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¿Está seguro de que su paciente tiene un hemangioma infantil? ¿Cuáles son los hallazgos típicos de esta enfermedad?

Los hemangiomas infantiles (HI) son el tumor más común de la infancia, con una incidencia estimada del 4 al 5%, y hasta el 10% en los bebés caucásicos. La mayoría requiere una orientación anticipada y un manejo expectante, pero un subgrupo importante necesita una intervención debido al tamaño, la localización, la deformidad residual prevista, la amenaza para las funciones vitales (como la visión, la alimentación, la respiración o el vaciado/secado) o las anomalías asociadas como parte de síndromes, como el síndrome PHACE.

Hallazgos típicos:

• Lesión vascular de rápida proliferación que se presenta en las primeras 2 a 4 semanas de vida.

• Sigue un curso de nacimiento, proliferación rápida temprana durante 3 a 5 meses, proliferación tardía más lenta, hasta 9 a 12 meses en algunos, meseta, e involución durante un período de años.

• La morfología puede ser superficial (rojo/rosa brillante), profunda (color de la piel a azulado), o mixta (con componentes superficiales y profundos, que es lo más común).

• También puede subdividirse en base a la distribución en a) focal – que surge de un solo punto, b) segmentaria – que ocupa una unidad de desarrollo aparente, o c) indeterminada – que se cree que es «sub»-segmentaria.

Historia natural del crecimiento de los hemangiomas infantiles

Debido a que a menudo no están presentes o son incipientes (y a veces se confunden con un traumatismo de nacimiento o un hematoma) en el período neonatal inmediato, normalmente no se reconocen en el momento del alta hospitalaria tras el nacimiento.

La mayoría de los IH duplican su tamaño en los dos primeros meses de vida.

La mayor parte del crecimiento de los IH se produce en las primeras etapas de la vida, de forma que el 80% del crecimiento de la mayoría de los IH se produce a los 3 meses de edad y el 80% ha completado el crecimiento a los 5 meses. La fase proliferativa tiende a ser más larga en los IH profundos (los que no tienen una placa rosa/roja en la superficie) y en los IH segmentarios y puede durar hasta 9 a 12 meses, pero raramente más que eso.

La involución natural se produce a lo largo de un período de años, y las pruebas actuales sugieren que la mayor parte de la involución se produce a la edad de 3.5 a 4 años de edad, lo que se opone al dogma tradicional que sugiere que se produce un 10% de regresión al año.

¿Cuáles son las morfologías importantes de los IH?

Los IH focales son los más comunes, y parecen surgir de un único punto.

Los IH segmentarios parecen ocupar una unidad de desarrollo, y se ha demostrado que siguen patrones reproducibles en la cara. También se producen en las extremidades, el perineo y el tronco.

Los IH segmentarios faciales son significativamente más propensos a desarrollar complicaciones y a requerir tratamiento que sus homólogos focales. En particular, pueden asociarse al síndrome PHACE(S) (véase más adelante).

El segmento 1 afecta a la parte lateral de la frente, el cuero cabelludo y el ojo. El IH en esta localización tiene una mayor probabilidad de anomalías cerebrales y cerebrovasculares.

El segmento 2 implica la cara maxilar. Parece ser menos probable que tenga complicaciones asociadas.

El segmento 3 implica la parte inferior de la cara, y a veces se denomina la distribución de la «barba». Los IH en S3 tienen un mayor riesgo de anomalías cardíacas como la coartación aórtica y los IH de las vías respiratorias.

El segmento 4 implica el cuero cabelludo frontonasal y se extiende en una estrecha franja desde la frente central hasta el labio superior. También pueden producirse anomalías cerebrales y cerebrovasculares.

Los IH perineales segmentarios pueden asociarse a síndromes (descritos más adelante).

Los IH indeterminados no son fáciles de clasificar como focales o segmentarios, pero en muchos casos pueden considerarse «subsegmentarios.»

¿Qué síndromes se asocian al hemangioma infantil?

El síndrome PHACE(S) es un acrónimo de un síndrome neurocutáneo bien descrito, y significa malformación de la fosa posterior, hemangioma, anomalías arteriales, coartación de la aorta, anomalías oculares, hendidura esternal/rafe supraumbilical. Los hemangiomas del PHACE(S) tienden a ser IH segmentarios localizados en la cara, pero se han descrito IH troncales y de las extremidades como parte del síndrome.

Las complicaciones neurológicas son las más comunes y también las secuelas potenciales más graves del PHACE(S), ocurriendo hasta en el 50% de los bebés afectados. Además de las malformaciones cerebrales estáticas (como las de la fosa posterior) y las anomalías cerebrovasculares, incluyendo la hipoplasia o agenesia de los vasos cerebrales, pueden producirse estenosis progresivas. En raras ocasiones se ha descrito un accidente cerebrovascular isquémico arterial. Los criterios de diagnóstico se publicaron en 2009.

Se sabe que los síndromes similares a PHACE(S) ocurren cuando se producen IH segmentarias en la parte inferior del cuerpo, principalmente en la zona lumbosacra. El nombre más aceptado para este síndrome es: LUMBAR – Hemangioma de la parte inferior del cuerpo y otros defectos cutáneos, Anomalías urogenitales, Ulceración, Mielopatía, Deformidades óseas, Malformaciones anorrectales, Anomalías arteriales y Anomalías renales.

¿Qué otra enfermedad/condición comparte algunos de estos síntomas?

El IH debe diferenciarse de otras anomalías vasculares, incluyendo los tumores vasculares y las malformaciones vasculares que se presentan en la infancia.

Tumores vasculares que se presentan en la infancia

Hemangiomas congénitos (NICH y RICH) -Significativamente más raros que los IH, la característica distintiva más importante es que los hemangiomas congénitos, que se dividen en «hemangiomas congénitos de involución rápida (RICH)» y «hemangiomas congénitos no involutivos (NICH)», están completamente formados y tienen el tamaño máximo al nacer. También se ha propuesto un intermedio en el espectro entre los RICH y los NICH, denominado PICH (hemangioma congénito parcialmente involucionante).

Hemangioendotelioma kaposiforme – Típicamente de mayor profundidad y de color más azul a violáceo, y a menudo se asocian con una coagulopatía consuntiva conocida como fenómeno de Kasabach-Merritt (KMP). En particular, el KMP NO se produce con el IH.

Angioma moñudo – Se considera una variante más leve del hemangioendotelioma kaposiforme y tiende a ser más macular o en forma de placa, aunque tiene varias apariencias diferentes.

Granuloma piógeno – Se adquieren y suelen ser mucho más pequeños que el tamaño final de la mayoría de los IH. Suelen ser más friables y sangran con facilidad. A menudo surgen en sitios de traumatismos menores y pueden verse a cualquier edad, pero es menos probable que surjan en la primera infancia.

Malformaciones vasculares que se presentan en la infancia

Las malformaciones venosas, linfáticas y arteriovenosas pueden no ser aparentes en el momento del nacimiento, lo que hace que la diferenciación temprana sea a veces difícil, pero las malformaciones vasculares tienden a crecer con el niño a medida que éste crece y son lentamente progresivas, aunque a veces puede producirse un crecimiento temprano impresionante de las malformaciones venosas, lo que hace que la distinción de los HI sea más difícil. Las malformaciones venosas y linfáticas son de «bajo flujo» en las imágenes Doppler, lo que las diferencia de las HI, que son de «alto flujo». Las malformaciones arteriovenosas también son de «alto flujo», pero normalmente están calientes al tacto, tienen un estremecimiento palpable y causan más compromiso hemodinámico cuando son grandes.

¿Qué causó que esta enfermedad se desarrollara en este momento?

Factores de riesgo para el desarrollo de HI

Bajo peso al nacer: El factor de riesgo más significativo en el desarrollo de IH. Por cada 500 g de disminución del peso al nacer, el riesgo de desarrollo de HI aumenta un 40%.

Prematuridad: A menudo está relacionada con el bajo peso al nacer, pero es un importante factor de riesgo independiente.

Los bebés de sexo femenino tienen de 2 a 3 veces más probabilidades de desarrollar IH. El sexo femenino es el factor de riesgo más común (dado que el sexo femenino se da con mucha más frecuencia que el bajo peso al nacer).

Antigüedad caucásica, no hispana.

Embarazo de gestación múltiple.

La edad materna avanzada, la placenta previa y la preeclampsia son factores de riesgo asociados prenatalmente.

El muestreo de vellosidades coriónicas y la amniocentesis se han sugerido como factores de riesgo, pero no son un factor que contribuya en la mayoría de los casos. Los estudios realizados fuera de EE.UU. han vinculado la menor educación materna y el trabajo manual durante el embarazo como factores de riesgo para el desarrollo de la IH.

Aproximadamente el 15% de los pacientes con IH tendrán una historia familiar de «lesión» vascular, pero en este momento se piensa que es esporádica, y la genética de la IH no se conoce bien.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a confirmar el diagnóstico? ¿Cómo debe interpretar los resultados?

Los estudios de laboratorio suelen ser innecesarios para diagnosticar la HI, ya que el diagnóstico se realiza mediante una combinación de antecedentes (de inicio en la primera infancia y crecimiento rápido característico) y la exploración física.

Si se obtiene una muestra para patología, que, de nuevo, rara vez es necesaria para el diagnóstico, las tinciones inmunohistoquímicas especiales pueden diferenciar el HI de otras anomalías vasculares; el marcador más específico es el GLUT-1, que está presente en todas las fases de crecimiento del HI y no debería teñir otros tumores o malformaciones vasculares. El IH también se tiñe de marcadores placentarios como el antígeno Y de Lewis y la merosina.

¿Podrían ser útiles los estudios de imagen? Si es así, ¿cuáles?

En casos raros, la ecografía es una buena herramienta de distinción para determinar el flujo sanguíneo a través de la lesión. La ecografía que muestra una lesión de alto flujo de ecogenicidad variable, con alta densidad de vasos, baja resistencia y poca o ninguna derivación AV apoya el diagnóstico de HI.

En la resonancia magnética (RM), el HI se ve como una masa de tejido blando que realza homogéneamente, que es isointensa en T1, hiperintensa en T2, con vacíos de flujo dentro y alrededor de ella. Cuando se utiliza, la angiografía por resonancia magnética se suele realizar para buscar anomalías cerebrales o cerebrovasculares subyacentes son parte del síndrome PHACE. Debe realizarse un ecocardiograma como parte del estudio del síndrome PHACE. En los casos con preocupación por el síndrome LUMBAR, debe obtenerse una IRM/ARM de la columna lumbosacra y la pelvis.

Si puede confirmar que el paciente tiene un IH, ¿qué tratamiento debe iniciarse?

La gran heterogeneidad entre los IH en cuanto al tamaño, la localización, la tasa de crecimiento y los síntomas asociados o la falta de ellos, hace que las pautas de tratamiento uniformes sean algo difíciles.

Para la mayoría de los IH, el manejo expectante y la orientación anticipatoria para los padres es todo lo que se necesita. Sin embargo, dado que la mayor parte del crecimiento se produce en las primeras etapas de la vida, es muy importante realizar un seguimiento estrecho, ya que pueden producirse cambios significativos en el tamaño y en los síntomas asociados (por ejemplo, astigmatismo) en cuestión de semanas.

Las indicaciones para el tratamiento incluyen aquellas lesiones que son:

• Función o amenaza para la vida (es decir, amenaza para la visión, las vías respiratorias, la alimentación, el vaciado, IH hepáticos que causan insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes con síndrome PHACE)

• Ulcerados

• Dolorosos (asociados a la ulceración)

• Disfigurantes – las áreas con alto riesgo de deformidad permanente incluyen la nariz y el labio. Cualquier IH de tamaño considerable en la cara debe considerarse fuertemente para su posible tratamiento, dado que hasta el 50% de los IH dejan tras de sí tejido cicatrizal como residuo fibrograso, atrofia y telangiectasias, por lo que pueden necesitar una cirugía posterior durante o después de la involución. La intervención temprana puede evitar la necesidad de una futura cirugía. Es importante tener en cuenta que, desde el advenimiento de la terapia con betabloqueantes orales y tópicos, la indicación más común para el inicio de la terapia médica es el riesgo de desfiguración, más que el deterioro funcional.

• Los hemangiomas segmentarios tienen un riesgo significativamente mayor de complicaciones asociadas y necesidad de tratamiento.

El tratamiento a largo plazo puede incluir la cirugía plástica reconstructiva. La cirugía rara vez está indicada durante la fase proliferativa, excepto en los casos de IH con peligro para la vida o en aquellos con ulceración grave recalcitrante al tratamiento médico.

Fármaco: Propranolol

Dosis: 2 a 3 mg/kg/día administrados en 2 ó 3 dosis divididas.

Ventaja: buen perfil de seguridad, menos efectos secundarios en comparación con los corticosteroides orales, buena tolerabilidad, rápido inicio del efecto (normalmente en 48 horas, observado como reblandecimiento y cambio de coloración violácea), alta tasa de respuesta (hasta el 100% en algunas series grandes), útil durante las fases proliferativa e involutiva.

Desventaja: los efectos secundarios potenciales incluyen hipoglucemia, hipotensión, bradicardia, broncoespasmo en aquellos con enfermedad pulmonar subyacente debido al bloqueo del receptor beta-2. La administración de tres dosis diarias puede dificultar el cumplimiento. Otros efectos secundarios notificados incluyen diarrea, estreñimiento, caries dental, extremidades frías, pesadillas/ sueño interrumpido.

Tenolol y nadolol también se han utilizado por vía oral con perfiles de eficacia y efectos secundarios similares.

Fármaco: Timolol

Dosis: solución gelificante al 0,5% utilizada más comúnmente a una dosis de 1 gota en la superficie del IH dos veces al día (a veces tres veces al día).

Ventaja: útil para los IH pequeños en localizaciones cosméticamente sensibles como la cara o para la intervención temprana en las primeras semanas de vida mientras se espera la evaluación del especialista en los casos preocupantes; útil en el tratamiento adjunto para la curación de los IH ulcerados.

Desventajas: ineficaz en HH con volumen y volumen significativos; en bebés pequeños, preocupación por la absorción sistémica si se aplica en grandes cantidades, aunque las pruebas disponibles y la experiencia no sugieren que exista riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia o broncoespasmo, como ocurre con el tratamiento sistémico. El inicio del efecto es lento; normalmente se necesitan hasta 8 semanas de tratamiento para percibir una mejora significativa.

Fármaco: Prednisolona

Dosis: de 2 a 3 mg/kg/día, normalmente administrada como dosis única matutina o BID.

Ventaja: más de 40 años de uso seguro en el tratamiento de la IH, respuesta fiable, generalmente bien tolerada. Aunque los efectos secundarios son bien conocidos, ninguno es potencialmente mortal, en comparación con el propranolol.

Desventajas: Provoca irritabilidad en la mayoría de los lactantes tratados, otros posibles efectos secundarios incluyen dificultad para dormir, aumento o disminución del apetito, molestias gástricas, disminución de la ganancia de estatura mientras se toman los esteroides (aunque la mayoría de los lactantes demuestran un crecimiento «de recuperación» a los 24 meses de edad), facies cushingoide, hiperglucemia, hipertensión, aumento del riesgo de infección, miopatía por esteroides (muy poco frecuente), posibles efectos adversos sobre el crecimiento óseo (existen pocos datos en pacientes pediátricos tratados por IH), preocupación por la falta de desarrollo robusto de la respuesta inmunitaria a las vacunas; los lactantes no pueden recibir vacunas vivas mientras reciben corticosteroides.

Los agentes de segunda y tercera línea incluyen vincristina e interferón alfa. Estos se requieren ahora en situaciones muy raras dada la buena eficacia del propranolol y la prednisolona.

Los IH ulcerados requieren terapia tanto para controlar el dolor como para lograr la curación. El algoritmo para el cuidado de los IH ulcerados comienza con el cuidado conservador de la herida con ungüentos oclusivos como el óxido de zinc pasado y la vaselina. Los apósitos para heridas, como los hidrocoloides o los impregnados de plata, pueden ser útiles. A menudo se emplea la terapia con láser de colorante pulsado. El gel de becaplermina se utiliza a veces de forma no autorizada, pero hay que tener en cuenta que lleva una advertencia de caja negra de la FDA. El propranolol y la prednisolona por vía oral pueden ser necesarios para lograr la curación. La solución tópica en forma de gel de timolol puede ayudar a la curación de la ulceración, pero hay que tener cuidado de vigilar el aumento de la absorción a través de la barrera de la piel ulcerada.

¿Cuáles son los efectos adversos asociados a cada opción de tratamiento?

Véase más arriba.

¿Cuáles son los posibles resultados del hemangioma infantil?

El pronóstico de los lactantes con IH es generalmente excelente, pero varía en función de los síntomas asociados. Aproximadamente la mitad involucionará y no dejará residuos notables. Sin embargo, en la otra mitad de los casos, la involución completa no significa necesariamente una resolución completa. Existe el riesgo de que queden residuos de tejido cicatrizal fibroso, telangiectasias persistentes y atrofia dérmica. En algunos casos, esto se hace menos perceptible con el crecimiento y la edad, pero posteriormente puede ser necesaria la cirugía y/o el tratamiento con láser de colorante pulsado.

La IH periocular puede dar lugar a astigmatismo, ambliopía y oclusión del eje visual.

En la IH subglótica puede producirse un compromiso de las vías respiratorias. Existe un mayor riesgo de afectación de las vías respiratorias en la IH segmentaria que afecta a la parte inferior de la cara (segmento 3.)

La afectación del canal auditivo es poco frecuente, pero puede producirse.

La afectación cardíaca también es poco frecuente, pero se observa con mayor frecuencia en la IH hepática que da lugar a insuficiencia cardíaca congestiva o está relacionada con la coartación de la aorta como parte del síndrome PHACE(S).

Los IH de la punta nasal suelen destruir el cartílago de la punta nasal y constituyen un reto quirúrgico reconstructivo.

La ulceración es la complicación más común de los IH y suele producirse en los primeros 4 meses de vida, durante la fase proliferativa temprana. La ulceración significa que la lesión se extiende al menos hasta la dermis y, por tanto, siempre dejará una cicatriz. Las zonas de alto riesgo de ulceración son el labio, el cuello, la zona del pañal y las axilas. La causa de la ulceración no se conoce del todo, pero en muchos casos se trata de lugares de maceración y fricción. El dolor con la ulceración puede ser importante y requiere un tratamiento inmediato (véase más arriba).

Los síndromes FACE(S) y LUMBAR tienen posibles secuelas relacionadas con sus síntomas asociados.

Los riesgos de propranolol están relacionados con sus posibles efectos secundarios, y el más preocupante para los lactantes muy pequeños parece ser la hipoglucemia; sin embargo, con una mayor experiencia en el uso del medicamento, el riesgo de hipoglucemia es tranquilizadoramente mínimo con una adecuada orientación anticipada a los padres/cuidadores. Es muy importante aconsejar ampliamente a los padres sobre la importancia de las alimentaciones regulares. Si por alguna razón se disminuye la ingesta oral durante un periodo de tiempo, deben hacerse ajustes en la dosis de propranolol para evitar esta complicación. La hipotensión asintomática y la bradicardia son razonablemente frecuentes; se desconoce su importancia, pero probablemente sea mínima. Es importante obtener un historial de enfermedades pulmonares subyacentes que puedan predisponer al broncoespasmo. Se recomienda realizar un electrocardiograma de referencia para descartar un bloqueo cardíaco subyacente en los lactantes con antecedentes personales o familiares de arritmia, cardiopatía congénita o enfermedad del tejido conectivo de la madre, según las directrices de la declaración de consenso. Los beneficios del propranolol se han descrito anteriormente.

Los riesgos de los corticosteroides orales son bien conocidos, y deben ser revisados con la familia en profundidad. Sin embargo, es importante destacar que la gran mayoría de los lactantes tratados por IH toleraron muy bien las dosis altas de corticosteroides. Los beneficios de la prednisolona se han descrito anteriormente.

¿Qué causa esta enfermedad y cuál es su frecuencia?

Las IH se producen en el 4 al 5% de los lactantes en general, y hasta en el 10% de los lactantes caucásicos no hispanos. Se producen hasta en el 30% de los bebés prematuros.

La mayoría de las IH se producen de forma esporádica, pero hay informes raros de transmisión autosómica dominante.

Se desconoce la causa, pero se sabe que hay marcadores moleculares que difieren en la fase proliferativa frente a la fase de involución. Durante la proliferación, aumentan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2), el factor de crecimiento de fibroblastos básico y la colagenasa tipo IV. Los niveles de VEGF e IGF-2 descienden durante la involución, pero los niveles del factor de crecimiento fibroblástico básico se mantienen elevados.

¿Cómo causan la enfermedad estos patógenos/genes/exposiciones?

Los factores de riesgo/exposiciones maternos relacionados con la IH incluyen la edad materna avanzada, la preeclampsia y la placenta previa. Los bebés que son producto de embarazos de gestación múltiple tienen un mayor riesgo de padecer IH. El mayor estudio realizado hasta la fecha sobre más de 1.000 bebés con HI reveló que no existía ninguna relación con la enfermedad materna durante o antes del embarazo. El tabaco, el alcohol, las drogas ilícitas y los medicamentos recetados no parecen ser más comunes en los casos de IH.

Sin embargo, un estudio chino informa de que un nivel más bajo de educación materna, la participación en trabajos manuales y el uso de medicamentos alrededor del momento de la concepción están presentes con más frecuencia en los pacientes con IH.

¿Qué complicaciones podría esperar de la enfermedad o del tratamiento de la misma?

Ver arriba.

¿Cuál es la evidencia?

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Haggstrom, AN, Lammer, EJ, Schneider, RA, Marcucio, R, Frieden, IJ. «Patrones de hemangiomas infantiles: nuevas pistas sobre la patogénesis del hemangioma y el desarrollo facial embrionario». Pediatrics. vol. 117. 2006. pp. 698-703. (Este artículo esboza el concepto de hemangioma segmentario, que ha demostrado ser un concepto importante tanto para la estratificación del riesgo como para el manejo.)

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Hogeling, M, Adams, S, Wargon, O. «A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas». Pediatrics. vol. 128. 2011. pp. e259-66. (Esta es la primera publicación de un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo que detalla el uso de propranolol en un grupo de 40 lactantes.)

Greene, AK, Couto, RA. «Prednisolona oral para el hemangioma infantil: eficacia y seguridad utilizando un protocolo de tratamiento estandarizado». Plast Reconstr Surg. vol. 128. 2011. pp. 743-52. (Este estudio retrospectivo detalla la seguridad y eficacia de los corticoides orales en el tratamiento del HI. Los autores sugieren que, a pesar del entusiasmo por el propranolol, la prednisolona debe seguir siendo la opción estándar y debe considerarse más segura.)

Controversias actuales en cuanto a la etiología, el diagnóstico y el tratamiento

Se mantiene la controversia en algunos círculos reducidos sobre el uso del propranolol frente a la prednisolona para la terapia. La falta de ensayos comparativos dificulta las decisiones de tratamiento. El propranolol es ahora abrumadoramente favorecido como terapia de primera línea, dada su mejor tolerabilidad y perfil de seguridad. Se necesita una mejor comprensión de la causa de la HI junto con una mejor comprensión de los posibles efectos a largo plazo del tratamiento con betabloqueantes, dado que el tratamiento se ofrece con propranolol de forma mucho más liberal que en el pasado con corticosteroides orales.