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Nuestros objetivos a largo plazo son investigar los mecanismos de secreción y las acciones de la secretina y la colecistoquinina (CCK) para comprender mejor la fisiología y la fisiopatología de las dos hormonas intestinales. Se trata de poner a prueba dos hipótesis principales 1) la liberación de secretina y colecistoquinina está mediada lumínicamente por factores de liberación secretados por la mucosa superior del intestino delgado y las acciones de las dos hormonas sobre la secreción exocrina pancreática están controladas por las hormonas de los islotes pancreáticos, incluyendo la insulina, el polipéptido pancreático, la somatostatina y el glucagón. El jugo pancreático o las proteasas de la parte superior del intestino delgado suprimen la liberación tanto de CCK y/o secretina como de la secreción exocrina pancreática en la fase interdigestiva y/o intestinal. La regulación de la retroalimentación del páncreas exocrino observada en ratas, perros y humanos está mediada por las hormonas. Estas observaciones sugieren la presencia de factores liberadores sensibles a la tripsina para las dos hormonas. Los factores de liberación se encuentran en la secreción intestinal superior de las ratas como péptidos sensibles a la tripsina. La presencia de estos factores se confirmará más adelante en la rata y el perro. En primer lugar, se aislará el factor liberador de secretina (S-RF) del perfusato ácido intestinal o del extracto de ratas y perros y se purificará hasta su homogeneidad. Se determinará su estructura primaria. Posteriormente, se aislarán y purificarán los factores liberadores de CCK (CCK-RF) y se determinará su estructura. Ambos factores se sintetizarán a medida y se desarrollará su radioinmunoensayo específico. A continuación se investigará el mecanismo de liberación de S-RF o CCK-RF y sus acciones in vivo e in vitro. En ratas conscientes, la inmunoneutralización de la insulina circulante con un suero antiinsulina de conejo suprime completamente la secreción exocrina pancreática estimulada por una comida líquida o por secretina y CCK-8 exógenas. También suprime la liberación de secretina y CCK. El efecto de la insulina sobre las acciones de la secretina y la CCK se investigará en ratas, perros y humanos, así como en animales y pacientes con diabetes mellitus. El estudio se ampliará a modelos de páncreas perfundidos aislados de ratas y perros normales y diabéticos para dilucidar el mecanismo de acción de la insulina y las funciones de 3 hormonas inhibidoras del páncreas en el páncreas exocrino. El estudio propuesto enriquecerá los conocimientos fundamentales de la fisiología y la fisiopatología de la secretina y la CCK y de la función exocrina pancreática, y también nos ayudará a tratar mejor a los pacientes con una función digestiva y absorbente deteriorada, así como con diabetes.