INTRODUCCIÓN
La diabetes es un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) y diabetes tienen mayor mortalidad y morbilidad que los pacientes sin diabetes. Los datos de estudios como el UK Prospective Diabetes Study sugieren que un muy buen control glucémico se asocia con menos eventos cardiovasculares. Sin embargo, un control glucémico estricto puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.
La hipoglucemia es un efecto secundario muy frecuente del tratamiento con insulina y, en menor medida, del tratamiento con sulfonilureas. Los factores de riesgo para la hipoglucemia grave incluyen la edad, la duración de la diabetes, el control glucémico estricto, el sueño, el deterioro de la conciencia de la hipoglucemia, la insuficiencia renal, la negatividad del péptido C y los antecedentes de hipoglucemia grave.
La hipoglucemia aguda provoca respuestas fisiológicas pronunciadas, cuyas consecuencias importantes son mantener el suministro de glucosa al cerebro y promover la producción hepática de glucosa. El flujo sanguíneo se incrementa hacia el miocardio, la circulación esplácnica y el cerebro. Se ha demostrado que la hipoglucemia y los rápidos cambios de la glucosa en sangre aumentan las hormonas contrarreguladoras, como la epinefrina y la nor-epinefrina, que pueden inducir la vasoconstricción y la agregación plaquetaria, precipitando así la isquemia miocárdica. La activación autonómica, principalmente del sistema simpático-adrenal, da lugar a la estimulación de los órganos finales y a la liberación profusa de epinefrina, lo que precipita cambios hemodinámicos como taquicardia, aumento de la presión arterial sistólica periférica, disminución de la presión arterial central y aumento de la contractilidad miocárdica con un incremento de la fracción de eyección. El aumento de la actividad del sistema nervioso simpático y la secreción de otras hormonas y péptidos, como el potente vasoconstrictor endotelina, tienen efectos pronunciados sobre la coagulabilidad y la viscosidad intravascular. El aumento de la viscosidad del plasma se produce durante la hipoglucemia debido a un aumento de la concentración de eritrocitos, mientras que la coagulación se ve favorecida por la activación de las plaquetas y el aumento del factor VIII y del factor von-Willebrand. Las funciones endoteliales pueden verse comprometidas durante la hipoglucemia debido a un aumento de la proteína C reactiva, a la movilización y activación de los neutrófilos y a la activación de las plaquetas.
El aumento de la contractilidad miocárdica inducido por las catecolaminas puede inducir isquemia en el miocardio en pacientes con EAC. La mayor demanda de oxígeno no se satisface debido no sólo a la rigidez de los vasos, sino también a la disfunción endotelial con fallo en la vasodilatación.
Varios estudios han demostrado que la hipoglucemia se asocia con un alargamiento significativo del intervalo QT corregido (QTC) en sujetos con y sin diabetes. Es probable que estos cambios se produzcan debido al aumento de la liberación de catecolaminas durante la hipoglucemia, y la prolongación del QTC, en particular, podría provocar un alto riesgo de taquicardia ventricular y muerte súbita. La hiperinsulinemia y el aumento de la secreción de catecolaminas pueden provocar hipocalemia durante la hipoglucemia, potenciando así las anomalías de repolarización cardíaca. Estos efectos pueden revertirse mediante β-bloqueo y sustituciones de potasio.
La neuropatía autonómica cardiovascular o el deterioro de la misma se asocia con un aumento de la mortalidad. Los efectos de la hipoglucemia previa sobre la regulación autonómica cardíaca pueden contribuir a la aparición de eventos cardíacos adversos. Las anomalías en la variabilidad de la frecuencia cardíaca de alta y baja frecuencia se han asociado a la hipoglucemia y al aumento de la liberación de catecolaminas. Sin embargo, otros estudios no encontraron ninguna asociación entre la variabilidad de la frecuencia cardíaca, la hipoglucemia y el aumento de la liberación de catecolaminas.
La inflamación se ha asociado con la enfermedad cardiovascular y la diabetes. Se ha comprobado que los episodios de hipoglucemia se asocian a un aumento de las citoquinas inflamatorias, como la interleucina (IL)-6, la IL-8, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la proteína C reactiva y la endotelina-1. Estas citocinas inflamatorias provocan lesiones endoteliales y anomalías en la coagulación, lo que da lugar a un aumento de los eventos cardiovasculares. También se ha demostrado que citoquinas inflamatorias como la IL-1 aumentan la gravedad de la hipoglucemia, perpetuando así un ciclo de retroalimentación positiva. Los estudios han sugerido que la función endotelial puede verse comprometida durante la hipoglucemia aguda. Se ha comprobado que la rigidez de la pared vascular aumenta durante la hipoglucemia en los pacientes con diabetes de tipo 1 de mayor duración que en los de menor duración. Por lo tanto, la hipoglucemia puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, especialmente en subgrupos de pacientes con diabetes de mayor duración. La inflamación y la disfunción endotelial podrían ser los factores agravantes que contribuyen a aumentar el riesgo cardiovascular con la hipoglucemia grave, especialmente en el subconjunto de pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente, diabetes y neuropatía autonómica grave.
Una relación directa entre la hipoglucemia y el acontecimiento cardiovascular mortal es difícil de demostrar, ya que la monitorización de la glucosa en sangre y la cardiaca rara vez se realizan simultáneamente. En el estudio ACCORD, se observó un exceso de muertes en el brazo de tratamiento intensivo, lo que llevó a la interrupción del estudio. En el estudio más pequeño de veteranos con diabetes de tipo 2, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), se observó que la hipoglucemia grave aumentaba el riesgo de acontecimientos adversos y muertes. Ha habido múltiples informes de casos que asocian la angina con la hipoglucemia. Se han notificado cambios en el ECG, incluyendo actividad ectópica, aplanamiento de la onda T, depresión del ST, taquicardia ventricular y fibrilación auricular, en casos de glucosa plasmática baja.
Se ha descrito la muerte súbita durante el sueño en pacientes con diabetes de tipo 1, siendo el mecanismo una arritmia cardiaca importante inducida por la hipoglucemia nocturna. Muchos de estos pacientes no tienen evidencia de daño neuronal severo inducido por la hipoglucemia en la autopsia, lo que implica que una arritmia cardiaca había sido desencadenada por la hipoglucemia, dando lugar a la muerte súbita. A pesar de la elevada frecuencia de la hipoglucemia nocturna en pacientes jóvenes con diabetes de tipo 1, la muerte súbita nocturna (el síndrome del «muerto en la cama») es poco frecuente.
Se están acumulando pruebas de que la hipoglucemia grave puede provocar resultados cardiovasculares adversos, como isquemia miocárdica o arritmia cardíaca. Los episodios de hipoglucemia grave son frecuentes durante el tratamiento intensivo de la diabetes de tipo 1 y 2, tanto en el ámbito ambulatorio como en el hospitalario. Se necesitan ensayos clínicos de mayor envergadura para estudiar específicamente la asociación entre la hipoglucemia y los eventos cardiovasculares y para determinar con más detalle el mecanismo. El reto para los médicos es reducir la glucemia a valores normales para disminuir el riesgo de complicaciones a largo plazo y, al mismo tiempo, minimizar la hipoglucemia y la morbilidad y mortalidad asociadas a la hipoglucemia.