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Resumen

La vía del NO-cGMP desempeña un papel clave en la respuesta de excitación sexual genital masculina y femenina. La óxido nítrico sintasa (NOS) utiliza L-arginina y oxígeno como sustratos para producir óxido nítrico (NO) y citrulina. La arginasa es una metaloenzima que cataliza la hidrólisis de la L-arginina para producir L-ornitina y urea. Se propone que la arginasa compite por la L-arginina y reduce la actividad de la NOS en los tejidos genitales, modulando así la función sexual. Utilizando dos inhibidores análogos del estado de transición de la arginasa, el ácido 2(S)-Amino-6-boronohexanoico (ABH) y la S-(2-boronoetil)-L-cisteína (BEC), hemos caracterizado la actividad de la arginasa en el tejido peneano y vaginal. Ninguno de estos inhibidores tiene actividad contra la NOS. Así, el ABH y la BEC son compuestos útiles para examinar el papel de la arginasa en la fisiología del tejido genital, sin influir directamente en la actividad de la NOS. Presentamos datos que sugieren que la arginasa puede regular la producción de NO compitiendo por las reservas endógenas de L-arginina. De este modo, la arginasa es un regulador indirecto del flujo sanguíneo del pene y la vagina, y los inhibidores específicos de la arginasa pueden mejorar el flujo sanguíneo genital durante la excitación sexual. Como lo demuestra el aumento de la arginasa en estados de enfermedad específicos, su distribución en la vagina y su modulación por las hormonas esteroides sexuales, esta enzima también puede participar en otros numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, como el crecimiento de los tejidos, la fibrosis y la función inmunitaria.

La disfunción sexual es un problema médico común y significativo que afecta negativamente a la salud, el bienestar, la calidad de vida y las relaciones interpersonales (1-3). Aunque se han definido múltiples categorías de disfunción sexual, este artículo limitará su discusión a los «trastornos de la excitación genital» en lo que respecta a la disfunción eréctil del pene en los hombres y a la insuficiencia de la congestión vaginal y del clítoris en las mujeres.

La disfunción eréctil masculina se define como la incapacidad persistente de lograr o mantener una erección para un rendimiento sexual satisfactorio. La prevalencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad, duplicándose entre los 40 y los 70 años para la disfunción eréctil moderada y triplicándose en el mismo periodo de tiempo de 3 décadas para la disfunción completa (4). Aunque la edad es un correlato importante, otros factores como la diabetes mellitus tratada, las enfermedades cardíacas y la hipertensión, los medicamentos para la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y la disminución de los valores de las lipoproteínas de alta densidad también predicen la disfunción eréctil (4). La investigación sobre los mecanismos bioquímicos y fisiológicos que regulan la contractilidad del músculo liso trabecular del tejido eréctil ha dado lugar a importantes avances en el tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil (5-8).

La respuesta de excitación genital femenina se manifiesta al alcanzar y mantener una excitación sexual suficiente que conduce a la congestión, hinchazón y lubricación genital. Las respuestas de vasocongestión genital y lubricación vaginal son el resultado del aumento del flujo sanguíneo a los tejidos genitales y de la producción de transudado de líquido lubricante del epitelio vaginal. A diferencia de la fisiología de la erección del pene, existe un conocimiento limitado de los mecanismos reguladores locales que modulan el tono del músculo liso del clítoris y de la vagina y de cómo estos mecanismos se ven alterados por los cambios en el entorno hormonal y los estados de enfermedad. Las mujeres con «trastorno de la excitación sexual» se quejan de la disminución de la lubricación vaginal, del aumento del tiempo de excitación, de la disminución de la sensibilidad vaginal y clitoriana y de la dificultad para alcanzar el orgasmo. Según la Encuesta Nacional de Salud y Vida Social, un tercio de las mujeres afirma tener falta de interés sexual, una cuarta parte afirma tener problemas orgásmicos, una quinta parte afirma tener dificultades de lubricación y el mismo porcentaje considera que el sexo no es placentero (2,3). La fisiología de la hemodinámica vaginal y de las respuestas de lubricación depende en gran medida de la integridad estructural y funcional del tejido e implica complejos procesos neurovasculares modulados por diversos neurotransmisores locales (9,10), agentes vasoactivos, hormonas esteroides sexuales y factores de crecimiento.

Los estudios realizados en los tejidos genitales masculinos y femeninos indican que la vía del óxido nítrico (NO)4 /guanosina-3′,5′-monofosfato cíclico (GMPc) es un importante regulador del flujo sanguíneo y la congestión durante la excitación sexual. La l-arginina es un sustrato fundamental para la generación de NO por la óxido nítrico sintasa (NOS). La arginina también es utilizada por la arginasa y convertida en ornitina y urea. El papel clave de la arginina como sustrato tanto para la óxido nítrico sintasa como para la arginasa sirve como punto potencial de regulación para la vía del NO/cGMP. Esta revisión resume los datos disponibles sobre la arginasa en los tejidos genitales masculinos y femeninos y su papel regulador en la respuesta de excitación sexual.

Función del óxido nítrico y la arginasa en la excitación sexual masculina

Regulación de la tumescencia del pene por el óxido nítrico.

Durante la erección, el pene actúa como un condensador, acumulando sangre bajo presión (5-8). La dilatación del lecho arterial de resistencia del pene proporciona flujo y presión a los cuerpos eréctiles (cuerpos cavernosos) y la relajación del músculo liso trabecular permite la expansión de los espacios lacunares y el atrapamiento de la sangre por estiramiento y compresión de las vénulas de drenaje. Cuando el músculo liso trabecular de los cuerpos cavernosos está totalmente relajado, la presión intracavernosa depende de la presión arterial cavernosa (5-7).

El estado de relajación o contracción del músculo liso arteriolar y trabecular determina la erección o la flacidez del pene. En general se acepta que, en condiciones fisiológicas normales, la estimulación sexual provoca la síntesis y liberación de óxido nítrico a partir de los nervios no adrenérgicos y no colinérgicos (NANC) del pene y del endotelio que recubre los espacios lacunares (11-17). Se han identificado los tres tipos principales de NOS (neural, endotelial e inducible) en los cuerpos cavernosos del pene. Cada tipo utiliza l-arginina como cosustrato con oxígeno molecular para generar NO y citrulina. La activación de las sintasas de NO neurogénicas y endoteliales da lugar a la producción de NO que se difunde en las células musculares lisas de las arterias de resistencia y del tejido eréctil y se une al componente hemo de la guanilil ciclasa soluble, estimulando la síntesis de GMPc (Fig. 1). La unión del GMPc a las proteínas quinasas dependientes del GMPc (PKG) o a los canales iónicos dependientes del GMPc da lugar a la reducción del calcio intracelular, a través del secuestro y la extrusión del calcio, y a la activación de las fosfatasas de la cadena ligera de la miosina, lo que inhibe la contracción del músculo liso y favorece la erección del pene. Cabe señalar que el NO también puede mediar en la relajación del músculo liso independientemente del GMPc. En las células del músculo liso de la aorta se ha demostrado que el NO activa directamente los canales de K+ dependientes del Ca2+ (18). En las células musculares lisas del cuerpo cavernoso humano, se ha demostrado que el NO activa directamente la ATPasa de sodio-potasio para provocar una hiperpolarización (19).

Un importante factor subyacente a la patología de la disfunción eréctil puede ser la atenuación de la señalización de NO/cGMP (17,20,21). La producción de NO en el tejido del pene se reduce en el envejecimiento (21-23) y la diabetes (24-28), condiciones que tienen un alto grado de asociación con la disfunción eréctil. Varios informes sugieren que la disminución de la producción de NO debida a la disfunción endotelial o a la lesión nerviosa puede representar un mecanismo central de la disfunción eréctil. La reducción de la producción de NO por el endotelio puede ser el resultado de la disminución de la expresión y la actividad de la proteína NOS, el aumento de la eliminación de NO, el aumento de los inhibidores endógenos de la NOS, o la disminución de los niveles de sustrato (l-arginina y oxígeno) y cofactores.

Efectos de la l-arginina exógena en la función eréctil.

Varios estudios en seres humanos y animales han investigado los efectos de la l-arginina exógena en el restablecimiento de la actividad de la NOS y la mejora de la función eréctil (29-34). En un estudio cruzado controlado, la l-arginina oral en una dosis de 500 mg, administrada 3 veces al día, no mejoró la función eréctil en comparación con el placebo (32). Por el contrario, Chen et al. (31) informaron de que la administración oral de l-arginina en dosis elevadas (5 g/d) provocaba una mejora subjetiva significativa de la función sexual en hombres con disfunción eréctil orgánica sólo si tenían una excreción o producción de NOx disminuida antes de la suplementación con arginina. Curiosamente, medidas objetivas como la hemodinámica del pene no se vieron afectadas por la l-arginina oral. En un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y cruzado en tres direcciones, Lebret et al. (30) compararon la eficacia y la seguridad de 6 g de glutamato de l-arginina y 6 mg de clorhidrato de yohimbina en el tratamiento de la disfunción eréctil. Los resultados de estos estudios mostraron que la administración oral de la combinación de l-arginina glutamato y yohimbina a demanda (1-2 h antes de la relación sexual prevista) es eficaz para mejorar la función eréctil en pacientes con disfunción eréctil de leve a moderada. Sin embargo, los datos de estos estudios siguen siendo equívocos a la hora de determinar si la l-arginina dietética mejora la función eréctil en hombres con disfunción eréctil.

En estudios con animales, Moody et al. (33) demostraron que la administración oral a largo plazo de dosis suprafisiológicas de l-arginina mejora la función eréctil en la rata envejecida. Yildirim et al. (34) demostraron que la administración de l-arginina oral a conejos diabéticos aumenta la relajación dependiente del endotelio del cuerpo cavernoso del conejo, pero no tuvo ningún efecto sobre la relajación neurogénica en los animales diabéticos. Angulo et al. (35) investigaron los efectos de la fentolamina y la l-arginina sobre la relajación neurogénica de los cuerpos cavernosos de conejos sanos en estudios de baño de órganos. Los autores concluyeron que una interacción sinérgica entre el bloqueo alfa adrenérgico y la potenciación de la vía del NO/cGMP aumenta la relajación neurógena del cuerpo cavernoso in vitro. La l-arginina sola no tuvo efecto en la potenciación de la relajación mediada por el nervio. En un estudio posterior, Angulo et al. (36) examinaron los efectos de la l-arginina y la NG-hidroxi-arginina en la relajación del cuerpo cavernoso en animales jóvenes y viejos. Aunque la adición de l-arginina no pudo relajar las tiras de tejido cavernoso contraídas por la fenilefrina, la adición de NG-hidroxi-l-arginina relajó las tiras de tejido con eficacia y elevó los niveles de GMPc en el tejido. Los autores concluyeron que la adición de NG-hidroxi-l-arginina mejoró la actividad de la NOS mientras que la administración de l-arginina exógena no lo hizo. Dado que la hidroxiarginina es un sustrato para la NOS y un inhibidor de la arginasa, no está claro si los efectos observados se deben únicamente a la activación de la NOS o a una combinación de la activación de la NOS y la inhibición de la arginasa.

En los tejidos vasculares no genéticos, la l-arginina restablece la función endotelial en los animales hipercolesterolémicos al aumentar la producción de NO y proteger el NO de la descomposición temprana por el superóxido. Además, la l-arginina dietética reduce la progresión de la aterosclerosis y el estrés oxidativo vascular y preserva la función endotelial en conejos alimentados con colesterol (37-44). Estos datos sugieren que la disfunción endotelial inducida por la hipercolesterolemia puede revertirse mediante la administración de l-arginina. Del mismo modo, la l-arginina mejora la relajación inducida por la acetilcolina en preparaciones de anillos aórticos de ratas diabéticas (45).

La disponibilidad de l-arginina para la NOS.

Böger et al. (39) han sugerido que la concentración de l-arginina que circula en la sangre se aproxima a 100 μmol/L. Otros estudios han indicado que las concentraciones intracelulares de l-arginina en las células endoteliales oscilan entre 100 y 800 μmol/L (46-49). La constante de Michaelis-Menten (Km) para la unión de la l-arginina a la NOS está en el rango de 2-10 μmol/L (50-52). Sobre la base de esta información, cabría esperar que varias isoformas de la NOS estuvieran saturadas de l-arginina a las concentraciones fisiológicas y que la administración exógena de l-arginina o la inhibición de la arginasa tuvieran poco o ningún efecto sobre la actividad de la NOS. Sin embargo, varios estudios con experimentos in vivo e in vitro indicaron que la actividad de la NOS aumentaba con la l-arginina exógena, a pesar de las altas concentraciones intracelulares (42,44,53-57). Por el contrario, los estudios de Muggi & Harrison (58) y Angulo et al. (36) han indicado que la l-arginina exógena no tenía ningún efecto sobre la acetilcolina o las respuestas mediadas por la EFS. Las posibles razones de las discrepancias entre varios estudios clínicos y de laboratorio sobre los efectos de la l-arginina exógena y los mecanismos alternativos han sido elegantemente discutidos por Loscalzo (59). También se han discutido mecanismos alternativos que incluyen la compartimentación de la l-arginina en varias reservas intracelulares (60). Esta hipótesis está siendo investigada por varios laboratorios y los datos disponibles sugieren que la competencia por la l-arginina intracelular por parte de la arginasa y la NOS puede ser más importante en la regulación de la actividad de la NOS que los niveles intracelulares generales de l-arginina (56,57,61-64). En los tejidos genitales, proponemos que la reducción de la disponibilidad de l-arginina para la NO sintasa y la disminución de la producción de NO conducirían a la atenuación de la relajación del músculo liso vascular y trabecular y a la disfunción eréctil (Fig. 1).

Actividad de la arginasa en el cuerpo cavernoso del pene.

Nuestros estudios indican que el ARN mensajero (ARNm) de ambas isoformas de arginasa I y II puede detectarse mediante RT-PCR en muestras de tejido del cuerpo cavernoso del pene humano (65). También hemos demostrado que la actividad enzimática de la arginasa está presente en extractos tisulares de cuerpos cavernosos de conejo y humanos, según la evaluación de la conversión de l-arginina en urea y ornitina (65,66). Existen pruebas limitadas que sugieren que las alteraciones de los niveles de arginasa pueden contribuir a diversos estados patológicos. Bivalacqua et al. (26,27) han investigado los cambios en el ARNm y la proteína de la arginasa y la actividad enzimática en tejidos cavernosos humanos normales y diabéticos. Los cuerpos cavernosos de pacientes diabéticos con disfunción eréctil presentaban niveles más altos de ARNm, proteínas y actividad enzimática de arginasa II que los no diabéticos. Por el contrario, los niveles de ARNm y proteína de la isoforma de arginasa I no fueron significativamente diferentes en el tejido cavernoso diabético y no diabético. Así pues, el aumento de la expresión de arginasa II en el tejido cavernoso diabético puede contribuir a la disfunción eréctil asociada a la diabetes. Además de las alteraciones del tono del músculo liso, la arginasa puede regular directa o indirectamente los procesos tróficos en el tejido del pene. Por ejemplo, la inyección de TGF-beta en el pene de rata induce una fibrosis localizada y aumenta significativamente la expresión de la proteína arginasa II (26,27). Los autores postularon que esta elevación de la arginasa II puede atenuar la síntesis de NO por parte de la eNOS y dar lugar a una regulación a la baja de la eNOS en esta enfermedad.

La inhibición de la actividad de la arginasa modula la contractilidad del músculo liso y la función eréctil.

El uso de inhibidores específicos de la arginasa ha sido especialmente útil para dilucidar el papel regulador de la arginasa. Dos de estos inhibidores son el ácido (S)-2-amino-6-boronohexanoico (ABH) y la S-(2-borono-etil)-l-cisteína (BEC), que no tienen actividad inhibidora contra la NOS (65,66). Tanto el ABH como la BEC contienen cadenas laterales de ácido borónico trigonal planar que son isostéricas con el grupo guanidinio trigonal planar de la l-arginina. Dado que la fracción de ácido borónico es altamente electrofílica, sufre un ataque nucleofílico por parte de un ion hidróxido que une los 2 iones de manganeso en el sitio activo de la arginasa. Esta reacción da lugar a la formación de un anión boronato tetraédrico que imita el intermedio tetraédrico y sus estados de transición flanqueantes en el mecanismo de la arginasa. Dado que el ABH y el BEC están diseñados como análogos del sustrato, reaccionan en el sitio activo de la arginasa para unirse como análogos del estado de transición, y éste es el origen de la alta afinidad de estos inhibidores. El ABH es el inhibidor de arginasa más potente conocido hasta la fecha, con Ki = 0,1 μmol/L contra la arginasa I de rata (67-69) y Ki = 8,5 nmol/L contra la arginasa II humana (70).

El primer uso de un inhibidor de arginasa basado en ácido borónico de unión estrecha para modular un proceso dependiente de NO fue en el estudio del músculo del esfínter anal interno de la zarigüeya adulta (69). La arginasa atenuó la relajación del músculo del esfínter anal interno desencadenada por la estimulación del nervio NANC, y este efecto fue revertido por el inhibidor de la arginasa ABH. Además, el uso de ABH solo aumentó la relajación del músculo del esfínter anal interno mediada por el nervio NANC, y este aumento fue ∼250 veces más potente que el logrado con N-hidroxi-l-arginina (NOHA). Estos resultados demostraron el papel de la arginasa y la posible utilidad de un inhibidor de la arginasa en la regulación del tono del músculo liso. Se obtuvieron resultados comparables en estudios sobre la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso del pene.

En tiras aisladas de tejido eréctil del pene, la relajación neurogénica aumentó al añadir 0,1, 0,5 o 1 mmol/L de cualquiera de los inhibidores de la arginasa (65,66). La mejora en la relajación del músculo liso fue más pronunciada en las frecuencias más bajas. Los datos de estos estudios sugieren que la relajación neurogénica en el tejido eréctil del pene, que se sabe que está mediada por el NO, fue potenciada por la inhibición de la arginasa. También se ha demostrado que la relajación dependiente del endotelio está regulada por la arginasa. Utilizando el inhibidor de la arginasa, Nω-hidroxi-nor-l-arginina (nor-NOHA), Masuda et al. (71) han demostrado que la adición de 0,1 mmol/L de nor-NOHA facilitó la relajación dependiente del endotelio y que esto se revirtió con la adición del inhibidor de la NOS l-NAME.

Los estudios in vivo con inhibidores de la arginasa han demostrado ser consistentes con los estudios in vitro, confirmando el papel fisiológico de la arginasa en la regulación de la síntesis de NO. La administración intracavernosa de ABH en el conejo anestesiado facilitó la erección del pene provocada por la estimulación del nervio pélvico (Fig. 2) (72). Estas observaciones sugieren que la inhibición de la arginasa facilitó las erecciones al aumentar la reserva compartimentada de arginina como sustrato para la NOS neural y endotelial.

Los efectos beneficiosos de los inhibidores específicos de la arginasa pueden ser aún más notables cuando se utilizan en condiciones patológicas en las que los niveles de arginasa pueden estar significativamente aumentados. Por ejemplo, la actividad reducida de la NOS observada en el tejido eréctil del pene de hombres diabéticos se normalizó cuando se trató con el inhibidor de la arginasa ABH (26,27). Aunque se carece de estudios sobre la arginasa en modelos de enfermedad de los órganos genitales, en la literatura se están acumulando datos de tejidos vasculares no genitales. Osanai et al. (73) y Shukla et al. (74) han sugerido que la edad modifica el tamaño de la reserva de aminoácidos y la disponibilidad de l-arginina. Los estudios realizados en ratas jóvenes y adultas (56) demostraron que la inhibición de la actividad arginasa con BEC, N-hidroxi-nor-l-arginina (nor-NOHA) o difluorometilornitina (DFMO) producía vasodilatación en los anillos aórticos. En el tejido aórtico de ratas viejas, la actividad y la expresión de la arginasa aumentaron, mientras que el BEC y la DFMO restauraron la actividad de la NOS y los niveles de GMPc en comparación con el tejido aórtico de ratas jóvenes. En microvasos coronarios porcinos, Zhang et al. (75) han demostrado que el endotelio expresa arginasa y que la inhibición de la actividad arginasa con DFMO estimula la producción de NO y aumenta la vasodilatación.

Papel del NO y la arginasa en la función de excitación sexual femenina

Una hipótesis en desarrollo es que, tras la estimulación sexual, la alteración de la «excitación genital», manifestada por una congestión inadecuada del clítoris y/o de la vagina, está relacionada en parte con una disminución del flujo arterial. En el modelo animal femenino, la aterosclerosis del lecho arterial ilio-hipogástrico-pudendo dio lugar a una disminución del flujo sanguíneo arterial vaginal y del clítoris, así como a una reducción de las respuestas de presión del tejido vaginal y del clítoris tras la estimulación del nervio pélvico, en comparación con los animales de control sanos (76). Además, la vía del NO/cGMP es un importante modulador de la contractilidad del músculo liso vaginal (77,78) y del flujo sanguíneo en el modelo animal (79,80).

Expresión de la actividad de la arginasa en los tejidos genitales femeninos.

Hemos informado de que la NOS y la arginasa se distribuyen de forma diferencial entre las regiones anatómicas de la vagina de conejo (81). La actividad total de las sintasas de óxido nítrico (nNOS & eNOS) fue mayor en la vagina proximal que en la distal. Sin embargo, la actividad de la arginasa era mayor en la vagina distal que en la proximal (81). Actualmente se desconoce el significado fisiológico de esta distribución anatómica regional única de estas enzimas en este modelo animal. La distribución de la NOS y la arginasa en la vagina humana sigue estando mal caracterizada. También hemos informado de que la ovariectomía aumentó la actividad total de la NOS en la vagina proximal con una disminución concomitante de la actividad de la arginasa en la vagina proximal y distal, lo que sugiere una regulación diferencial de estas enzimas por parte de las hormonas esteroides sexuales en las distintas regiones anatómicas de la vagina del conejo (81).

Es interesante que la actividad de la arginasa vaginal y del clítoris se redujo con la ovariectomía y se incrementó con la sustitución de estrógenos en la vagina distal, lo que sugiere que la arginasa está regulada por las hormonas de estrógeno (81,82). El tratamiento de animales ovariectomizados con DHEA, Δ5-androstenediol o 5α-DHT no cambió significativamente la actividad de la arginasa en la vagina en relación con los animales ovariectomizados tratados con vehículo. El tratamiento de animales ovariectomizados con estradiol en combinación con testosterona o progesterona aumentó la actividad de arginasa en el clítoris y la vagina distal. Estas observaciones sugieren que, en los tejidos vaginales y del clítoris, la actividad de la arginasa es modulada por los estrógenos de una manera específica para cada tejido y región.

La importancia fisiológica de la regulación de la arginasa por las hormonas esteroides sexuales en la vagina y el clítoris puede tener papeles metabólicos y funcionales; sin embargo, el papel de la arginasa aún no se ha investigado en los tejidos vaginales y del clítoris. Sugerimos que la arginasa desempeña un papel fundamental en el crecimiento del epitelio vaginal en respuesta a las hormonas esteroides, mediante la síntesis de poliaminas a través de una vía similar a la descrita en las células endoteliales (83,84). Es posible que la arginasa desempeñe un papel regulador en la proliferación endotelial en el lecho vascular del clítoris. Sin embargo, esta hipótesis aún no se ha comprobado en el epitelio vaginal o en los tejidos del clítoris in vitro o in vivo.

La inhibición de la actividad de la arginasa mejora la hemodinámica genital femenina.

Estudios anteriores en el conejo hembra han sugerido que la vía del NO-cGMP es un modulador de la vasocongestión vaginal y puede desempeñar un papel en la excitación sexual genital (80). Asimismo, se ha demostrado que la vagina distal expresa una actividad de arginasa que es inhibida por el ABH y el BEC. La administración intravenosa del inhibidor de la arginasa ABH aumentó la congestión vaginal, evaluada por el aumento del contenido de oxihemoglobina mediante espectroscopia de infrarrojo cercano (Fig. 3) (72,80). La expresión de arginasa en el clítoris y la vagina y el aumento del flujo sanguíneo observado tras la administración del inhibidor de arginasa ABH sugieren que esta enzima puede desempeñar un papel en la modulación de la vía del NO en el tejido genital femenino y puede regular la hemodinámica genital.

Resumen y conclusiones

La vía del óxido nítrico/cGMP se considera crítica para la función eréctil masculina (11-15,18). Nosotros y otros hemos demostrado recientemente que la vía del NO/cGMP también desempeña un papel en la modulación de la hemodinámica vaginal y del clítoris (77,78,80,85). Es probable que las alteraciones de la vía del NO/cGMP asociadas al envejecimiento, la aterosclerosis, la diabetes, la hipercolesterolemia o las lesiones o traumatismos genitales den lugar a disfunciones sexuales en hombres y mujeres. Los mecanismos fisiopatológicos de la disfunción sexual en los genitales masculinos y femeninos pueden implicar: a) la reducción de la expresión y la actividad de la NOS, b) el aumento de la eliminación del NO, c) el aumento de la síntesis de los inhibidores endógenos de la NOS, o d) la disminución de la disponibilidad de la l-arginina como sustrato para la óxido nítrico sintasa neural y endotelial.

Hasta la fecha, se dispone de estudios muy limitados sobre el papel de la actividad arginasa en la modulación de la respuesta de excitación genital masculina y femenina (26,27,65,66,71,72). En esta revisión, resumimos los datos generados en nuestro laboratorio y los reportados en la literatura con respecto al potencial papel regulador de la arginasa sobre la función eréctil y la congestión vaginal in vitro e in vivo. La disponibilidad de l-arginina como sustrato para la óxido nítrico sintasa en los nervios NANC y el endotelio de los tejidos genitales puede verse reducida por el aumento de la actividad de la arginasa en respuesta a una enfermedad o lesión. La competencia por el sustrato l-arginina puede ser pronunciada si la l-arginina está presente en un pool compartimentado compartido por estas enzimas competidoras. La disponibilidad intracelular de arginina puede reducirse aún más con el envejecimiento, la diabetes o la aterosclerosis. Si este fuera el caso, se anticiparía que las alteraciones de la arginasa en varios estados de enfermedad causarían una disminución de la producción de NO en respuesta a la estimulación sexual. Estos cambios patológicos darían lugar a una perfusión o congestión insuficiente de los tejidos genitales y a respuestas de excitación sexual disfuncionales tanto en hombres como en mujeres. Como se evidencia por la regulación al alza de la arginasa en estados de enfermedad específicos, su distribución diferencial en la vagina y su modulación por las hormonas esteroides sexuales, esta enzima también puede participar en otros numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos como el crecimiento de los tejidos, la fibrosis y la función inmunitaria.

Literatura citada

Abstáculos

• ABH

  2(S)-amino-6-boronohexanoico

• BEC

  S-(2-boronoetil)-L-cisteína

• cGMP

  guanosina-3′,5′-monofosfato cíclico

• DFMO

  difluorometilornitina

• DHEA

  dehidroepiandrosterona

.

• DHT

  dihidrotestosterona

• ARNm

  ARN mensajero

• NANC

  no adrenérgico, no colinérgico

• NO

  Óxido nítrico

• NOHA

  N-hidroxi-l-arginina

• NOS

  Oxido nítrico sintasa

• PKG

  cGMP-dependiente de la proteína quinasa

• TGF-beta

  factor de crecimiento transformante beta

Notas a pie de página