11.15.1 Introducción

El páncreas endocrino controla los niveles de glucosa en sangre mediante la secreción de las hormonas polipeptídicas insulina y glucagón. Estas hormonas tienen acciones opuestas, ya que la insulina promueve la captación y utilización de la glucosa por los tejidos y el glucagón facilita la glucogenolisis y la gluconeogénesis. La regulación anormal de la glucosa en sangre que conduce a la hiperglucemia es una característica de la diabetes, una enfermedad multifacética caracterizada por deficiencias en la función del páncreas endocrino, en particular de las células secretoras de insulina. La enfermedad suele adoptar una de las dos formas, la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID o tipo 1) y la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID o tipo 2). El tipo 1 suele ser el resultado de la destrucción autoinmune de las células secretoras de insulina y/o suele aparecer a una edad temprana. El tipo 2 implica un funcionamiento inadecuado de las células secretoras de insulina y/o una acción anormal de la insulina, y los síntomas aparecen más tarde en la vida (Bennett 1994). El funcionamiento inadecuado del páncreas endocrino que conduce a la hiperglucemia puede poner en peligro la vida si la alteración es grave y aguda. Un caso clínico más común es la diabetes inadecuadamente controlada, en la que la hiperglucemia es menos grave pero crónica y provoca un deterioro progresivo de la función en diversos tejidos. La incidencia de la morbilidad y la mortalidad derivadas de los defectos funcionales del páncreas endocrino es grande, especialmente en los países desarrollados, lo que convierte a la diabetes en una de las enfermedades crónicas más costosas.

La etiología tanto de la diabetes de tipo 1 como de la de tipo 2 tiene un importante componente genético, pero aún no se ha identificado completamente el gen o genes responsables. También hay un componente ambiental en la enfermedad, que puede observarse en estudios de gemelos monocigóticos (idénticos) y dicigóticos (no idénticos). La tasa de concordancia para la diabetes en conjuntos de gemelos idénticos es inferior al 50%, lo que indica un fuerte componente ambiental en la etiología de la enfermedad (Leslie 1993; Warran et al. 1993). La disposición genética hacia la diabetes puede considerarse permisiva, ya que requiere un componente ambiental desencadenante. La dieta, las enfermedades víricas y las sustancias químicas exógenas pueden desempeñar este último papel, pero rara vez se identifica el componente iniciador (Wilson y Ledoux 1989). Esta situación no es diferente de la que controla la incidencia del cáncer o de las enfermedades cardiovasculares.

Se sabe que las sustancias químicas exógenas pueden dañar selectivamente las células secretoras de insulina del páncreas en los animales de laboratorio y en los seres humanos y se han publicado varias revisiones sobre este tema (Assan y Larger 1993; Chang y Diani 1985; Fischer y Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Dos de las sustancias químicas que se sabe que destruyen selectivamente las células productoras de insulina, el alloxan y la estreptozotocina (STZ), se han utilizado ampliamente para crear modelos animales para el estudio del estado diabético y su tratamiento. Nuestro conocimiento de los daños inducidos por sustancias químicas en el páncreas endocrino hace que sea razonable sugerir que la exposición ambiental a sustancias químicas específicas, incluidos ciertos fármacos, desempeña un papel en el desencadenamiento de algunos casos de diabetes. Sin embargo, el alcance y la naturaleza de la implicación de las sustancias químicas en la enfermedad no se conocen del todo. Este capítulo se centrará en describir la toxicología de las sustancias químicas que se sabe que dañan selectivamente las células secretoras de insulina del páncreas endocrino. Se sabe que las células que producen y secretan insulina en el páncreas endocrino son particularmente sensibles a los ataques químicos en comparación con otras células secretoras de hormonas del páncreas (Malaisse 1986). Se dispone de relativamente poca información sobre las sustancias químicas que dañan las células secretoras de glucagón o somatostatina presentes en el páncreas endocrino y no está del todo claro por qué estas células son más resistentes en comparación con las células β secretoras de insulina.

Se presentará una visión general de los aspectos fisiológicos y bioquímicos del funcionamiento del páncreas endocrino, en particular de las células productoras de insulina, para facilitar la comprensión de las posibles localizaciones dentro de las células secretoras de hormonas para el ataque toxicológico de los agentes químicos. A continuación se explicará con más detalle la información sobre el mecanismo de toxicidad de un grupo seleccionado de sustancias químicas diabetógenas. La información presentada representa un núcleo de conocimientos sobre la toxicología de las sustancias químicas que se sabe que dañan selectivamente las células secretoras de insulina. Se ha hecho un esfuerzo por proporcionar la información más reciente, y el uso liberal de referencias a revisiones anteriores del tema enlaza al lector con los detalles de los datos publicados más antiguos.

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