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El reportaje sobre COVID-19 de Science cuenta con el apoyo del Centro Pulitzer y de la Fundación Heising-Simons.

A finales de junio, Sanne de Jong desarrolló náuseas, falta de aliento, dolor muscular y secreción nasal. Al principio, pensó que podrían ser efectos persistentes de su infección por COVID-19 en primavera. De Jong, de 22 años, dio positivo el 17 de abril y sufrió síntomas leves durante unas dos semanas. Dio negativo el 2 de mayo -justo a tiempo para despedirse de su abuela moribunda- y volvió a trabajar como interna de enfermería en un hospital de Rotterdam (Países Bajos).

Pero cuando los síntomas volvieron a aparecer, su médico le sugirió que se hiciera otra prueba. «Una reinfección tan pronto sería peculiar, pero no imposible», le dijo a De Jong, que para entonces había vuelto a perder el olfato y tenía dolores abdominales y diarrea.

La llamada de su servicio municipal de salud llegó el 3 de julio. De Jong había vuelto a dar positivo. «¡Me están tomando el pelo!», recuerda haber dicho.

Los científicos están muy interesados en casos como el suyo, que siguen siendo raros pero van en aumento. Las reinfecciones sugieren que la inmunidad contra el COVID-19 puede ser frágil y disminuir con relativa rapidez, con implicaciones no sólo para los riesgos a los que se enfrentan los pacientes recuperados, sino también para el tiempo que las futuras vacunas podrían proteger a las personas. «La pregunta que todo el mundo quiere responder es: ¿esa segunda va a ser menos grave la mayoría de las veces o no?», dice Derek Cummings, que estudia la dinámica de las enfermedades infecciosas en la Universidad de Florida. «¿Y qué nos enseñan las reinfecciones sobre la inmunidad del SARS-CoV-2 en general?»

Los científicos surcoreanos informaron de las primeras sospechas de reinfección en abril, pero hubo que esperar hasta el 24 de agosto para que se confirmara oficialmente un caso: un hombre de 33 años que fue tratado en un hospital de Hong Kong por un caso leve en marzo y que volvió a dar positivo en el aeropuerto de Hong Kong el 15 de agosto tras regresar de un viaje a España. Desde entonces, se han confirmado oficialmente al menos otras 24 reinfecciones, pero los científicos afirman que se trata sin duda de una subestimación.

Para que se considere un caso de reinfección, un paciente debe haber dado positivo en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) dos veces con al menos un mes sin síntomas entre ellas. Pero la viróloga Chantal Reusken, del Instituto Nacional Holandés de Salud Pública y Medio Ambiente (RIVM), explica que una segunda prueba también puede ser positiva porque el paciente tiene un residuo de ARN viral no replicante de su infección original en su tracto respiratorio, debido a una infección con dos virus al mismo tiempo o porque había suprimido pero nunca eliminó completamente el virus. Por ello, la mayoría de las revistas quieren ver dos secuencias completas del virus, de la primera y la segunda enfermedad, que sean suficientemente diferentes, dice Paul Moss, hematólogo de la Universidad de Birmingham. «El listón está muy alto», dice Moss. «En muchos casos, el material genético simplemente no está ahí»

Incluso si lo está, muchos laboratorios no tienen el tiempo o el dinero para cerrar el caso. Como resultado, el número de reinfecciones probadas genéticamente es órdenes de magnitud menores que el de reinfecciones sospechosas. Sólo en los Países Bajos hay 50 casos de este tipo, en Brasil 95, en Suecia 150, en México 285 y en Qatar al menos 243.

La segunda infección del paciente de Hong Kong fue más leve que la primera, que es lo que esperarían los inmunólogos, porque la primera infección suele generar cierta inmunidad. Eso puede explicar por qué las reinfecciones son todavía relativamente raras, dice Maria Elena Bottazzi, viróloga molecular del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital.

Podrían ser más comunes en los próximos meses si los primeros casos empiezan a perder su inmunidad. Las reinfecciones con los cuatro coronavirus que causan el resfriado común se producen después de una media de 12 meses, según demostró recientemente un equipo dirigido por la viróloga Lia van der Hoek en el Centro Médico Universitario de Ámsterdam. Van der Hoek cree que COVID-19 puede seguir ese patrón: «Creo que es mejor que nos preparemos para una oleada de reinfecciones en los próximos meses». Eso son «malas noticias para los que todavía creen en la inmunidad de grupo a través de las infecciones naturales», añade, y una señal preocupante para las vacunas.

Otros son menos pesimistas. Aunque los anticuerpos pueden disminuir considerablemente en unos meses -sobre todo en pacientes con una enfermedad menos grave-, a veces persisten, incluso en casos leves. Los anticuerpos neutralizantes, el tipo más importante, así como los linfocitos B y los linfocitos T de memoria, parecen ser relativamente estables durante al menos 6 meses, según muestra un preimpreso publicado el 16 de noviembre, lo que «probablemente evitaría que la gran mayoría de las personas contrajeran la enfermedad hospitalaria, la enfermedad grave, durante muchos años», dijo el autor principal, Shane Crotty, del Instituto de Inmunología de La Jolla, a The New York Times.

Y hay indicios de que las personas que tienen COVID-19 grave montan las respuestas más fuertes, al igual que en las otras dos enfermedades humanas graves causadas por coronavirus, el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio. Ambas desencadenan altos niveles de anticuerpos que duran hasta 2 años, y las respuestas de las células T al SARS pueden detectarse incluso durante más tiempo. Debido a estas defensas inmunitarias persistentes, «espero que la mayoría de las reinfecciones sean asintomáticas», afirma Antonio Bertoletti, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad Nacional de Singapur. Dice que estar reinfectado podría ser incluso algo bueno, «ya que seguirás reforzando y entrenando tu sistema inmunitario».

No todas las reinfecciones observadas hasta ahora son más leves. «Vemos todas las combinaciones diferentes», dice Reusken. La segunda vez que Luciana Ribeiro, una cirujana de Río de Janeiro, enfermó, fue mucho peor. Fue infectada por primera vez por un colega en marzo, desarrolló síntomas leves y dio negativo en las pruebas posteriores. Tres meses después, Ribeiro volvió a tener síntomas -ya no podía oler su desayuno, dice- pero no se hizo inmediatamente una prueba porque pensaba que era inmune. Cuando se sintió cada vez más cansada, solicitó una tomografía computarizada. «El resultado fue que la mitad de mis pulmones estaban afectados», dice Ribeiro. «‘Esto es claramente COVID’, me dijo el radiólogo. No me lo creí, pero di positivo».

Ribeiro cree que fue reinfectada por un paciente de la unidad de cuidados intensivos donde trabaja, y que su segundo episodio puede haber sido peor porque los aerosoles cargados de virus producidos durante un procedimiento médico entraron en sus pulmones. Pero también tiene otra teoría: «Podría ser que el virus se haya vuelto más virulento entretanto»

Hasta ahora, no existen pruebas de mutaciones que hagan al virus más patógeno o que puedan ayudar al virus a evadir la inmunidad. Pero una preimpresión reciente de un equipo del Centro Médico Sueco de Seattle sugiere que podría existir una. El equipo describe a una persona que se infectó en marzo y se reinfectó cuatro meses después. El segundo virus tenía una mutación común en Europa que provoca un ligero cambio en la proteína de la espiga del virus, que le ayuda a penetrar en las células humanas. Aunque los síntomas fueron más leves la segunda vez, los experimentos de neutralización mostraron que los anticuerpos provocados por el primer virus no funcionaron bien contra el segundo, señalan los autores, «lo que podría tener importantes implicaciones para el éxito de los programas de vacunación».

Y algunos científicos se preocupan por otro escenario que podría empeorar el segundo episodio: la enfermedad potenciada, en la que una respuesta inmune errónea a la primera infección exacerba la segunda. En el caso del dengue, por ejemplo, los anticuerpos contra una infección inicial pueden ayudar a los virus del dengue de otro serotipo a entrar en las células, lo que provoca una segunda infección más grave y a veces mortal. En algunas otras enfermedades, la primera infección desencadena anticuerpos y células T ineficaces y no neutralizantes, lo que dificulta una respuesta más eficaz la segunda vez.

Un preimpreso reciente publicado por investigadores chinos sugiere que los pacientes cuya primera infección por COVID-19 es muy grave pueden tener anticuerpos ineficaces, lo que podría hacerlos más propensos a reinfecciones graves. Sin embargo, hasta ahora no hay pruebas de pacientes reinfectados que sugieran que la enfermedad potenciada está en juego en el COVID-19, aunque los científicos tampoco lo han descartado. La vacunación contra algunas enfermedades también puede desencadenar una potenciación posterior, una complicación conocida o sospechada de las vacunas contra el dengue y el virus respiratorio sincitial en humanos y una enfermedad por coronavirus en gatos. Pero no hay pruebas de que las vacunas candidatas COVID-19 lo hagan, afirma Cummings. «Habiendo trabajado con el dengue, puedo decir que la base empírica de la mejora de la enfermedad simplemente no está ahí, mientras que era muy fuerte en el dengue».

Las muestras del virus de De Jong fueron secuenciadas en el laboratorio de Reusken, con un resultado sorprendente: Las secuencias no eran idénticas, pero mostraban tanta similitud que el virólogo del RIVM Harry Vennema dice que probablemente no eliminó el virus en abril y que empezó a replicarse de nuevo en junio. «Tuve mucho estrés después de ese primer episodio porque mi abuela murió», dice De Jong. «Tal vez eso tuvo un impacto en mi sistema inmunológico».

Eso hace que su caso sea diferente de una verdadera reinfección, aunque Vennema dice que tal vez deberían considerarse similares, porque en ambos casos el sistema inmunológico no logró montar una respuesta protectora. Su laboratorio ha encontrado al menos un caso similar, dice, lo que sugiere que algunas reinfecciones no confirmadas podrían ser en realidad un resurgimiento del virus original.

Otros coronavirus también pueden causar infecciones persistentes, dice Stanley Perlman de la Universidad de Iowa. En 2009, su equipo demostró que un coronavirus de ratón causante de encefalitis puede permanecer en el organismo y desencadenar continuamente respuestas inmunitarias, aunque no se replique. Y en un preprint publicado el 5 de noviembre, un equipo de científicos estadounidenses demuestra que el SARS-CoV-2 puede persistir durante meses dentro del intestino. Las infecciones persistentes, sugieren, pueden ayudar a explicar los síntomas extraordinariamente duraderos que afligen a algunos supervivientes del COVID-19.

De Jong está experimentando algunos de esos síntomas. Aunque dio negativo en septiembre y tiene altos niveles de anticuerpos neutralizantes, lo que sugiere que está protegida durante al menos un par de meses, sigue sufriendo molestias gastrointestinales, fatiga y deterioro cognitivo. De Jong dice que su historia es una advertencia para las personas que tuvieron el virus y creen que ahora son invulnerables: «Por favor, tened cuidado. Pueden volver a contraerlo».