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Introducción

La micrografía es común en la enfermedad de Parkinson (EP) y puede preceder a otros síntomas (1, 2). Kinnear Wilson (3), había propuesto una subdivisión en micrografía consistente, donde el tamaño de las letras se reduce en el mismo grado a lo largo de múltiples repeticiones, y micrografía progresiva (PMG), con disminución del tamaño de las letras. Mientras que sólo una minoría de publicaciones posteriores han enfatizado esta distinción (4), un estudio reciente sugirió que los dos tipos de micrografía parkinsoniana muestran diferentes patrones de activación del sistema motor en los escaneos de resonancia magnética funcional (5).

Los elementos de la bradiquinesia -lentitud, reducción del rango de movimiento, pérdida de ritmicidad y disminución de la acción repetida- parecen contribuir a la dificultad para escribir a mano en la EP. Sin embargo, esta relación no es directa, y la micrografía puede estar presente en ausencia de bradicinesia detectable (6). La disminución motora de la bradicinesia típica puede ser análoga a la disminución de la PMG. La micrografía consistente, por otra parte, sugiere una hipocinesia más pura, como la que a veces se observa en la parálisis supranuclear progresiva (7). En sentido estricto, la micrografía consistente requiere la inspección de la caligrafía premórbida para determinar la reducción del tamaño de la escritura. Para superar esta limitación, Kim et al. (8) propusieron un método basado en la comparación con el tamaño medio de la escritura obtenido de sujetos de control emparejados por edad y sexo. Clasificados de esta manera, se encuentra que algunos pacientes con EP tienen déficits de escritura consistentes y progresivos (5).

Las tabletas gráficas computarizadas permiten investigar las características dimensionales y cinemáticas de la escritura, así como la presión del lápiz. Esta tecnología puede identificar a los pacientes con EP en una etapa temprana del curso de la enfermedad y puede monitorear su progresión (9, 10). Se ha demostrado que el tamaño del trazo, la velocidad y la aceleración máxima están alterados en la EP (11, 12), y que las características cinemáticas son más sensibles que el tamaño para detectar la EP temprana (13).

También se ha demostrado que la micrografía progresiva varía según la tarea de escritura (4, 8, 14). Un estudio de trazos sucesivos de escritura por métodos computarizados no encontró ningún cambio en el tamaño pero vio un aumento en la duración del trazo en la EP (15). Usando una tableta digital más avanzada, Van Gemmert et al. (11) encontraron que el tamaño del trazo disminuye mientras que la duración del trazo permanece sin cambios.

Siendo la definición de micrografía consistente algo problemática, elegimos en su lugar enfocarnos en la presencia o ausencia de PMG. A diferencia de estudios anteriores que se basaban en la desviación estándar del tamaño de la letra de control para determinar la PMG, optamos por una definición absoluta. Elegimos una disminución del 10%, basada en el cambio más pequeño en la escritura que pudiera discernirse fácilmente a ojo, y respetando el principio de Kinnear Wilson de que la micrografía es «una reducción evidente del tamaño de las letras» (3). Estudios anteriores han demostrado que existe una importante variabilidad en el tamaño de la escritura a mano alzada de las personas sanas (16). Esta variabilidad depende de varios factores, como la edad, el nivel educativo y la lengua materna. Una deficiencia inherente al uso de la desviación estándar de los participantes de control para identificar la PMG en la EP es la falta de comparabilidad de un estudio a otro. Aunque esto es menos significativo cuando las habilidades lingüísticas y la demografía de los participantes son similares, la limitación aumenta con una cohorte multicultural, especialmente cuando se hacen comparaciones entre culturas de escritura. Por medio de un estudio computarizado de los movimientos del bolígrafo en sujetos con EP, investigamos las características cinemáticas de la PMG, y el grado en que refleja la bradicinesia parkinsoniana y su fenómeno de disminución motora.

La premisa de este estudio fue que la PMG es un aspecto importante de la disgrafía parkinsoniana, y que los hallazgos cinemáticos deberían distinguir a los pacientes con EP con y sin este déficit de escritura. Además, planteamos la hipótesis de que la PMG y la disminución motora de la bradicinesia parkinsoniana son fenómenos motores estrechamente relacionados.

Materiales y métodos

Participantes

Veinticuatro pacientes diagnosticados con EP en los últimos 10 años fueron reclutados de la Clínica de Trastornos del Movimiento del Centro Médico Monash. Todos cumplían los criterios del Queen Square Brain Bank para la EP idiopática (17). La presencia de cualquier hito clínico avanzado de la enfermedad -alucinaciones visuales, caídas frecuentes, discapacidad cognitiva, necesidad de atención institucional- fue un criterio de exclusión (18). La función motora fue calificada por un neurólogo en un estado de desconexión prácticamente definido (sin medicación antiparkinsoniana durante al menos 12 horas) en la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson Parte III (UPDRS-III) (19). Las subpuntuaciones de la extremidad superior dominante para el golpeteo de los dedos, los movimientos de la mano y la pronación-supinación midieron la cantidad de bradicinesia en la mano que escribe. Se reclutaron veinticuatro controles sanos de la misma edad de varios pueblos de jubilados. Los detalles demográficos de todos los participantes se muestran en la Tabla 1. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki sobre experimentos con seres humanos (revisada en 2004) y fue aprobado por los Comités de Ética en Investigación Humana de Monash Health y la Universidad RMIT. Todos los participantes en este estudio dieron su consentimiento informado por escrito antes del registro de datos.

Métodos experimentales

Se utilizó una tableta digital (Wacom Intuos Pro-Large) para los experimentos. La tableta capturó las coordenadas x-y y la presión de la pluma de tinta en su superficie a una frecuencia de muestreo de 133 Hz, que se registró en el tiempo. Este dispositivo se seleccionó a partir de los comentarios de los participantes en un estudio anterior, que preferían su tamaño A3 y la sensación de lápiz y papel convencionales. Las letras se escribieron en un papel que se fijó a la tableta. La posición de la tableta se ajustó a cada participante, que estaba sentado frente a un escritorio ajustable. Se utilizó un software personalizado para registrar los datos de la tableta y realizar un análisis fuera de línea.

Tareas de escritura a mano

Se indicó a los participantes que escribieran la letra e repetidamente, con el bolígrafo hacia arriba al final de cada letra (véase la figura 1). Una vez superadas las 20 repeticiones, un investigador daba la instrucción de dejar de escribir. Se han utilizado anteriormente protocolos similares para estudiar la micrografía (8, 15, 20).

Cálculo de los parámetros

Los datos de escritura consistían en cuatro columnas correspondientes a la marca de tiempo (t), x, y y la presión de la punta del bolígrafo (p). En primer lugar, se segmentaron para identificar las letras individuales basándose en el levantamiento y la bajada de la pluma obtenidos a partir de los datos de la presión de la punta de la pluma. Los segmentos de longitud < 5 mm se consideraron ruido y no se tuvieron en cuenta. Los resultados se inspeccionaron para confirmar la segmentación.

Calculamos el tamaño de los caracteres mediante dos métodos. El área de la letra cuadrilátera se había empleado en estudios anteriores sobre los caracteres chinos (5, 14). Debido a la diferencia entre las dos escrituras, ya que los caracteres chinos tienen una forma cuadrada formada por múltiples trazos de pluma, mientras que el carácter e del alfabeto romano tiene una forma redondeada de un solo trazo, calculamos la longitud del trazo de cada carácter (Si) como nuestra principal medida del tamaño del carácter (21). La longitud del trazo se basó en la distancia euclidiana, donde m indica el número de puntos obtenidos desde el momento en que el lápiz toca la superficie hasta que la abandona, e i es el número total de caracteres (Figura 1):

Se compararon el primer y el último conjunto de 5 caracteres e escritos por cada participante (ver Figura 1). Los sujetos con EP que mostraban una reducción de >10% en la longitud media de los trazos de las letras fueron etiquetados como PD_pmg, los demás como PD_o. La medición del cambio relativo en el tamaño de la letra del individuo garantizó que las variaciones entre los participantes no afectaran a los resultados. La micrografía consistente se definió como el tamaño medio de las letras por debajo de dos desviaciones estándar de los controles, tal y como propusieron Kim et al. (8).

La selección de las características cinemáticas se basó en trabajos publicados anteriormente. Además de la velocidad y la presión de la punta del lápiz, se calculó la aceleración en las direcciones x e y (22, 23). Se realizó un estudio piloto y se observó que la presión de la punta del bolígrafo se asentaba en <3 muestras, o sea que correspondía al <5%. Como la presión de la punta del lápiz registrada por la tableta digital Wacom no tiene unidades, calibramos el dispositivo para obtener fuerzas equivalentes en Newton (N). La presión normalizada de la punta del lápiz para cada participante se calculó mediante la fórmula (PAvg – Pmin)/(Pmax – Pmin), donde Pmax y Pmin son las presiones más altas y más bajas de la punta del lápiz registradas en todos los participantes, y PAvg es la presión media de un individuo.

Se observó una correlación lineal entre el peso y los niveles de presión de la punta del lápiz (24).

La lista completa de características aparece en la Tabla 2. Para cada característica se obtuvieron los valores medios de las series inicial y final de 5 caracteres e.

Análisis estadístico

Se realizó la prueba t de muestras independientes, la prueba Chi-cuadrado de 2 colas y la prueba U de Mann Whitney para comparar diversas características demográficas. Sobre la base de la prueba de Shapiro-Wilk, se realizó la prueba no paramétrica de rangos con signo de Wilcoxon para analizar la diferencia entre los valores iniciales y finales del tamaño y otras características cinemáticas para cada grupo por separado. Los tres grupos se compararon mediante el test de Kruskal-Wallis sin distribución con la prueba post-hoc (25). Se realizó el análisis del coeficiente de correlación de rangos de Spearman para estudiar la relación entre las puntuaciones de la UPDRS-III y las características cinemáticas.

En el diseño de esta investigación, el tamaño de la muestra de 24 en cada grupo se determinó mediante el cálculo de potencia realizado con la calculadora de potencia y tamaño de muestra en línea (26). Esto se basó en la potencia estadística de 0,8 con un intervalo de confianza del 95%, siendo la hipótesis nula la existencia de diferencia de medias entre los grupos.

Resultados

Dieciséis de los 24 sujetos con EP fueron clasificados como PD_pmg por una reducción del 10% de la longitud del trazo entre la primera y la última letra. Cuatro sujetos de control también cumplieron con la definición de PMG, aunque sus medidas cinemáticas mostraron poca diferencia, sin significación estadística, con el resto del grupo de control. El análisis estadístico de las características demográficas no mostró diferencias significativas entre los grupos PD_pmg y PD_o (Tabla 3).

Por la longitud del trazo, se encontró que 4 de los 24 participantes con EP tenían micrografía consistente, aunque 3 de ellos también mostraron PMG, dejando sólo un caso de micrografía consistente pura. Usando el método del área de la letra cuadrangular, ninguno de los participantes mostró micrografía consistente.

La Tabla 4 muestra los valores medianos, el tamaño del efecto r y los valores p del tamaño, el área, la amplitud horizontal y vertical, la presión de la punta del lápiz y las características cinemáticas para las 5 repeticiones iniciales y finales emparejadas del carácter e. La Tabla 5 muestra un resumen de las tendencias observadas en la Tabla 4. El área de la letra así como la longitud del trazo mostraron una disminución desde la serie inicial a la final de la e en el grupo PD_pmg con un gran tamaño del efecto (r = 0.62) (27, 28). Hubo una reducción de la amplitud vertical para todos los 3 grupos (p < 0.05) durante la duración de la tarea, este efecto fue más significativo (p < 0.001) en los sujetos con EP con PMG. La amplitud horizontal mediana fue preservada en la EP y de hecho aumentó en los controles. Los grupos PD_o y control muestran un incremento significativo (p < 0.05) desde la serie inicial a la final para la velocidad de la pluma y la aceleración en la dirección x con un tamaño del efecto de moderado a grande. El grupo PD_pmg, sin embargo, no mostró diferencias significativas a lo largo de la tarea para estas características cinemáticas. Mientras que la presión de la punta del bolígrafo no cambió significativamente para los grupos PD_o y control, el grupo PD_pmg fue incapaz de mantener la presión del bolígrafo a través del ejercicio.

Para probar la diferencia entre las muestras independientes de los 3 grupos, se realizó Kruskal-Wallis con la prueba post-hoc para las series. Mientras que no hubo diferencias significativas entre PD_pmg y PD_o, PD_pmg y los controles mostraron una diferencia significativa (p < 0,05, ajustada usando la corrección de Bonferroni) para todas las características cinemáticas excepto la presión de la punta del lápiz (p > 0,5). PD_o y los controles mostraron una diferencia significativa para todas las características excepto la velocidad s (p = 0,064). Los valores rho de Spearman no revelaron ninguna correlación significativa entre las puntuaciones del UPDRS-III y las características cinemáticas en los sujetos con EP.

Discusión

La escritura a mano es una habilidad motora aprendida, que requiere el movimiento coordinado de los dedos, la muñeca y el brazo. Puede estar deteriorada en una etapa temprana de la EP, y es un buen modelo para analizar los efectos de la enfermedad de los ganglios basales en la planificación y ejecución de acciones habituales. En la escritura cursiva, la función principal de los dedos pulgar, índice y corazón es la de realizar trazos verticales, mientras que la flexión y extensión de la muñeca genera pequeños movimientos laterales (2). A medida que la escritura manuscrita avanza de izquierda a derecha sobre una superficie de escritura, aumenta la implicación de la muñeca y el codo (22). Estos diferentes patrones de activación muscular producen cambios progresivos en la escritura lineal normal. Nuestro grupo de control mantuvo el tamaño y el área general de las letras; la amplitud horizontal aumentó a lo largo de una línea mientras que la amplitud vertical, posiblemente debido a la fatiga de los músculos más pequeños que controlan el movimiento de los dedos, disminuyó. La velocidad de escritura aumentó en la dirección horizontal pero no en la vertical (29). No se observaron cambios cinemáticos significativos de la primera a la última serie de letras en la dirección vertical para ninguno de los grupos. Las diferencias estaban en la dirección horizontal. Tanto los sujetos de control como los de PD_o mostraron un incremento en la velocidad de escritura y la aceleración en el eje x. Esto probablemente refleja cambios en la activación muscular, ya que el movimiento de la muñeca y el codo entran cada vez más en juego al escribir de izquierda a derecha. Estos aumentos no están presentes en el 67% de los pacientes con EP que mostraron PMG.

La «bradicinesia» de la EP es una abreviatura de las complejas alteraciones de la iniciación y ejecución de acciones y de la capacidad de mantenerlas (30). La acinesia, una falla en la iniciación del movimiento, y la hipocinesia, que describe un movimiento poco activo, están ambas relacionadas con la bradicinesia, al igual que el efecto de secuencia: movimientos repetitivos que se vuelven más pequeños o más lentos (31, 32). Un examen más detallado de nuestros resultados revela más sobre las relaciones entre la bradicinesia y la PMG. En la PMG, la disminución del tamaño de la escritura fue acompañada por la disminución normal de la amplitud vertical. Aunque este grupo había perdido el aumento cinemático horizontal normal de la aceleración con la escritura de izquierda a derecha, la velocidad no disminuyó. Las mediciones de la presión muestran que la fuerza de escritura también está deteriorada perpendicularmente al plano de escritura en el PMG. Tanto los controles como los sujetos PD_o mantuvieron la presión de escritura a lo largo de la tarea de escritura. Los sujetos PD_pmg mostraron una disminución significativa en la presión de la pluma entre las series de letras iniciales y finales (Figura 2C). En conjunto, las mediciones de aceleración y presión reducidas sugieren que la PMG refleja una fuerza neta mal sostenida.

Mientras que la disminución en la amplitud de la escritura y la fuerza en la PMG se asemeja mucho al efecto de la secuencia de la bradicinesia general, no encontramos ninguna correlación significativa con la discapacidad motora parkinsoniana general fuera de estado, ni con las puntuaciones agregadas de bradicinesia del UPDRS-III para el brazo dominante. Estas puntuaciones fueron similares para los sujetos parkinsonianos con y sin PMG. Una posible razón es que, aunque la micrografía y la bradicinesia están relacionadas, hay diferencias fundamentales relacionadas con la tarea. Las imágenes de resonancia magnética funcional descritas por Wu et al. (5) sugirieron que, además de los circuitos motores disfuncionales de los ganglios basales, la PMG estaba asociada con desconexiones entre el área motora suplementaria rostral, el cíngulo rostral y el área motora, y el cerebelo.

En base a la longitud del trazo, 4 de los 24 participantes con EP cayeron por debajo de 2 desviaciones estándar de los valores de control y, por lo tanto, cumplieron con los criterios de micrografía consistente propuestos por Kim et al. (8). Sin embargo, sólo uno de estos pacientes tenía un patrón puramente consistente, mientras que los otros 3 también tenían micrografía progresiva. Utilizando el método del área de la letra cuadrangular de Ma et al. (14), ninguno de nuestros sujetos parkinsonianos tenía micrografía consistente. Así, nuestros hallazgos ponen en duda la utilidad de subdividir la micrografía parkinsoniana en categorías consistentes y progresivas, al menos según la definición de Kim et al. (8). Una advertencia es que nuestra investigación investigó la escritura romana, mientras que los caracteres coreanos y chinos, que comprenden múltiples trazos distintos, fueron utilizados en los estudios recién citados. No está claro si una definición de micrografía consistente basada en muestras de caligrafía premórbida funcionaría mejor. Una dificultad sería el establecimiento de un tamaño «típico» de escritura premórbida, ya que el tamaño de la escritura en sujetos normales es en sí mismo dependiente de varios factores como la velocidad y la urgencia de la escritura, el implemento de escritura, la superficie de escritura y la escala del papel de escritura, incluyendo las líneas regladas (33).

Nuestros hallazgos concuerdan con estudios anteriores de que las medidas cinemáticas de aceleración y velocidad (Figura 2B) son más lentas en la EP cuando se comparan con los controles (4, 9). Como se ha propuesto previamente, el análisis cinemático computarizado de la escritura puede ser lo suficientemente sensible para detectar las primeras manifestaciones motoras de la EP en sujetos de riesgo (9). Dado que la PMG sólo está presente en dos tercios de los pacientes parkinsonianos, la disminución de la amplitud de la escritura podría no ser un discriminador temprano fiable (Figura 2A). Nuestro trabajo indica que el perfil de aceleración horizontal en la escritura de izquierda a derecha y las mediciones de la presión del bolígrafo son probablemente importantes para detectar la PMG sutil cuando está presente.

Hay que reconocer una serie de limitaciones del estudio. El tamaño de nuestra muestra es menor que el utilizado en algunas investigaciones anteriores sobre la escritura a mano, aunque se basó en cálculos de potencia y resultó adecuado para revelar diferencias significativas entre los grupos. Consideramos que los estados OFF probablemente revelen más sobre el fenómeno de la PMG, y no informamos del efecto de la medicación con levodopa. Ling et al. (7) y Wu et al. (5) no encontraron ninguna mejora significativa de la disminución de la escritura en los estados ON. Se utilizó el cambio de tamaño entre las 5 letras iniciales y las finales para identificar la PMG, lo que permitió reducir la variabilidad interexperimental. Un enfoque alternativo, el análisis de regresión de toda la tarea de escritura, ha sido empleado, de diferentes maneras, por otros investigadores. Observamos variaciones en el tamaño de los caracteres durante la escritura sostenida. Muchos participantes dudaban brevemente al escribir para ajustar el tamaño de las letras, lo que daba lugar a varios ciclos de decrecimiento en lugar de una disminución constante y lineal. Llegamos a la conclusión de que el análisis de regresión del decrecimiento era menos adecuado para nuestra tarea de escritura.

Nuestras razones para adoptar una definición absoluta en lugar de probabilística para la PMG se presentan en la Introducción. Cuatro participantes de control (16,7%) también cumplían la definición de PMG. Esto está en consonancia con las investigaciones recientes sobre sujetos sanos de edad avanzada y no debe tomarse como prueba de que nuestro criterio de PMG no era lo suficientemente estricto. Entre 185 individuos con una edad media ligeramente inferior a la de nuestro grupo de control, el 21% presentaba lentitud en los movimientos repetitivos de los dedos y el 18% cumplía la definición de parkinsonismo leve (34). Las tareas de un solo carácter, la copia de palabras y la escritura libre se han utilizado anteriormente para estudiar el PMG. Nosotros favorecimos una tarea de un solo carácter porque esto dio la mejor estandarización para las comparaciones cinemáticas y redujo los factores compuestos, como la carga cognitiva, que se ha demostrado que afecta a la cinemática de la escritura (35, 36). La letra e se adapta bien a la diferenciación de los movimientos horizontales y verticales. La velocidad media del lápiz fue algo más lenta que en algunos estudios anteriores, aunque comparable a la de otros (37). La mayoría de los participantes adoptaron un estilo de escritura cursiva, aunque se les pidió que separaran las letras en lugar de unirlas. Un grado de deliberación puede haber afectado a la velocidad de escritura.

Los estudios anteriores sobre la PMG se han concentrado en gran medida en los aspectos dimensionales de la escritura, y nuestro análisis cinemático aporta nuevos conocimientos sobre sus características dinámicas. Añadimos a la comprensión de la interacción entre la «micrografía horizontal» y el cambio progresivo (38). La reciente investigación de Tinaz et al. (39), utilizando la empuñadura repetitiva isométrica, asoció el efecto de secuencia en la EP con la deficiencia energética motora. Nuestros hallazgos sobre las deficiencias de fuerza y aceleración en la PMG sugieren un problema similar con la transferencia de energía en el movimiento muscular y la contracción sostenida. A pesar de la falta de correlaciones con las puntuaciones de la UPDRS-III, el decrecimiento motor bradicinético y la PMG parecen reflejar un defecto común con la eficiencia energética de los programas motores.

Declaración Ética

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki sobre experimentos en humanos (revisada en 2004) y fue aprobado por los Comités de Ética en Investigación Humana de Monash Health y la Universidad RMIT. Todos los participantes en este estudio dieron su consentimiento informado por escrito antes del registro de los datos.

Contribuciones de los autores

PZ participó en la realización de los experimentos, el análisis de los datos, la redacción del artículo, el diseño y el desarrollo del software, la selección de las herramientas analíticas y la revisión de la literatura. DK participó en el concepto y el diseño del trabajo, la selección de las herramientas analíticas, la revisión crítica del artículo, la revisión de la literatura, participó en la preparación del manuscrito y la aprobación final de la versión que se publicará. PK participó en el apoyo clínico, en la revisión crítica del artículo y en la preparación del manuscrito. SP participó en el análisis estadístico y en la revisión del artículo. KW y KN participaron en el apoyo experimental. SR participó en el apoyo clínico, el acceso a los detalles de los pacientes, y el diseño experimental. Todos los autores participaron en la revisión del manuscrito.

Financiación

Reconocemos la financiación apoyada por la beca de la Universidad RMIT y el apoyo clínico del Centro Médico Monash, Melbourne, Australia.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.