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Última actualización: 11 de febrero de 2021

La replicación del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) depende de la escisión de las poliproteínas en una ARN polimerasa dependiente del ARN y una helicasa.1 Dos proteasas son responsables de esta escisión: la proteasa similar a la 3-quimotripsina (3CLpro) y la proteasa similar a la papaína (PLpro).

Lopinavir/ritonavir y darunavir/cobicistat se han estudiado en pacientes con COVID-19. Los ensayos clínicos que se comentan a continuación no han demostrado un beneficio clínico de los inhibidores de la proteasa en pacientes con COVID-19.

Recomendaciones

• El Panel de Directrices de Tratamiento de la COVID-19 (el Panel) desaconseja el uso de lopinavir/ritonavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes hospitalizados (AI).
• El Panel recomienda no utilizar lopinavir/ritonavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes no hospitalizados (AIII).

Razón

La farmacodinámica de lopinavir/ritonavir suscita dudas sobre si es posible alcanzar concentraciones del fármaco que puedan inhibir las proteasas del SARS-CoV-2.2,3 Además, lopinavir/ritonavir no mostró eficacia en dos grandes ensayos controlados aleatorios en pacientes hospitalizados con COVID-19.4,5

Actualmente se carece de datos sobre el uso de lopinavir/ritonavir en pacientes no hospitalizados con COVID-19. Sin embargo, las preocupaciones farmacodinámicas y la falta de pruebas de un beneficio clínico entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 socavan la confianza en que lopinavir/ritonavir tenga un beneficio clínico en cualquier fase de la infección por SARS-CoV-2.

Efectos adversos

Los efectos adversos de lopinavir/ritonavir incluyen:

• Náuseas, vómitos, diarrea (frecuentes)
• Prolongación del QTc
• Hepatotoxicidad

Interacciones medicamentosas

Lopinavir/ritonavir es un potente inhibidor del citocromo P450 3A. La coadministración de lopinavir/ritonavir con medicamentos que son metabolizados por esta enzima puede aumentar las concentraciones de esos medicamentos, dando lugar a toxicidades relacionadas con la concentración. Consulte las Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes con VIH para obtener una lista de posibles interacciones farmacológicas.

Consideraciones en el embarazo

• Existe una amplia experiencia con el uso de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas con VIH, y el medicamento tiene un buen perfil de seguridad.
• No hay evidencia de teratogenicidad en humanos (se puede descartar un aumento de 1,5 veces en el riesgo de defectos congénitos en general).
• Lopinavir tiene una baja transferencia placentaria al feto. Por favor, consulte las Recomendaciones para el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas con infección por el VIH y las intervenciones para reducir la transmisión perinatal del VIH en los Estados Unidos para obtener más información.
• Lopinavir/ritonavir solución oral contiene 42,4% (volumen/volumen) de alcohol y 15,3% (peso/volumen) de propilenglicol y no se recomienda su uso durante el embarazo. Por favor, consulte las Recomendaciones para el uso de medicamentos antirretrovirales en mujeres embarazadas con infección por el VIH e intervenciones para reducir la transmisión perinatal del VIH en los Estados Unidos para obtener más información.
• No se recomienda el uso de una dosis diaria de lopinavir/ritonavir durante el embarazo.

Consideraciones en niños

• Lopinavir/ritonavir está aprobado para el tratamiento del VIH en lactantes, niños y adolescentes.
• No existen datos sobre la eficacia del uso de lopinavir/ritonavir para el tratamiento de COVID-19 en pacientes pediátricos.

Resumen de los datos clínicos de COVID -19

• Las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzadas con las dosis típicas de lopinavir/ritonavir están muy por debajo de los niveles que pueden ser necesarios para inhibir la replicación del SARS-CoV-2.3
• Lopinavir/ritonavir no demostró un beneficio clínico en pacientes hospitalizados con COVID-19 durante un gran ensayo aleatorizado realizado en el Reino Unido.4
• En un gran ensayo internacional aleatorizado, lopinavir/ritonavir no redujo la tasa de mortalidad entre los pacientes hospitalizados con COVID-19.5
• Un ensayo aleatorizado de tamaño moderado (n = 199) no logró encontrar un beneficio virológico o clínico de lopinavir/ritonavir sobre el tratamiento estándar.6
• Los resultados de un pequeño ensayo controlado aleatorizado mostraron que darunavir/cobicistat no fue eficaz para el tratamiento de la COVID-19.7
• No hay datos de ensayos clínicos que apoyen el uso de otros inhibidores de la proteasa del VIH para tratar la COVID-19.
• Por favor, consulte los datos clínicos de COVID-19 a continuación para obtener más información.

Datos clínicos para COVID -19

La información presentada en esta sección puede incluir datos de preimpresiones o artículos que no han sido revisados por pares. Esta sección se actualizará a medida que se disponga de nueva información. Consulte ClinicalTrials.gov para obtener más información sobre los ensayos clínicos que están evaluando lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir en pacientes hospitalizados con COVID-19: The RECOVERY Trial

El ensayo Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) es un ensayo en curso, abierto, controlado y aleatorizado con múltiples brazos, incluyendo un brazo de control; en uno de ellos, los participantes recibieron lopinavir/ritonavir. El ensayo se llevó a cabo en 176 hospitales del Reino Unido e incluyó a pacientes hospitalizados con sospecha clínica o infección por el SARS-CoV-2 confirmada por el laboratorio.4

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a varios brazos de tratamiento paralelos; esto incluyó la aleatorización en una proporción de 2:1 para recibir sólo el tratamiento estándar habitual o el tratamiento estándar habitual más lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg por vía oral cada 12 horas durante 10 días o hasta el alta hospitalaria. Los pacientes con insuficiencia hepática grave o que recibían medicamentos que tenían interacciones potencialmente graves o potencialmente mortales con lopinavir/ritonavir fueron excluidos de la aleatorización en cualquiera de estos brazos. Los pacientes con ventilación mecánica también estaban infrarrepresentados en este estudio porque era difícil administrar la formulación de comprimidos orales de lopinavir/ritonavir a los pacientes con ventilación mecánica. El resultado primario fue la mortalidad por todas las causas en el día 28 después de la aleatorización.

El brazo de lopinavir/ritonavir se interrumpió el 29 de junio de 2020, después de que el comité independiente de supervisión de datos concluyera que los datos no mostraban ningún beneficio clínico para lopinavir/ritonavir.

Características de los pacientes

• De los 7.825 participantes que cumplían los requisitos para recibir lopinavir/ritonavir, 1.616 fueron aleatorizados para recibir lopinavir/ritonavir y 3.424 fueron aleatorizados para recibir únicamente el tratamiento estándar. El resto de los participantes fueron aleatorizados a otros brazos de tratamiento en el estudio.
• Tanto en el brazo de lopinavir/ritonavir como en el de atención estándar, la edad media fue de 66 años; el 44% de los pacientes tenía una edad ≥70 años.
• Los resultados de las pruebas para la infección por SARS-CoV-2 fueron positivos en el 88% de los pacientes. El 12% restante tuvo un resultado negativo en la prueba.
• Las comorbilidades eran comunes; el 57% de los pacientes tenían al menos una comorbilidad importante. De esos pacientes, el 28% tenía diabetes mellitus, el 26% tenía una enfermedad cardíaca y el 24% tenía una enfermedad pulmonar crónica.
• En el momento de la aleatorización, el 4% de los pacientes recibía ventilación mecánica invasiva, el 70% recibía sólo oxígeno (con o sin ventilación no invasiva) y el 26% no recibía ninguna de las dos cosas.
• Los porcentajes de pacientes que recibieron azitromicina u otro macrólido durante el período de seguimiento fueron similares en ambos brazos (23% en el brazo de lopinavir/ritonavir frente al 25% en el brazo de atención estándar). Además, el 10% de los pacientes de ambos brazos recibieron dexametasona.

Resultados

• No hubo diferencias significativas en el resultado primario de mortalidad a los 28 días entre los dos brazos; 374 pacientes (23%) en el brazo de lopinavir/ritonavir y 767 pacientes (22%) en el brazo de atención estándar habían fallecido en el día 28 (cociente de tasas 1,03; IC 95%, 0,91-1,17; P = 0,60).
• Se notificó una mortalidad similar a los 28 días para los pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir en un análisis que se restringió a los 4.423 participantes que tenían resultados positivos en la prueba del SARS-CoV-2 (cociente de tasas 1,05; IC del 95%, 0,92-1,19; p = 0,49).
• Los pacientes del brazo de lopinavir/ritonavir y los pacientes del brazo de atención estándar tuvieron medianas de tiempo similares hasta el alta (11 días en ambos brazos) y probabilidades similares de ser dados de alta con vida dentro de los 28 días (69% frente a 70%).
• Entre los participantes que no estaban sometidos a ventilación mecánica invasiva al inicio del estudio, los pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir y los que sólo recibieron la atención estándar tuvieron riesgos similares de progresión a intubación o muerte.
• Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos definidos por la edad, el sexo, la etnia o la asistencia respiratoria al inicio.

Limitaciones

• El estudio no fue ciego.
• No se recogieron datos de laboratorio ni virológicos.

Interpretación

Lopinavir/ritonavir no disminuyó la mortalidad por todas las causas a los 28 días en comparación con el estándar de atención habitual en personas hospitalizadas con sospecha clínica o infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio. Los participantes que recibieron lopinavir/ritonavir y los que sólo recibieron la atención estándar tuvieron una mediana de estancia hospitalaria similar. Entre los pacientes que no estaban sometidos a ventilación mecánica invasiva en el momento de la aleatorización, los que recibieron lopinavir/ritonavir tuvieron la misma probabilidad de requerir intubación o morir durante la hospitalización que los que recibieron la atención estándar.

Lopinavir/Ritonavir en pacientes hospitalizados con COVID-19: The Solidarity Trial

El ensayo Solidarity fue un ensayo controlado aleatorizado y abierto que incluyó a pacientes hospitalizados con COVID-19 en 405 hospitales de 30 países. El estudio incluía varios brazos; en uno de ellos, los participantes recibieron lopinavir/ritonavir. El grupo de control de este brazo incluyó a personas que fueron asignadas al azar en el mismo lugar y momento y que podrían haber recibido lopinavir/ritonavir, pero que en su lugar recibieron la atención estándar. Se administró lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg por vía oral dos veces al día durante 14 días o hasta el alta hospitalaria. Sólo se disponía de la formulación de lopinavir/ritonavir en comprimidos orales, lo que impedía su administración a quienes estaban sometidos a ventilación mecánica. El resultado primario fue la mortalidad intrahospitalaria.5

Después de que los resultados del ensayo RECOVERY provocaran una revisión de los datos de Solidarity, el brazo de lopinavir/ritonavir finalizó la inscripción el 4 de julio de 2020. En ese momento, 1.411 pacientes habían sido aleatorizados para recibir lopinavir/ritonavir, y 1.380 pacientes recibieron la atención estándar.

Características de los pacientes

• Tanto en el brazo de lopinavir/ritonavir como en el de la atención estándar, el 20% de los participantes tenía una edad ≥70 años y el 37% tenía una edad <50 años.
• Las comorbilidades fueron frecuentes. La diabetes mellitus estaba presente en el 24% de los pacientes, la enfermedad cardíaca en el 21% y la enfermedad pulmonar crónica en el 7%.
• En el momento de la aleatorización, el 8% de los pacientes recibía ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea, el 53% recibía sólo oxígeno (con o sin ventilación no invasiva) y el 39% no recibía ninguna de las dos cosas.
• Porcentajes similares de pacientes recibieron corticosteroides en el brazo de lopinavir/ritonavir y en el brazo de atención estándar (23% frente al 24%). Otros tratamientos no estudiados se administraron con menos frecuencia, y el uso de estos tratamientos estuvo equilibrado entre los brazos.

Resultados

• No hubo diferencias significativas en la mortalidad intrahospitalaria entre los dos brazos; 148 pacientes (9,7%) en el brazo de lopinavir/ritonavir y 146 pacientes (10,3%) en el brazo de atención estándar habían fallecido en el día 28 (razón de tasas 1,00; IC del 95%, 0,79-1,25; P = 0,97).
• La progresión a ventilación mecánica entre los que no estaban ventilados en el momento de la aleatorización se produjo en 126 pacientes del brazo de lopinavir/ritonavir y en 121 pacientes del brazo de atención estándar.
• Los resultados de mortalidad intrahospitalaria parecieron ser consistentes entre los subgrupos.

Limitaciones

• El estudio no fue ciego.
• Los que estaban en ventilación mecánica no pudieron recibir lopinavir/ritonavir.
• El estudio no incluye datos sobre el tiempo de recuperación.

Interpretación

Entre los pacientes hospitalizados, lopinavir/ritonavir no disminuyó la mortalidad intrahospitalaria ni el número de pacientes que evolucionaron a ventilación mecánica en comparación con el tratamiento estándar.

Farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes con COVID-19

En una serie de casos, ocho pacientes con COVID-19 fueron tratados con lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg por vía oral dos veces al día y se extrajeron los niveles plasmáticos de lopinavir y se analizaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem.3

Resultados

• La mediana de la concentración plasmática de lopinavir fue de 13,6 μg/mL.
• Después de corregir por la unión a proteínas, los niveles intermedios tendrían que ser aproximadamente de 60 a 120 veces más altos para alcanzar la concentración efectiva media máxima in vitro (EC50) para el SARS-CoV-2.

Limitaciones

• Sólo se cuantificaron los niveles valle de lopinavir.
• Actualmente se desconoce la concentración de lopinavir necesaria para inhibir eficazmente la replicación del SARS-CoV-2 in vivo.

Interpretación

Las concentraciones plasmáticas del fármaco que se alcanzaron utilizando dosis típicas de lopinavir/ritonavir están muy por debajo de los niveles que pueden ser necesarios para inhibir la replicación del SARS-CoV-2.

Otros estudios revisados

El Panel ha revisado otros estudios clínicos que evaluaron el uso de inhibidores de la proteasa para el tratamiento del COVID-19.6,8,9 Estos estudios tienen limitaciones que los hacen menos definitivos e informativos que los ensayos clínicos aleatorios más grandes. Los resúmenes e interpretaciones del Panel de algunos de estos estudios están disponibles en las versiones archivadas de las Guías.