCA.
Théoriquement, le diagnostic biochimique de ces syndromes est possible, mais en pratique, le diagnostic n’est généralement pas réalisable, car peu de centres offrent les tests endocrinologiques basés sur la recherche nécessaires pour identifier l’accumulation de produits précurseurs. Pendant la période néonatale, ces patients se présentent comme des mâles gonadiques 46,XY avec une faible virilisation et des organes génitaux ambigus. Les organes génitaux répondent à la testostérone administrée par voie exogène. Les enfants présentant des manifestations de l’HCA nécessitent également un traitement par remplacement des stéroïdes et des minéralocorticoïdes
Un conseil génétique est souhaitable car les déficiences en 17-alpha hydroxylase et en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase sont transmises sous forme de traits autosomiques récessifs.
Les autres causes rares de déficiences de la production de testostérone comprennent l’agénésie des cellules de Leydig, l’hypoplasie des cellules de Leydig, les récepteurs anormaux de la gonadotrophine des cellules de Leydig et le retard de maturation des récepteurs.
Syndrome d’insensibilité androgénique complet
Le syndrome d’insensibilité androgénique complet est également appelé syndrome de féminisation testiculaire. Les syndromes d’insensibilité aux androgènes impliquent une incapacité de l’organe terminal (organes génitaux externes et prostate) chez un fœtus mâle gonadé 46,XY à répondre aux niveaux de dihydrotestostérone (DHT) produits de manière appropriée, ce qui entraîne une féminisation testiculaire.
La physiopathologie de base de l’absence d’effet des androgènes sur les organes génitaux a fini par être mieux comprise. Certains patients sont négatifs en termes de récepteurs ; leurs récepteurs cytosoliques ne peuvent pas lier la DHT. Une autre variante est celle des récepteurs positifs, dans laquelle les récepteurs permettent apparemment la liaison de la DHT, mais la DHT ne conduit pas à une différenciation normale vers le phénotype masculin. Des essais sur les fibroblastes de la peau génitale élucident la différence entre les types à récepteurs négatifs et à récepteurs positifs.
L’hérédité semble être liée à l’X. L’insensibilité androgénique complète ne se présente dans la petite enfance que si l’enfant a un vagin borgne peu profond, reflétant le manque de développement müllérien interne attendu chez un patient XY dont la fabrication des testicules MIS à des niveaux de référence.
Les hernies inguinales sont fréquentes dans la féminisation testiculaire, et un cas occasionnel est détecté lors d’une herniorraphie inguinale lorsqu’une gonade est présente dans la hernie et qu’une trompe de Fallope ne peut être vue.
L’échec de l’identification d’une structure müllérienne interne chez une femme phénotypique avec une hernie inguinale devrait toujours soulever la possibilité d’une féminisation testiculaire. Si l’affection n’est pas détectée de cette façon, le diagnostic n’est généralement pas posé avant la puberté, lorsque la patiente présente une aménorrhée. Bien que ces caractéristiques ne soient pas notées au début de la vie, ces filles présentent une déficience de la pilosité corporelle en vieillissant, et leurs seins, bien que bien formés, sont caractéristiquement déficients en stroma.
Malgré un caryotype 46,XY et des gonades à l’apparence typique de testicules (peut-être altérées de façon similaire à celles des patients atteints de cryptorchidie), une assignation de genre féminine est incontestable en raison du phénotype complètement féminin et parce que la défaillance des organes terminaux empêche la masculinisation produite par voie endocrinologique. La confirmation du diagnostic est cruciale car le syndrome est associé à une incidence significative de tumeurs malignes gonadiques.
Les tumeurs malignes sont appelées germinomes ou, plus correctement, séminomes car les tumeurs se développent dans un testicule. L’âge de survenue le plus jeune rapporté est de 14 ans. La fréquence globale des tumeurs malignes des gonades est d’environ 6 %, l’incidence atteignant plus de 30 % à l’âge de 50 ans. Des tumeurs des cellules de Sertoli et des cellules de Leydig ont été signalées. Les adénomes à cellules tubulaires, également assez fréquents, ont un potentiel de malignité car des transformations néoplasiques ont été rapportées.
Un désaccord existe sur le meilleur moment pour la gonadectomie. Scully recommande l’ablation des gonades après la puberté. (La puberté se produit normalement parce que l’hypophyse complète de la fille est insensible aux androgènes). En revanche, l’expérience de l’hôpital pour enfants de Philadelphie a été d’enlever les testicules tôt parce que la morbidité est minime chez un jeune enfant.
Les changements pubertaires sont induits facilement avec un remplacement hormonal, une exigence pour tous les patients après une gonadectomie. Bien qu’une vaginoplastie ultérieure puisse être nécessaire, beaucoup de ces filles ont un vagin adéquat, ne nécessitant aucune thérapie ou éventuellement seulement une dilatation vaginale.
Syndrome d’insensibilité partielle aux androgènes
Une forme incomplète d’insensibilité aux androgènes se produit également. Ces patients présentent un spectre d’organes génitaux externes allant de très féminin (par exemple, syndrome de Lubs) à de plus en plus masculin (par exemple, syndrome de Gilbert-Dreyfus) à très masculin (par exemple, syndrome de Reifenstein).
Un diagnostic d’insensibilité androgénique incomplète est suggéré par des niveaux élevés de LH, avec des niveaux de référence de DHT plasmatique et d’activité 5-alpha-réductase dans les fibroblastes de la peau génitale. Les androgènes administrés de manière exogène ne provoquent pas de virilisation adéquate ; par conséquent, l’insensibilité androgénique incomplète soulève peu de questions quant au sexe préféré pour élever l’enfant. Une gonadectomie précoce et une génitoplastie féminisante sont recommandées dans la petite enfance.
Déficience en 5-alpha-réductase
Un fœtus 46,XY avec des testicules normaux mais dépourvus de l’enzyme 5-alpha-réductase dans les cellules des organes génitaux externes et du sinus urogénital ne peut pas produire de DHT. Par conséquent, le fœtus naît avec des organes génitaux externes minimalement virilisés (par exemple, un hypospadias périnéoscrotal pseudovaginal), bien qu’il présente généralement un certain degré d’élargissement phallique, reflétant l’action directe de la testostérone.
La caractéristique frappante chez ces patients est l’extrême virilisation à la puberté, vraisemblablement causée par l’action directe de la testostérone sur le phallus. A la puberté, la croissance du pénis est spectaculaire, et l’individu développe une voix et une masse musculaire masculines. Les seules caractéristiques qui ne se développent pas sont celles qui dépendent de la DHT (par exemple, hypertrophie de la prostate, pilosité faciale, acné). Un spectre de déficience en 5-alpha-réductase se produit apparemment dans différents pedigrees, ce qui explique probablement une partie de la variation des phénotypes observés dans la petite enfance.
Le diagnostic de cette déficience peut être confirmé chez un patient avec un caryotype 46,XY par la présence d’un rapport élevé entre la testostérone sérique et la DHT. Au cours des 60 premiers jours de vie, les nourrissons connaissent une poussée de LH qui rend inutile la stimulation par la gonadotrophine chorionique humaine (hCG), qui peut être utile pour exagérer le rapport testostérone/DHT caractéristique de ce syndrome. La fourchette de référence du rapport testostérone-DHT est de 8-16:1, tandis que les patients présentant un déficit en 5-alpha-réductase présentent de manière caractéristique un rapport supérieur à 35:1.
Les métabolites urinaires de la testostérone et de la DHT peuvent être utilisés pour établir le diagnostic de manière similaire. Imperato-McGinley et al et Saenger et al ont démontré que les fibroblastes cutanés en culture démontrent une activité 5-alpha-réductase diminuée.
L’attribution du genre chez ces patients a été débattue en raison de la virilisation majeure qui se produit à la puberté. Glassberg a soutenu que tous les patients devraient être élevés comme des mâles. D’autres ne sont pas d’accord et rejoignent Saenger pour dire que seul le nourrisson le plus extrêmement virilisé devrait recevoir une assignation masculine. Les résultats chirurgicaux d’une opération de masculinisation chez un enfant légèrement virilisé sont médiocres, et le fardeau de grandir avec des organes génitaux inadéquats ne semble guère justifié. En conséquence, la gonadectomie et la génitoplastie féminisante sont généralement recommandées.
Dysgénésie gonadique partielle
La dysgénésie gonadique partielle peut être classée soit en DSD 46,XY, soit en DSD des chromosomes sexuels s’il y a mosaïcisme (45,X/46,XY). Ces pathologies représentent un spectre de troubles dans lesquels les gonades sont anormalement développées. Généralement, au moins une gonade est soit dysgénétique, soit une strie. Par exemple, dans la dysgénésie gonadique mixte (MGD), une gonade à stries est généralement présente d’un côté et un testicule (généralement dysgénétique) du côté opposé.
En 1967, Federman a utilisé le terme de pseudohermaphrodisme masculin dysgénétique (DMP) pour décrire les patients présentant des testicules dysgénétiques bilatéraux et une virilisation incomplète des canaux sexuels internes et des organes génitaux externes. Federman a indiqué les similitudes de caryotype, d’histologie gonadique et de phénotype que ce groupe partage avec les patients atteints de DMP et ceux atteints de DSD ovotesticulaire.
Un testicule dysgénétique démontre histologiquement des tubules testiculaires immatures et hypoplasiques dans un stroma caractéristique du tissu ovarien mais qui manque d’ovocytes. Ce stroma a l’apparence de celui observé dans les gonades striées et peut contribuer à expliquer les similitudes de ces syndromes. Federman a décrit un spectre de différenciation testiculaire défectueuse, avec la gonade à stries à une extrémité du spectre, et le testicule dysgénétique se trouvant entre la gonade à stries et un testicule normal.
Les patients atteints de MGD ont une gonade à stries d’un côté avec un testicule controlatéral. Bien que le degré de virilisation varie, tous les patients ont un vagin et un utérus, et la plupart ont une trompe de Fallope, au moins du côté de la strie.
La plupart des patients atteints de MGD ont un caryotype en mosaïque, 45,X/46,XY. Une caractéristique des patients ayant un caryotype 45,X est la petite taille. Les patients qui n’ont pas de vestiges müllériens internes n’ont généralement pas de composante 45,X.
La malignité gonadique est un risque lorsqu’un chromosome Y est présent dans le caryotype. Dans la MGD, on peut s’attendre à ce que 25 % des gonades, y compris les gonades striées, subissent une évolution maligne, le plus souvent vers un gonadoblastome, à moins que le patient ne subisse une gonadectomie avant l’âge adulte. En plus des gonadoblastomes, des séminomes et des carcinomes à cellules embryonnaires peuvent se développer. Une petite série a rapporté que 15-30% des patients DMP avaient des tumeurs malignes, le plus souvent un gonadoblastome. Une gonadectomie précoce semble judicieuse car des tumeurs peuvent apparaître au cours de la première décennie dans les deux syndromes.
L’attribution du sexe des patients atteints de DMP et de MGD reste débattue. Par exemple, Glassberg, notant qu’aucun cas n’a été rapporté d’une tumeur se développant dans un testicule entièrement descendu chez un patient atteint de MGD ou de DMP, a plaidé pour l’attribution du sexe masculin aux patients suffisamment virilisés. Cependant, Rajfer et Walsh ont préféré une assignation élective du sexe féminin pour les patients atteints de MGD parce qu’un utérus et un vagin sont toujours présents et que la moitié des patients sont nettement courts et présentent une incidence élevée de virilisation externe inadéquate.
Un soutien en œstrogènes est nécessaire si ces patientes sont élevées au féminin. Si l’utérus reste en place, rappelez-vous que les œstrogènes non opposés peuvent augmenter l’incidence du carcinome endométrial ; ainsi, ces patientes doivent être cyclées avec une combinaison d’œstrogènes et d’un agent progestatif.
Dysgénésie gonadique pure
Cette classe de DSD, avec des gonades à stries bilatérales apparaissant comme un stroma ovarien sans ovocytes, passe généralement inaperçue chez les nouveau-nés parce que le phénotype est typiquement complètement féminin.
Les patients ont tendance à se présenter à la puberté, moment où ils ne subissent pas les changements pubertaires normaux. Les filles atteintes du syndrome de Turner (45,XO) peuvent être détectées plus tôt en notant les anomalies associées caractéristiques que sont la petite taille, la palmure du cou et les mamelons très espacés. Ni le syndrome de Turner ni le type 46,XX de dysgénésie gonadique pure ne semblent être associés à un risque accru de malignité gonadique. La thérapie chez ces enfants se limite principalement à un soutien approprié en œstrogènes et en progestérone.
Le type 46,XY de dysgénésie gonadique pure pose un problème différent car les gonades à stries bilatérales comportent un potentiel important de malignité. Près d’un tiers des patients développent un dysgerminome ou un gonadoblastome ; par conséquent, la gonadectomie devient importante dès que le diagnostic est reconnu.
Les syndromes de dysgénésie gonadique pure représentent des opportunités pour le conseil génétique. Le syndrome de Turner apparaît sporadiquement, suggérant une erreur postzygotique ; cependant, le type 46,XX de dysgénésie gonadique pure semble avoir une transmission autosomique récessive, et le type 46,XY est apparemment un trait récessif lié au chromosome X.
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