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Los hemangioblastomas capilares retinales (RCH) (también conocidos como angiomas retinales) pueden ser un signo de una enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) aunque también pueden observarse como una entidad aislada sin afectación sistémica. La RCH es la manifestación más frecuente y temprana de la enfermedad de VHL y, por lo tanto, un oftalmólogo suele participar en el cuidado de estos pacientes. Este artículo abordará los conceptos importantes del hemangioblastoma capilar retiniano, una característica cardinal del síndrome VHL. Más información sobre las otras manifestaciones sistémicas del síndrome VHL se puede encontrar en la sección de recursos del artículo.

Clasificación internacional de enfermedades (CIE)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Enfermedad de Von Hippel Lindau

La enfermedad de Von Hippel-Lindau es un síndrome multisistémico hereditario que se asocia a una mutación de la línea germinal del gen supresor de tumores VHL en el brazo corto del cromosoma 3. La incidencia de este trastorno es de aproximadamente 1 de cada 36.000 nacidos vivos y se hereda con un patrón autosómico dominante de alta penetración. Esta enfermedad se caracteriza por el crecimiento de varios tumores benignos o malignos de la retina y el cerebro, junto con quistes de varios órganos viscerales como los riñones, el páncreas y las glándulas suprarrenales y los órganos reproductores. Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes requiere un enfoque multidisciplinar.

Historia

El nombre de la enfermedad VHL deriva de dos prestigiosos médicos europeos, Eugen von Hippel y Arvid Lindau; sin embargo, otros

Eugene Von Hippel

han contribuido también en el reconocimiento del síndrome. Los primeros observadores del síndrome fueron el neurólogo inglés John Hughlings Jackson (1872) y el oftalmólogo alemán Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs describió esta afección angiomatosa en la retina en 1882, seguido de Treacher Collins (1894), que observó su carácter hereditario. Unos años más tarde, en 1904, Eugen von Hippel (3 de agosto de 1867 – 5 de septiembre de 1939), un oftalmólogo alemán que estudió medicina en Heidelberg con Theodore Leber, describió los angiomas de la retina en su artículo seminal titulado «Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut» (traducción: Sobre una enfermedad muy rara de la retina), que denominó «angiomatosis retinae». Coats también describió una enfermedad similar en 1908.

El informe original de Von Hippel en 1904

La asociación típica de los angiomas de la retina con el cerebelo fue descrita por primera vez en 1905 por el oftalmólogo de Praga Wilhelm Czermak, mucho antes que Arvid Lindau (1926). Lindau, patólogo sueco, escribió una tesis sobre la asociación entre los hemangiomas capilares cerebelosos y retinianos como entidad hereditaria. Describió sus observaciones en su tesis titulada «Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (traducido: Estudios sobre quistes cerebelosos

Arvid Lindau

. Estructura, patogénesis y relación con la angiomatosis retiniana).

Los trabajos de Lindau llamaron la atención del neurocirujano Harvey Cushing, quien publicó un caso de hemangioma cerebeloso refiriéndose a esta entidad como «enfermedad de Lindau». El término enfermedad de von Hippel-Lindau fue utilizado por primera vez en 1936 por Davison , pero no se utilizó comúnmente hasta la década de 1970.

Patofisiología

La VHL es el resultado de una mutación en la línea germinal del gen VHL, que es un gen supresor de tumores situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26). Este descubrimiento realizado por Latif y sus colegas en 1993 fue un paso fundamental en la comprensión de la patología molecular de la enfermedad VHL. Ahora se cree que la formación de tumores en la enfermedad de VHL sigue el «modelo de 2 golpes», inicialmente hipotetizado por Knudson para el retinoblastoma, es decir, los individuos afectados heredan un gen VHL mutado que está presente en todas las células de los individuos afectados. Sin embargo, sólo aquellas células que sufren una deleción o mutación del alelo de tipo salvaje restante, y que son constituyentes del órgano diana susceptible, sufrirán la formación de un tumor.

El gen VHL codifica la proteína VHL, que es una proteína supresora de tumores. La proteína forma un complejo con otras proteínas, incluyendo la elongina B, la elongina C y la Cullina 2 (CUL2), para formar la

vía VHL_HIF.

complejo VCB- CUL2. Este complejo proteico desempeña un papel importante en la degradación mediada por ubiquitina de las proteínas intracelulares a través del proteasoma. En condiciones de normoxia, el complejo proteico BVS se une a las subunidades alfa de los factores inducibles por hipoxia (HIF) 1 y 2 y las dirige a la degradación mediada por ubiquitina por el proteasoma. HIF1a y HIF2 son potentes factores transcripcionales que son importantes para la respuesta celular en condiciones de hipoxia, ya que mejoran la captación de glucosa y aumentan la expresión de factores angiogénicos, de crecimiento y mitogénicos, incluyendo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), la eritropoyetina (EPO) y el factor de crecimiento transformante (TGF).

Presentación clínica

Hemangioblastoma yuxtapapilar con exudación macular significativa

Hemangioblastoma capilar retiniano periférico (Foto cortesía de la Dra.Lucy Young)

El hemangioblastoma capilar retiniano (HCR) es la manifestación más frecuente y temprana de la enfermedad de VHL con una edad media de diagnóstico de 25 años. La presentación clínica del hemangioblastoma capilar de la retina varía mucho según el tamaño y la localización del tumor. En un gran estudio transversal realizado por el Instituto Nacional del Ojo en el que se inscribieron 335 pacientes con VHL, el HCR era unilateral en el 42% de los casos y bilateral en el 58%. Se identificaron lesiones periféricas en aproximadamente el 85% de los pacientes y lesiones yuxtapapilares en el 15%. Las lesiones periféricas suelen tener una sutil tonalidad roja y su tamaño no supera los cientos de micras. A medida que la proliferación continúa, desarrollan un aspecto más nodular que conduce a un aspecto clínico característico con marcados vasos sanguíneos aferentes y eferentes dilatados y congestionados. A menudo se observa edema de retina y exudados duros en asociación con el tumor y a menudo pueden afectar a la mácula. Las lesiones yuxtapapilares, que se encuentran en aproximadamente el 11-15% de los casos, pueden causar un pseudopapiloma por elevación y exudación alrededor del nervio óptico y puede ser la única manifestación de la enfermedad VHL de la retina. Las hemorragias retinales o vítreas se observan raramente, ocurriendo en menos del 3% de los casos.

Diagnóstico clínico

RCH que emana del disco óptico. (A) Fotografía en color, angiografía fluoresceínica temprana (B) y tardía (C). SD-OCT mostrando líquido subretiniano significativo (D). B-scan mostrando la lesión elevada en el disco óptico (E)

El diagnóstico del hemangioblastoma capilar retiniano es principalmente clínico. El examen de fondo de ojo dilatado es esencial para identificar todos los HCR existentes, ya que pueden llegar a ser hasta 11 en número. Un hallazgo diagnóstico clásico son los vasos dilatados y tortuosos que se dirigen al tumor vascular y se alejan de él. La fotografía del fondo de ojo, especialmente las imágenes de retina de campo ultra ancho para captar la ubicación, el número y el tamaño de las lesiones periféricas, puede ser útil para seguir el crecimiento o la regresión de las lesiones. La angiografía con fluoresceína suele mostrar una fuga temprana y una marcada hiperfluorescencia. El edema macular asociado a estas lesiones también puede detectarse mediante tomografía de coherencia óptica.

Angiografía con fluoresceína de un hemangioblastoma capilar de la retina que demuestra fugas tempranas y tardías (Foto cortesía de la Dra.Lucy Young)

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico del hemangioblastoma capilar de la retina (HCR) puede hacerse la mayoría de las veces basándose en el examen del fondo de ojo con dilatación junto con un cuidadoso interrogatorio de los antecedentes médicos (si los hay) y/o familiares. A continuación, se incluye una lista con las posibles afecciones que pueden simular un HCR:

• Enfermedad de Coat
• Hemangioma racemoso
• Hemangioma cavernoso retiniano
• Macroaneurisma retiniano
• Tumor vasoproliferativo

Además, la HCR yuxtapapilar puede simular un papiledema, una papilitis o una membrana neovascular coroidea.

Causas de la pérdida de visión

En el mayor estudio de cohortes realizado por el NEI, los factores de riesgo para la pérdida de visión asociada fueron la edad del paciente y la localización del tumor. El riesgo de pérdida de visión grave también aumentaba con la presencia de lesiones yuxtapapilares y con el aumento del número de tumores periféricos y la extensión de la afectación retiniana. En el mismo estudio, aproximadamente el 77% de los pacientes tenían una visión de 20/20 o mejor, mientras que la prevalencia global de ceguera legal por HVR ocular era baja, del 5,7%, con una visión inferior a 20/160 en el ojo que ve mejor. En resumen, la pérdida de visión por RCH puede ocurrir a través de una variedad de mecanismos que se enumeran a continuación :

• Exudación : aumento de la vasopermeabilidad del tumor capilar que conduce a edema macular o desprendimiento de retina exudativo.
• Efectos traccionales : la proliferación glial en la superficie del tumor puede inducir una distorsión de la estría retiniana & o incluso un desprendimiento de retina traccional
• Hemorragia vítrea : por rotura y sangrado del CCR en la cavidad vítrea
• Glaucoma neovascular : fuga de factores angiogénicos, como el VEGF, a la cámara anterior que provoca la neovascularización del ángulo

Histopatología

Histopatología del hemangioblastoma capilar retiniano. Aspecto patológico de la preparación plana de retina del estudio de necropsia. Estudio de digestión con tripsina del lecho vascular de la retina con una mini lesión de BVS. (Imagen cortesía de Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

Los tres tipos principales de células del hemangioblastoma capilar retiniano son las células endoteliales, los pericitos y las células estromales «espumosas». Las células endoteliales están fenestradas, proporcionando la base para la exudación que es característica del tumor. Las células estromales contienen abundantes vacuolas lipídicas y algunos orgánulos. En el pasado, los estudios ultraestructurales e inmunohistoquímicos han sugerido que estas células «estromales» pueden representar astrocitos fibrosos lipidizados o células gliales.

Usando técnicas de microdisección de tejidos y de amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa, Chan y colaboradores demostraron que las células «estromales» del angioma de retina tienen una pérdida completa del gen VHL y una mayor expresión del gen VEGF. Se sabe que pVHL, el producto del gen supresor de VHL, regula a la baja la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Con la ausencia de pVHL, el VEGF se regula al alza, lo que da lugar a la neovascularización en y alrededor de estos hemangioblastomas capilares de la retina. Este estudio aportó una prueba muy sólida de que las células estromales vacuoladas representan el verdadero componente neoplásico de los angiomas de la retina. Esto se ve apoyado además por estudios en animales, en los que el gen VHL ha sido ablacionado selectivamente en los astrocitos utilizando técnicas de selección genética condicional Cre-LoxP, recapitulando el fenotipo de la enfermedad humana.

Tinción de hematoxilina y eosina de un RCH en un paciente con enfermedad VHL. Obsérvense los vasos dilatados (V) y las células estromales espumosas (C).S=esclera . A = 20x, B=40x, C= 200x. Imágenes por cortesía de Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Tratamiento

En la literatura se han descrito diversas modalidades de tratamiento para el manejo de la HCR, incluyendo la observación, la fotocoagulación con láser, la crioterapia, la radioterapia con placas y con protones y la cirugía vitreorretiniana. Es importante señalar que la eficacia y la aplicabilidad de estas modalidades están muy influenciadas por la

HRC periférica tratada con fotocoagulación láser

localización del tumor (periférico frente a yuxtapapilar), el tamaño del tumor y, por último, la presencia de cualquier hallazgo asociado (e.Por ejemplo, líquido subretiniano, exudación, evidencia de tracción).

Observación

Las lesiones periféricas muy pequeñas, no amenazantes para la vista (< 500uM) sin exudación asociada pueden ser observadas ya que pueden sufrir regresión o permanecer estables. A menudo se prefiere la observación en los casos de hemangiomas yuxtapapilares, en los que la aplicación de otras modalidades de tratamiento se asocia a una morbilidad significativa.

Fotocoagulación con láser

La fotocoagulación con láser de Argón ha sido el pilar del tratamiento de las lesiones periféricas de menos de 3,00mm sin líquido subretiniano asociado. Varios estudios han estudiado la eficacia de la fotocoagulación con láser de argón en el tratamiento del HCR y se resumen en la siguiente tabla (sólo se incluyeron estudios con > 30 HCR)

Crioterapia

En los casos en los que hay líquido subretiniano significativo, el RCH está situado en la parte anterior y el tamaño del tumor es superior a 3.00mm, la crioterapia es la modalidad preferida. Lincoff fue uno de los pioneros que describió el uso de la crioterapia para el tratamiento de la HCR. La técnica de crioterapia es la descrita originalmente por Welch. Se aplican temperaturas de -80oC y no más de 2 ciclos de congelación para controlar el tumor.

Anti-VEGF

Se ha propuesto el uso de anti-VEGF como complemento en el manejo de los RCHs. Desgraciadamente, hasta la fecha no hay ningún ensayo clínico amplio que examine la eficacia de los agentes anti-VEGF en el manejo de los pacientes con HVS. En un pequeño estudio de cohortes realizado por el Instituto Nacional del Ojo, el tratamiento con ranibizumab (Lucentis) demostró un éxito prometedor, pero mínimo, en la mayoría de los hemangioblastomas relacionados con VHL. El estudio concluyó que el ranibuzimab puede ayudar a controlar los hallazgos asociados (es decir, la disminución del líquido subretiniano) pero tuvo una eficacia limitada en el propio HCR.

Excisión quirúrgica

Muy raramente, los tumores de HCR pueden provocar un desprendimiento de retina. Si éste es exudativo, la observación puede seguir siendo la mejor opción de manejo, pero si hay un componente traccional o regmatógeno, entonces puede ser necesaria la cirugía vitreorretiniana. Hay un puñado de informes en la literatura que describen las técnicas que se han utilizado para extirpar un hemangioblastoma capilar de la retina. Aunque los resultados clínicos han sido variados, ha habido varios casos en los que se ha informado de una mejora visual después de la operación. Vea este ENLACE para un video quirúrgico que demuestra una técnica de resección de HCR.

Otras modalidades de tratamiento

La terapia dinámica fotodinámica y la irradiación con haz de protones también se han utilizado con resultados variables, pero se necesitan más datos.

Recursos adicionales

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

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