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Abstract

La administración de fármacos en los pulmones es una forma eficaz de dirigir los aerosoles terapéuticos inhalados y tratar las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En los últimos 10 años, se han comercializado varios fármacos nuevos para el tratamiento del asma y la EPOC y hay más en desarrollo. Estos nuevos fármacos respiratorios terapéuticos se han visto favorecidos por las innovaciones en todas las categorías de sistemas de administración de fármacos pulmonares para garantizar un rendimiento óptimo de la aerosolización, la consistencia de la eficacia y la adherencia satisfactoria del paciente. En esta revisión, se analizan los avances tecnológicos y las innovaciones en los dispositivos inhaladores recientes y la evolución de las funciones de los inhaladores presurizados de dosis medida, los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores, así como su impacto en la adherencia del paciente al tratamiento.

© 2014 S. Karger AG, Basel

Introducción

Los beneficios de la terapia inhalada para el tratamiento de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), han sido reconocidos durante muchos años. En comparación con las fórmulas orales o parenterales, se administran por vía tópica en las vías respiratorias dosis de fármacos diminutas pero terapéuticas, lo que da lugar a una eficacia local en los pulmones. Los efectos sistémicos no deseados se reducen al mínimo, ya que el fármaco administrado actúa con la máxima especificidad pulmonar combinada con un rápido inicio y duración de la acción. Por consiguiente, las formulaciones en aerosol de los broncodilatadores y los corticosteroides son el pilar del tratamiento moderno del asma y la EPOC. Los aerosoles son soluciones que contienen medicamentos, suspensiones de partículas sólidas de fármacos en un gas o partículas sólidas de polvo seco, que pueden generarse a partir de dispositivos como los inhaladores de dosis medida presurizados (IDMp), los inhaladores de polvo seco (IPS) y los nebulizadores . Los inhaladores difieren en cuanto a la eficacia de la administración del fármaco en el tracto respiratorio inferior en función de la forma del dispositivo, su resistencia interna, la formulación del medicamento, el tamaño de las partículas, la velocidad del penacho de aerosol producido y la facilidad con la que los pacientes pueden utilizar el dispositivo . La eficacia de la administración del fármaco también puede verse influida por las preferencias de los pacientes, lo que a su vez afecta al cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes y, en consecuencia, al control a largo plazo de la enfermedad.

En los últimos años, varias innovaciones técnicas han mejorado el rendimiento de todas las categorías de dispositivos inhaladores existentes, y se han desarrollado algunos sistemas de administración nuevos que tienen una alta eficacia de administración; entre ellos destacan los denominados «inhaladores inteligentes», que permiten controlar la inhalación y supervisar el cumplimiento del tratamiento por parte de los pacientes. En comparación con los dispositivos anteriores, los nuevos dispositivos de administración de fármacos en aerosol tienen fracciones de deposición pulmonar del 40-50% de la dosis nominal, que son significativamente mayores en comparación con los bajos niveles del 10-15% de la dosis nominal que se conseguían en el pasado . La mayor eficacia de estos nuevos dispositivos de administración de fármacos en aerosol significa que se puede conseguir una eficacia similar con una dosis nominal de fármaco más baja.

En este artículo, revisamos los principales desarrollos innovadores en los diseños de pMDIs, DPIs y nebulizadores que se han introducido recientemente o están en proyecto. Es posible que uno se pregunte cuál es la relación entre el título de este artículo y la famosa película del oeste de Sergio Leone «El bueno, el malo y el feo». Pues bien, las innovaciones en los inhaladores existentes, así como el desarrollo de nuevos sistemas de administración en las últimas décadas, han dado lugar a mejoras significativas en la eficacia de los inhaladores (lo bueno); sin embargo, los sistemas de administración no son tan inofensivos como pueden pensar tanto los médicos como los pacientes (lo malo) y, lo que es más importante, pueden no ser tan fáciles de usar, lo que reduce la adherencia de los pacientes y, en consecuencia, la eficacia del tratamiento (lo feo). Por lo tanto, un conocimiento profundo de los dispositivos inhaladores nos permitirá limitar lo «malo» y lo potencialmente «feo» y permitirá a los pacientes la oportunidad de obtener lo «bueno» de los dispositivos inhaladores.

«Lo bueno»: Innovaciones en los sistemas de administración de fármacos pulmonares

Inhaladores de dosis medidas presurizadas

El desarrollo de los primeros pMDI comerciales fue llevado a cabo por los laboratorios Riker en 1955 y comercializado en 1956 como el primer sistema de administración multidosis portátil para broncodilatadores. Desde entonces, el pMDI se ha convertido en el dispositivo de inhalación más prescrito para la administración de fármacos en las vías respiratorias para tratar el asma y la EPOC; entre 2002 y 2008, alrededor del 48% de los medicamentos inhalados vendidos en Europa se administraron mediante pMDI. Los costes relativamente bajos (sobre todo en función del coste por dosis) de los IDMp y la gran variedad de medicamentos administrados por los IDMp han contribuido a la popularidad de este sistema de administración, sobre todo en los países en vías de desarrollo, y garantizarán su uso continuado en los países desarrollados, que se enfrentan a una mayor presión para reducir los costes sanitarios. El pMDI es un dispositivo multidosis portátil que consiste en un bote de aluminio, alojado en un soporte de plástico, que contiene una suspensión o solución presurizada de partículas de fármacos micronizados dispersos en propulsores. También se añade a la formulación un tensioactivo (normalmente trioleato de sorbitán o lecitina) para reducir la aglomeración de las partículas y responsable del sabor característico de determinadas marcas de inhaladores. El componente clave del pMDI es una válvula dosificadora, que suministra un volumen exactamente conocido de propelente que contiene el fármaco micronizado en cada accionamiento de la válvula. El principio de funcionamiento de los pMDI actuales sigue siendo similar al concepto original de «empujar y respirar» de 1950: al presionar la parte inferior del bote en el asiento del actuador se produce la descompresión de la formulación dentro de la válvula dosificadora, lo que da lugar a una generación explosiva de gotas de aerosol heterodispersas que consisten en diminutas partículas de fármaco contenidas en una capa de propelente. Este último se evapora con el tiempo y la distancia, lo que reduce el tamaño de las partículas que utilizan un propulsor a presión para generar una dosis medida de un aerosol a través de una boquilla de atomización.

Mucha de la innovación y la mejora de la tecnología de los pMDIs tiene sus raíces en la importante inversión empresarial que comenzó a principios de los años 90, cuando la industria hizo la transición al propulsor de hidrofluoroalcano (HFA) (tabla 1). Hasta entonces, los pMDI utilizaban clorofluorocarbonos (CFC) como propulsores para administrar los fármacos; sin embargo, de acuerdo con el Protocolo de Montreal de 1987, los propulsores CFC empezaron a ser sustituidos por propulsores HFA que no tienen propiedades de agotamiento de la capa de ozono . Los HFA-134a y HFA-227ca son propulsores que no contienen cloro y su tiempo de permanencia en la estratosfera es más corto que el de los CFC, por lo que el potencial de calentamiento global de los HFA es sustancialmente menor que el de los CFC. El albuterol HFA-134a ha sido el primer IDMp con HFA que ha recibido la aprobación tanto en Europa como en Estados Unidos. Este preparado consiste en albuterol suspendido en HFA-134a, ácido oleico y etanol; los ensayos clínicos han demostrado que este preparado es bioequivalente al albuterol CFC tanto en eficacia broncodilatadora como en efectos secundarios . En la actualidad, en la mayoría de los países europeos, los inhaladores pMDI con CFC han sido totalmente sustituidos por inhaladores con HFA. Los componentes de los IDP con CFC (es decir, el bote, la válvula dosificadora, el actuador y el propulsor) se mantienen en los IDP con HFA, pero su diseño se ha perfeccionado. Se utilizaron dos enfoques en la reformulación de los pMDIs accionados por HFA. El primer enfoque consistió en demostrar la equivalencia con el IDP impulsado por CFC, que ayudó a la aprobación reglamentaria, para administrar salbutamol y algunos corticosteroides. Algunas formulaciones de HFA se equipararon con sus homólogas de CFC en una base de microgramo por microgramo; por lo tanto, no fue necesario modificar la dosis al cambiar de una formulación de CFC a una de HFA. El segundo enfoque implicó amplios cambios, en particular para los inhaladores de corticosteroides que contienen dipropionato de beclometasona, y dio lugar a aerosoles de solución con un tamaño de partícula extrafino (diámetro aerodinámico medio de la masa ∼1,3 μm) y una alta deposición pulmonar ; estos amplios cambios han llevado a una relación de equivalencia de dosis de 2:1 a favor del pMDI de dipropionato de beclometasona extrafino con HFA en comparación con el dipropionato de beclometasona con CFC . Los pacientes en tratamiento regular a largo plazo con un pMDI de CFC podrían cambiarse con seguridad a un pMDI de HFA sin ningún deterioro de la función pulmonar, pérdida de control de la enfermedad, aumento de la frecuencia de ingresos hospitalarios u otros efectos adversos . Sin embargo, cuando los médicos prescriben por primera vez formulaciones HFA en lugar de versiones CFC, deben informar a sus pacientes sobre las diferencias entre estos productos. En comparación con los pMDIs con CFC, muchos pMDIs con HFA tienen una fuerza de impacto menor (25,5 vs. 95,4 mN) y una temperatura mayor (8 vs. -29°C) . Estas propiedades superan en parte el «efecto del freón frío» que ha hecho que algunos pacientes dejen de inhalar su CFC, lo que ha provocado un suministro de dosis inconsistente o inexistente en los pulmones. Además, en comparación con los pMDIs de CFC, la mayoría de los pMDIs de HFA tienen un orificio de entrega más pequeño (de 0,58 a 0,2 mm), lo que puede dar lugar a una entrega más lenta del penacho de aerosol, facilitando así la inhalación y produciendo menos irritación de la boca . Otra diferencia es que muchos pMDIs con HFA contienen co-solventes, como el etanol. Se han desarrollado pMDI que contienen una combinación fija de dipropionato de beclometasona y el broncodilatador de acción prolongada formoterol en una formulación de solución con HFA-134a y etanol con cosolvente (tecnología Modulite®; Chiesi, Parma, Italia). Curiosamente, esta formulación dispensa un aerosol caracterizado por partículas extrafinas con una velocidad menor y a una temperatura mayor que la obtenida cuando se utilizan CFC como propulsores. Estos tres factores, es decir, el menor tamaño de las partículas, la menor velocidad del penacho y la menor caída de la temperatura, pueden disminuir la impactación en las vías respiratorias superiores y aumentar la deposición de las partículas en las vías respiratorias, en particular en las vías respiratorias más pequeñas, en comparación con el mismo medicamento administrado a partir de un pMDI con CFC .

Una queja frecuente de los usuarios de pMDIs es que resulta difícil determinar cuándo se van a vaciar sus pMDIs. En un estudio en el que se evaluó la satisfacción de los pacientes con los inhaladores de rescate actuales, el 52% de los pacientes declaró estar muy inseguro y el 10% algo inseguro de la cantidad de medicación que queda en su inhalador de rescate actual. Con la adición de un contador de dosis integrado, el 97% de los pacientes declararon que podían saber cuándo debían sustituir sus inhaladores. Esto se ha solucionado con la incorporación de contadores de dosis en el dispositivo pMDI. La importancia de un contador de dosis integrado en los nuevos pMDIs fue enfatizada en las directrices publicadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos . GlaxoSmithKline lanzó el primer pMDI con contador de dosis integrado (Seretide Evohaler®) en 2004, y los contadores de dosis se incorporan ahora a varios pMDI nuevos. Los contadores de dosis mecánicos están diseñados para depender de un evento activo de disparo, como el sonido, la temperatura o el cambio de presión, y su fiabilidad ha sido probada clínicamente. El objetivo principal de los contadores de dosis es informar a los pacientes cuando sus inhaladores están vacíos, pero los contadores de dosis y los dispositivos de control de la adherencia acoplados o incorporados a un inhalador podrían mejorar la adherencia al tratamiento con inhaladores, especialmente si el dispositivo está acoplado a un sistema electrónico que recuerde a los pacientes que deben tomar su tratamiento. Algunos ejemplos de estos dispositivos son el DOSER® (Meditrack, South Easton, Mass., EE.UU.), el Smartinhaler® (Nexus6, Auckland, Nueva Zelanda) y el sensor Propeller (Propeller Health, Madison, Wis., EE.UU.). Estos contadores de dosis electrónicos tienen un coste relativamente elevado y sigue preocupando la fiabilidad de la duración de las pilas. No obstante, la incorporación de contadores de dosis será esencial para el desarrollo de pMDI con el fin de mejorar la gestión de la enfermedad, evitando que los pacientes utilicen sus inhaladores más allá del número de dosis recomendadas y, por tanto, reciban un tratamiento subóptimo.

Uno de los mayores retos asociados a la administración pulmonar eficaz mediante pMDI es la dificultad que tienen algunos pacientes (especialmente los niños pequeños y los ancianos) para coordinar el accionamiento del dispositivo con la inspiración; esto puede dar lugar a una reducción significativa de la deposición del fármaco en los pulmones y, en consecuencia, a menos efectos terapéuticos. Los pMDIs accionados por la respiración son una evolución de los pMDIs originales de presión y respiración para superar el problema de la mala coordinación entre el accionamiento del pMDI y la inhalación. Los pMDIs accionados por la respiración contienen un bote presurizado convencional y tienen un sistema de activación del flujo accionado por un muelle, que libera la dosis durante la inhalación, de modo que el disparo y la inhalación se coordinan automáticamente. Newman et al. y Leach et al. observaron que la deposición del fármaco en el pulmón de los pacientes que utilizaban el Autohaler® (3M, St. Paul, Mich., EE.UU.), un pMDI accionado por la respiración, era esencialmente idéntica a la deposición del fármaco en el pulmón de los pacientes con buena coordinación que utilizaban un pMDI de presión y respiración de la misma formulación, pero era significativamente mayor que la de los pacientes con mala coordinación que utilizaban un pMDI de presión y respiración. Numerosos estudios han demostrado una mejor deposición del fármaco y una mayor confianza del paciente en que la dosis se ha administrado correctamente con el uso de pMDI accionados por la respiración. Con los pMDIs accionados por la respiración, los errores son menos frecuentes que con los pMDIs estándar. En general, la incorporación de pMDIs accionados por la respiración en el régimen de los pacientes puede mejorar el control general de la enfermedad y reducir los costes de atención sanitaria asociados al asma o la EPOC en comparación con los pMDIs convencionales, a pesar del aumento de los costes y la complejidad del dispositivo. El Easi-Breathe® (Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Nueva York, N.Y., EE.UU.) tiene un funcionamiento similar al del Autohaler, pero prepara automáticamente el dispositivo para su uso cuando el paciente abre la tapa de la boquilla. Cuando el paciente inspira, el mecanismo se activa y se libera automáticamente una dosis en la corriente de aire. El inhalador se puede accionar a un flujo de aire muy bajo, de aproximadamente 20 l/min, que es fácilmente alcanzable por la mayoría de los pacientes. No es de extrañar que a las enfermeras de la consulta les resultara más fácil enseñarlo y que los pacientes aprendieran a utilizarlo más fácilmente que con los IDMp convencionales. Otros IDMp accionados por la respiración son el K-Haler® (Clinical Designs, Aldsworth, Reino Unido) y el MD Turbo® (Respirics, Raleigh, N.C., EE.UU.). Con el K-Haler accionado por la respiración, la dosis de fármaco se introduce en un tubo de plástico doblado, que se endereza mediante una palanca accionada por la respiración, que libera la dosis. El MD Turbo fue desarrollado como un dispositivo diseñado para adaptarse a una variedad de pMDI disponibles en el mercado; Incluye un contador de dosis electrónico que muestra al paciente la cantidad de medicación que queda en el inhalador, y el accionamiento sólo se produce a un flujo inspiratorio predeterminado (30-60 l/min).

Otros avances en la tecnología de los pMDI están representados por dispositivos que incorporan pequeños microprocesadores en los propios inhaladores; estos inhaladores «inteligentes» permiten controlar la inhalación y supervisar la adherencia. Estos desarrollos representan modificaciones significativas del pMDI como interfaz del paciente y claramente requieren un análisis cuidadoso de los beneficios para el paciente y la justificación del coste final adicional de la unidad. El sistema SmartMist® (Aradigm Corp., Hayward, California, EE.UU.) es un dispositivo electrónico accionado por la respiración y que funciona con pilas, capaz de analizar un perfil de flujo inspiratorio y de accionar automáticamente el pMDI en un punto predeterminado de la inhalación del paciente cuando coinciden las condiciones predefinidas de caudal y volumen inhalado. El inhalador SmartMist garantiza eficazmente que el paciente tenga una buena coordinación de la inhalación y la activación del chorro de aerosol del pMDI, y que tanto el volumen inhalado como el caudal sean adecuados. Una tecnología similar se utiliza en el dispositivo AERx Essence® (Aradigm Corporation), en el que un pequeño volumen de solución farmacológica es forzado a través de un conjunto de boquillas por un sistema de pistón accionado por la respiración. El paciente recibe información visual a través de una pequeña pantalla. El dispositivo también incluye un calentador para reducir el tamaño de las gotas.

Inhaladores de polvo seco

Los DPI son dispositivos de administración a través de los cuales se suministra una formulación de polvo seco de un fármaco activo para obtener efectos locales o sistémicos por vía pulmonar . Los DPI tienen una serie de ventajas sobre otros métodos de administración de fármacos por vía pulmonar, por ejemplo, la administración directa del fármaco en la profundidad de los pulmones utilizando la respiración del paciente, y cada vez se están explorando más como dispositivos para la administración de fármacos sistémicos. El éxito de la administración de fármacos en los pulmones profundos depende de la interacción entre las formulaciones de los polvos y el rendimiento del dispositivo. Los polvos secos para inhalación se formulan como aglomerados sueltos de partículas de fármacos micronizados con tamaños de partícula aerodinámicos <5 μm o como mezclas interactivas basadas en portadores con partículas de fármacos micronizados adheridos a la superficie de grandes portadores de lactosa . La formulación en polvo se aerosoliza a través de un dispositivo DPI, en el que las partículas de fármaco se separan del portador (de las mezclas de portadores de fármacos) o se desaglomeran las partículas de fármaco, y la dosis se administra en los pulmones profundos del paciente. En estos sistemas, el tamaño de las partículas y las propiedades de flujo, la formulación, la adhesión del fármaco al portador, la tasa de flujo respiratorio y el diseño de los dispositivos DPI afectan significativamente al rendimiento. El diseño físico del DPI establece su resistencia específica al flujo de aire (medida como la raíz cuadrada de la caída de presión a través del dispositivo dividida por la tasa de flujo a través del dispositivo), con diseños actuales que tienen valores de resistencia específica que van desde aproximadamente 0,02 a 0,2 cm H2O/l/min . Para producir un aerosol de polvo fino con una mejor entrega al pulmón, un DPI de baja resistencia requiere un flujo inspiratorio de >90 l/min, un DPI de resistencia media requiere 50-60 l/min, y un DPI de alta resistencia requiere <50 l/min . Cabe destacar que los DPI con una resistencia alta tienden a producir una mayor deposición pulmonar que los que tienen una resistencia más baja, pero se desconoce la importancia clínica de este hecho.

Existe una amplia gama de dispositivos DPI disponibles en el mercado (tabla 2), que administran dosis únicas o múltiples, y que se activan con la respiración o se accionan con energía; sin embargo, el desarrollo de nuevos dispositivos con nuevos diseños continúa porque el diseño de un dispositivo afecta a su rendimiento. El reto consiste en combinar formulaciones de polvo adecuadas con diseños de DPI que generen aerosoles de partículas pequeñas .

En función de su diseño, los dispositivos DPI pueden clasificarse actualmente en tres grandes categorías: la primera generación, los DPI de dosis única; la segunda generación, los DPI de dosis múltiple, y la tercera generación, también conocida como DPI «activos» o asistidos. La primera generación, como por ejemplo el Rotahaler® (GlaxoSmithKline) y los más recientes Handihaler® (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) y Breezhaler® (Novartis Pharma, Basilea, Suiza), son dispositivos monodosis activados por la respiración en los que se perfora una cápsula de polvo en el dispositivo con agujas fijadas a botones de presión; Con estos inhaladores, la administración del fármaco se ve afectada por el tamaño de las partículas y la desagregación de los aglomerados o las mezclas del portador del fármaco suministrado por el flujo inspiratorio del paciente. Una parte de los DPI de nuevo desarrollo o de los dispositivos existentes utilizados para las nuevas formulaciones en polvo siguen siendo DPI basados en cápsulas de baja resistencia. Esto tiene la desventaja de que las propiedades del polvo deben optimizarse con respecto al vaciado de la cápsula y a una buena dispersión. Además, la baja resistencia de los DPI basados en cápsulas conduce a tasas de flujo muy elevadas, lo que va en detrimento de una deposición más central del fármaco en el pulmón. Los DPI de segunda generación se dividen en dos categorías principales: los dispositivos DPI multidosis, es decir, que miden la dosis ellos mismos a partir de un depósito de polvo, o los dispositivos DPI multiunidad, es decir, que dispensan dosis individuales que el fabricante mide previamente en ampollas, discos, hoyuelos, tubos y tiras . El Turbuhaler® (AstraZeneca, Södertälje, Suecia) y el Diskus® (GlaxoSmithKline) son representantes de la primera y la segunda categoría, respectivamente, aunque actualmente se están desarrollando muchos otros diseños diferentes. Todos estos DPI tienen algunos componentes esenciales incorporados en el dispositivo, como un soporte para el fármaco, una entrada de aire, un compartimento de desagregación y una boquilla. El diseño de los DPI se desarrolla de manera que el dispositivo debe inducir suficiente turbulencia y colisiones partícula-partícula para desprender las partículas de fármaco de la superficie del soporte (mezclas interactivas) o desaglomerar las partículas de los grandes aglomerados de fármacos solamente. El suministro de fármacos a los pulmones con estos inhaladores oscila entre el 12 y el 40% de la dosis emitida . Los inhaladores de segunda generación más recientemente desarrollados y disponibles en el mercado son el NEXThaler® (Chiesi), el Ellipta® (GlaxoSmithKline) y el Genuair® (Almirall S.A., Barcelona, España). El NEXThaler suministra la combinación de dosis fijas de fumarato de formoterol y dipropionato de beclometasona en forma de partículas extrafinas para el tratamiento del asma, mientras que el dispositivo Ellipta se ha desarrollado para suministrar la nueva combinación del corticosteroide inhalado furoato de fluticasona combinado con el nuevo broncodilatador β-adrenérgico de acción prolongada vilanterol como tratamiento de mantenimiento inhalado una vez al día para el asma y la EPOC. Ambos dispositivos son DPI multidosis con un sencillo procedimiento de funcionamiento en tres pasos, que puede tener en cuenta el comportamiento humano típico: abrir la tapa, inhalar desde la boquilla y cerrar la tapa (fig. 1). El NEXThaler está equipado con un innovador sistema de retroalimentación de dosis completa que incorpora un novedoso mecanismo accionado por la respiración que garantiza que la dosis se libera sólo cuando se alcanza un flujo inspiratorio umbral de 35 l/min. Un protector de dosis cubre la dosis e impide que ésta se inhale hasta que el mecanismo se active con un flujo que permita la desagregación completa y la administración de la dosis completa . Cabe destacar que el NEXThaler es el único DPI que suministra partículas extrafinas y esta característica única depende de las propiedades fisicoquímicas específicas de la formulación del polvo, así como del innovador sistema de liberación por desagregación. La Ellipta es un DPI de varias unidades que incluye un contador de dosis; un reciente estudio exploratorio ha demostrado que varios atributos de la Ellipta, como la facilidad de uso y la sencillez de funcionamiento, la visibilidad y la facilidad de interpretación del contador de dosis, el tacto y el ajuste de la boquilla de inhalación y la ergonomía del diseño, son valorados positivamente por los pacientes con asma y EPOC. Es de destacar que los participantes en la entrevista con asma y EPOC prefirieron la Ellipta a otros inhaladores. El Genuair (fig. 2) es un nuevo inhalador multidosis diseñado para administrar el broncodilatador antimuscarínico de acción prolongada bromuro de aclidinio desde un cartucho no extraíble. El diseño del inhalador incluye información visual y acústica para asegurar a los pacientes que han tomado su medicación correctamente, un indicador de dosis y un mecanismo de bloqueo para evitar el uso de un inhalador vacío. El inhalador tiene una resistencia media al flujo de aire y utiliza un sistema de dispersión optimizado para garantizar una desaglomeración eficaz del polvo de inhalación. Los estudios in vitro han demostrado que el inhalador proporciona una calidad de aerosol aerodinámica reproducible y es fiable en diversas condiciones de estrés térmico y mecánico . Otros estudios in vitro han demostrado que la dosis total emitida y la dosis de partículas finas son consistentes en un rango de flujos de inhalación de 45 a 95 l/min, así como que son independientes del volumen de inhalación (2 vs. 4 litros) y de las condiciones de almacenamiento. En sujetos sanos, la administración de 200 µg de bromuro de aclidinio a través del inhalador logró una elevada deposición pulmonar (aproximadamente el 30% de la dosis medida). La elevada deposición pulmonar observada en este estudio es coherente con la elevada dosis de partículas finas generada por el inhalador in vitro . Otro estudio ha demostrado que los pacientes con EPOC moderada o grave pueden generar un flujo de aire inspiratorio suficiente a través del inhalador para inhalar de forma fiable la dosis completa y reiniciar el inhalador . La tercera y más reciente generación de inhaladores de polvo seco son dispositivos «activos», asistidos por energía, que incorporan impulsores accionados por baterías y cristales piezoeléctricos vibrantes (por ejemplo, MicroDose®; MicroDose Therapeutx, Monmouth Junction, N.J., EE.UU.), para dispersar el fármaco de la formulación, reduciendo así la necesidad de que el paciente genere un flujo inspiratorio elevado, una ventaja especialmente para los pacientes con una función pulmonar deteriorada . Debido a la presencia de una fuente de energía, los dispositivos DPI activos permiten una precisión de dosificación independiente de la fuerza respiratoria y una producción de aerosol reproducible. Los estudios in vitro han demostrado que los DPI activos son capaces de producir aerosoles caracterizados por valores de fracción de partículas finas en el rango del 50-70% . Estos dispositivos son obviamente más sofisticados que los DPI pasivos, y es probable que sean dispositivos relativamente caros para la terapia del asma y la EPOC, pero podrían desempeñar un papel futuro en la administración de otros fármacos, como péptidos o proteínas. El desarrollo de nuevos inhaladores electrónicos, como el dispositivo MicroDose, ha demostrado que pueden incorporarse a los inhaladores portátiles funciones como la confirmación de la administración de la dosis, el control de la adherencia y los recordatorios de la dosis a un coste relativamente bajo.