La EHNA se manifiesta como simple grasa, que impacta y del 20% al 30% de los individuos que progresan a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Otro 20% a 30% de los individuos progresan a una fibrosis NASH más avanzada, y la etapa final es la cirrosis NASH. Antes se pensaba que la progresión de la etapa inicial de la HGNA a la cirrosis llevaba décadas, pero estudios recientes han demostrado que algunas personas progresan rápidamente en dos años. Sin embargo, las investigaciones también han demostrado que existe reversibilidad.
«La pregunta, entonces, es ¿quiénes son los individuos que retroceden?» preguntó Syn. «Bueno, eso sigue siendo un reto para identificar». Tampoco está claro cómo identificar a las personas que tienen una progresión lenta frente a una rápida.
No toda la enfermedad del hígado graso es igual, añadió Syn. Los pacientes con mucho daño cicatricial son los que tienen más riesgo de muerte hepática. Los pacientes pueden estratificarse por estadios de fibrosis (0-4) y los que se encuentran en los estadios 2-4 presentan complicaciones adicionales y tienen más probabilidades de sucumbir a la muerte hepática. Los pacientes que padecen fibrosis NASH también presentan resultados más bajos según los pacientes, con peor salud física, más fatiga y menos vitalidad.
Es importante prestar atención a la NAFLD por el coste de la enfermedad y el impacto real que tiene en la salud pública. Aproximadamente entre el 2% y el 3% de la población estadounidense padece cirrosis por EHNA, en comparación con el 8% de la diabetes de tipo 2, el 2% de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), el 0,5% de la cirrosis por VHC y el 0,3% del cáncer colorrectal.
«El elefante en la habitación es realmente esta enfermedad», dijo Syn. Añadió que los costes médicos directos anuales se estiman en más de 100.000 millones de dólares.
Un aspecto importante será averiguar a qué pacientes hay que dirigirse. En la actualidad, la biopsia hepática es el estándar de oro, pero es costosa y dolorosa con sangrado. Otras pruebas que se utilizan son las pruebas de función hepática, que no son ni predictivas ni indicativas de EHNA o fibrosis; la ecografía, que es la más barata y rápida de realizar; y las imágenes transversales, que no se realizan de forma rutinaria y sólo pueden distinguir cirrosis muy extremas.
Hay algunas pruebas no invasivas disponibles que no se utilizan ampliamente, como la elastografía transitoria controlada por vibración, que mide la grasa del hígado, y la elastografía por resonancia magnética. Sin embargo, muchas de las modalidades están todavía en fase de investigación.
«Es clínicamente importante identificar a los que tienen una fibrosis significativa o avanzada», pero en este momento es difícil identificar a los pacientes de riesgo, dijo Syn.
Hasta ahora, la EHNA ha permanecido bajo el radar ya que no hay nada aprobado todavía para tratarla, dijo Karen Watkins, PharmD, BCOP, farmacéutica de estrategia terapéutica emergente, MedImpact. Se ha comparado la EHNA con la hepatitis C, pero no es la comparación más precisa, dijo, ya que no sólo hay una alta prevalencia de EHNA, sino que también es de naturaleza crónica.
La EHNA, dijo, no va a desaparecer. No va a ser un tema de actualidad durante unos pocos años. «Es más probable que sea la próxima diabetes, no la próxima hepatitis C, lo que yo diría que es probablemente incluso un poco más alarmante», dijo Watkins.
Aunque no hay medicamentos aprobados por la FDA, tanto la vitamina E como la pioglitazona se recomiendan para ser utilizados fuera de etiqueta para tratar el NASH a partir de ahora. La vitamina E sólo puede utilizarse en pacientes no cirróticos, y existe la preocupación de que aumente la mortalidad en los pacientes que toman dosis elevadas, así como las tasas de cáncer de próstata y de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. La pioglitazona es un antidiabético, y podría asociarse con el aumento de peso, lo cual es un problema en los pacientes con EHNA, ya que la mayoría de ellos ya son obesos; el aumento de peso no sería un efecto secundario aceptable para esta población.
«Claramente, hay una importante necesidad insatisfecha en términos de terapia farmacológica en EHNA, y es por eso que es un área importante de desarrollo de medicamentos y hay mucho interés en este espacio actualmente», dijo Watkins.
En el día 1 de AMCP Nexus 2019, Aimee Tharaldson, PharmD, consultor clínico senior para terapias emergentes en Express Scripts, detalló la tubería NASH en su sesión. Durante su sesión, Tharaldson señaló que la mayoría de los medicamentos en desarrollo tienen diferentes mecanismos, algo que también destacó Watkins. El hecho de que se estén explorando muchos mecanismos diferentes significa que es poco probable que los tratamientos sean soluciones mágicas; en su lugar, es probable que veamos terapias combinadas.
Actualmente hay 18 fármacos en fase 1 de desarrollo, 38 en fase 2, 4 en fase 3, y sólo uno está bajo revisión de la FDA: el ácido obetichólico (OCA). Para el diseño de los ensayos de EHNA, hay 2 criterios de valoración sustitutivos que apoyan la aprobación acelerada:
- Resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la puntuación de la fibrosis hepática
- Mejora de la puntuación de la fibrosis hepática ≥1 y sin empeoramiento de la esteatohepatitis
Sólo 2 fármacos (OCA y cenicriviroc) han logrado una mejora significativa de la fibrosis. Hay otros que tienen tasas de mejora de la fibrosis pero no alcanzaron significación estadística. Y sólo 3 fármacos (elafibranor, resmetirom y aramchol) logran tasas estadísticamente significativas de resolución de la EHNA.
«Creo que es interesante destacar que no hubo ningún fármaco que lograra un beneficio estadístico para estos dos puntos finales», dijo Watkins. «Creo que eso se remonta a… el hecho de que probablemente necesitaremos múltiples fármacos para obtener realmente beneficios en todos estos puntos finales a la vez».
Hasta que uno o más de estos fármacos lleguen al mercado, habrá una gran cantidad de preguntas sin respuesta, como el tamaño de la población, los detalles de la etiqueta, qué orientación habrá sobre quién puede recibir el tratamiento y los precios.
Se espera que el OCA se utilice en una población más limitada, al menos al principio, por lo que es probable que el precio de los medicamentos especializados sea mayor, dijo Watkins. Se prevé que el coste sea de entre 10.000 y 20.000 dólares cuando se lance el OCA por primera vez. Sin embargo, a medida que lleguen más fármacos al mercado y empiecen a salir terapias combinadas, es probable que los precios bajen a medida que cambie el panorama.
«…Este será un panorama que evolucionará rápidamente, por lo que lo que veamos en el próximo año más o menos será muy diferente en los próximos 5 a 10 años», dijo Watkins.