Discusión
En estos cinco casos, los tres primeros pacientes presentaban inicialmente enfermedad resecable y fueron sometidos a pancreaticoduodenectomía mientras que los otros dos pacientes tenían enfermedad localmente avanzada limítrofe resecable. Uno de los pacientes con enfermedad localmente avanzada pudo someterse a una pancreatectomía distal subtotal y a una linfadenectomía abdominal tras recibir quimio-quimioterapia neoadyuvante con respuesta radiológica y patológica completa. Los cinco pacientes desarrollaron metástasis pulmonares aproximadamente dos años después del primer enfoque de tratamiento inicial y siguen vivos (29, 35, 39, 39 y 48 meses respectivamente desde el diagnóstico inicial). En el momento de redactar este informe, todos los pacientes parecen tener todavía la enfermedad estable.
Se han realizado diferentes estudios para identificar los factores pronósticos de supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas. Casi todos estos estudios incluyeron a pacientes con enfermedad localmente avanzada, independientemente de que fueran candidatos a la cirugía. Aunque entre el 15 y el 20% de los pacientes pueden someterse a cirugía por enfermedad local (9), la supervivencia en este grupo de pacientes viene determinada por factores pronósticos negativos, como el margen de resección positivo, el tamaño del tumor, la citología peritoneal positiva, los ganglios linfáticos positivos o la proporción de ganglios linfáticos y los niveles elevados de CA19-9 pre y postoperatorios (10-12). La supervivencia a los 5 años tras una pancreaticoduodenectomía es de entre el 25 y el 30% para la enfermedad con ganglios negativos y del 10% para la enfermedad con ganglios positivos (13-15). Un estudio analizó la supervivencia a 10 años en pacientes tras la resección quirúrgica del tumor y determinó que el contenido de ADN (nivel de ploidía), el tamaño patológico del tumor y las metástasis en los ganglios linfáticos eran los indicadores de pronóstico más fuertes para la supervivencia de los pacientes a largo plazo. A los 10 años, sólo el 7% de los pacientes con cánceres diploides estaban vivos, mientras que ninguno de los pacientes con carcinomas aneuploides había sobrevivido (P=0,0001) (16). Sin embargo, los resultados de estos estudios no distinguieron los subtipos de enfermedad ni si existe algún impacto en la supervivencia en función de las localizaciones de la enfermedad recidivante. El cáncer de páncreas es conocido como una neoplasia maligna de rápido crecimiento y mortal, con metástasis de amplia extensión que son responsables del 70% de las muertes relacionadas con el cáncer y que parecen estar relacionadas con el diagnóstico tardío o la diseminación temprana de la enfermedad a órganos distantes. Para mejorar la supervivencia y el resultado del tratamiento, especialmente con la falta de nuevos agentes, se han realizado esfuerzos para comprender la histología y la biología de la enfermedad en diferentes etapas de la progresión.
Se ha demostrado que el cáncer de páncreas es una enfermedad genéticamente evolutiva y heterogénea (17-19). Esta evolución maligna es el resultado de la acumulación de atipias citológicas en lesiones precursoras bien definidas en el páncreas denominadas neoplasia intraepitelial pancreática (NIP) que surgen de una población de células madre/progenitoras dentro del páncreas. En consecuencia, se sabe poco sobre los mecanismos responsables de la progresión del cáncer, dada la diversidad de las poblaciones clonales aisladas de las biopsias de los pacientes (20). Curiosamente, Lacobuzio-Donahue examinó las características clínicas y moleculares de la enfermedad en estadio avanzado y pudo aportar pruebas de que el cáncer de páncreas avanzado se compone de subtipos morfológicos y genéticos distintos con patrones de metástasis significativamente diferentes que no se correlacionan con las características clinicopatológicas de estos pacientes en el momento del diagnóstico inicial ni con su historial de tratamiento (21). Un estudio instituido por el Programa de Donación Médica Rápida del Cáncer Gastrointestinal (GICRMDP) evaluó el parentesco clonal de diferentes muestras de carcinoma dentro de un individuo con enfermedad metastásica mediante el análisis de las alteraciones genéticas de distintas muestras del mismo paciente. Encontraron que la heterogeneidad genética de las metástasis se refleja en lo que hay dentro del carcinoma primario (22). También en este estudio, clasificaron las mutaciones detectadas en dos categorías, la categoría de mutaciones fundadoras que incluye mutaciones idénticas encontradas en todas las muestras (que son las mutaciones conductoras conocidas para el cáncer de páncreas) y la categoría de mutaciones progresoras que corresponde a mutaciones encontradas en un subconjunto de las muestras para cada paciente. Para determinar la naturaleza de la heterogeneidad genética de los diferentes clones, se realizó un estudio posterior para examinar las consecuencias proteómicas a través de los cánceres de páncreas mediante el estudio de las células aisladas de varios sitios en el mismo individuo. Esto reveló un patrón distinto tanto de la expresión general del proteoma como de las actividades de la tirosina quinasa en las tres lesiones metastásicas diferentes, lo que sugiere que podría ser necesaria una terapia personalizada en pacientes con enfermedad metastásica mediante la administración de una combinación de agentes dirigidos a las características de los diferentes subclones (23).
El grupo de pacientes que presentamos sólo tenía metástasis pulmonares con una supervivencia notablemente prolongada, lo que podría estar relacionado con las mutaciones subclonales. Creemos que una mejor comprensión de la progresión genética en el cáncer de páncreas puede permitir identificar diferentes subtipos de este cáncer, con un comportamiento patognomónico y métodos de progresión que pueden ayudar a estratificar a los pacientes para diferentes regímenes de tratamiento. Además, distinguir los lugares de las metástasis podría tener un impacto en la estadificación TNM y en la supervivencia global en el entorno metastásico.