Los pacientes con esta presentación clínica se han considerado más similares a otros subconjuntos de pacientes con la etiqueta inespecífica de «enfermedad de Lyme crónica» y, por tanto, se cree que no tienen evidencia de infección activa y no tratada por B. burgdorferi. En consecuencia, la etiología de sus síntomas y las recomendaciones de tratamiento siguen siendo controvertidas. Sin embargo, este grupo de pacientes estrechamente definidos con síntomas continuos y una inmunoserología IgG positiva cumpliría los criterios de vigilancia del CDC para la «probable» enfermedad de Lyme. En el contexto clínico de meses de síntomas continuos, falta de un diagnóstico alternativo, falta de terapia antibiótica previa, y una serología inmunoblot IgG positiva, proponemos que este grupo de pacientes tiene una probable enfermedad de Lyme tardía no tratada.
Una comparación de los pacientes con probable Lyme tardía y Lyme tardía confirmada en nuestra muestra muestra algunas similitudes. Los pacientes de ambos grupos tienen una reactividad significativa en el análisis de inmunotransferencia de IgG, superando el criterio altamente específico de los CDC de 5 bandas de corte para la positividad. Este patrón apoya firmemente la exposición de ambos grupos a B. burgdorferi y es consistente con un diagnóstico de infección tardía y no tratada. El hallazgo de una serología positiva por sí mismo no es diagnóstico de infección activa y no tratada en la probable enfermedad de Lyme tardía, ya que también está presente en la fase de convalecencia de la enfermedad de Lyme resuelta en el 40% estimado de individuos que nunca son tratados durante la fase aguda y nunca desarrollan manifestaciones tardías de la enfermedad de Lyme. Sin embargo, en el contexto de los síntomas inexplicables, es una hipótesis razonable que los síntomas de los pacientes sean el resultado de una infección por B. burgdorferi no tratada previamente. Por definición, la probable enfermedad de Lyme tardía se caracteriza por los síntomas que el paciente declara y no por los signos objetivos del examen físico de la enfermedad, lo que distingue a este grupo de los que tienen artritis de Lyme tardía no tratada o enfermedad neurológica. Sin embargo, el tipo y la cronicidad de los síntomas en el grupo probable son muy similares a un subconjunto de esos pacientes descritos en una serie observacional temprana de la enfermedad de Lyme no tratada en la que el 18% de los pacientes desarrollaron dolor periarticular o musculoesquelético durante hasta 6 años, pero nunca desarrollaron anomalías articulares objetivas . En el mismo estudio, además de los signos objetivos de la artritis de Lyme, se encontraron otros síntomas notificados por los pacientes, como fatiga (41%), cefalea (16%), mialgias (9%) y dolor abdominal (9%).
Estas primeras descripciones sugieren que la distinción entre los síntomas subjetivos notificados por los pacientes y los signos objetivos de la enfermedad de Lyme tardía puede no ser absoluta. Por ejemplo, los síntomas de dolor musculoesquelético declarados por el paciente pueden preceder a la aparición de sinovitis objetiva. Además, el hallazgo físico de inflamación articular puede ser intermitente, de modo que en cualquier evaluación médica la única evidencia de la enfermedad de Lyme tardía puede ser el informe de síntomas del paciente.
Además, en la probable enfermedad de Lyme tardía, la falta de signos documentados por el médico de la enfermedad temprana, incluida la ME, no es inesperada y no niega necesariamente la posibilidad de desarrollo de la infección tardía. Se sabe que durante la fase aguda de la infección, la ME puede no producirse, no verse o diagnosticarse erróneamente, lo que permite a los pacientes progresar a fases posteriores de la enfermedad. Las series de pacientes con artritis de Lyme tardía informan de una historia de ME en el 23% de los pacientes y de una «enfermedad similar a la gripe sola» en el 16% de los pacientes que precedió a su diagnóstico de artritis de Lyme tardía . Curiosamente, aproximadamente un tercio de los pacientes de nuestra serie con probable enfermedad de Lyme tardía informaron de una historia de una erupción al inicio de la enfermedad que nunca fue documentada por el médico ni tratada.
Hasta que la relación causal de los síntomas con la infección en la probable enfermedad de Lyme tardía pueda demostrarse patológicamente, el médico en ejercicio debe sopesar el riesgo y el beneficio relativos del tratamiento antibiótico en este grupo de pacientes. El hallazgo de que 8/12 pacientes con probable enfermedad de Lyme tardía acabaron recibiendo tratamientos antibióticos para la enfermedad de Lyme antes de su posterior remisión para su evaluación demuestra que la práctica comunitaria actual es a menudo tratar a estos pacientes. El enfoque de tratamiento para este grupo de pacientes no ha sido claramente delineado en la literatura médica, con una revisión reciente que sugiere que cualquier beneficio del tratamiento sería poco probable . El resultado de que el 75% de los pacientes con probable Lyme tardío informaron de una mejora clínicamente significativa con el tratamiento adecuado de la enfermedad de Lyme es consistente con los resultados del tratamiento en la artritis de Lyme tardía confirmada, en la que el 90% de los pacientes responden a uno o más cursos de terapia antibiótica. El 10% de los pacientes con enfermedad de Lyme tardía confirmada no responden completamente a los antibióticos y se describen como artritis de Lyme tardía refractaria a los antibióticos. La fisiopatología de este síndrome no se conoce bien, aunque se ha propuesto que sea un proceso de base autoinmune, el papel de la infección bacteriana en curso en el proceso sigue siendo objeto de investigación. Los resultados a largo plazo de los pacientes con síntomas persistentes tras el tratamiento antibiótico de la probable enfermedad de Lyme tardía no están claros. En nuestra pequeña serie de casos, 4/9 (44%) de los pacientes tuvieron una recaída de los síntomas tras el tratamiento antibiótico inicial, lo que sugiere que un subgrupo de pacientes con probable enfermedad de Lyme tardía desarrollará un SDLP. Se necesitan estudios futuros para evaluar las modalidades de tratamiento eficaces de forma controlada.
Nuestra muestra de probable enfermedad de Lyme tardía también mostró algunas diferencias y algunas similitudes cuando se comparó con los pacientes con SDPT. Los pacientes con probable enfermedad de Lyme tardía tenían tasas similares de síntomas de dolor, fatiga y quejas cognitivas reportadas por los pacientes con PTLDS. En contraste con aquellos con PTLDS, nuestro grupo de pacientes con probable enfermedad de Lyme tardía no habían sido diagnosticados previamente con enfermedad de Lyme, ni habían sido tratados previamente con antibióticos para la enfermedad de Lyme. La mayor tasa de serorreactividad de IgG en los pacientes con probable enfermedad de Lyme tardía también contrasta con los pacientes con PTLDS, que tienen todos una historia de enfermedad de Lyme temprana documentada por el médico y una reactividad serológica variable. La menor tasa de serorreactividad entre los pacientes con PTLDS se explica probablemente por la exposición a antibióticos tempranos y efectivos durante la infección aguda, lo que se sabe que puede atenuar la respuesta serológica a la infección con B. burgdorferi . También contrasta con los pacientes con otros diagnósticos no relacionados con la enfermedad de Lyme y con aquellos con síntomas médicamente inexplicables, todos los cuales carecen de seropositividad por inmunoblot de IgG a un nivel que cumpla los criterios de vigilancia de los CDC para la enfermedad de Lyme. Hasta que se disponga de un estándar de oro con alta sensibilidad para la exposición a B. burgdorferi, el porcentaje de pacientes con síntomas médicamente inexplicables que se deben a la exposición a la infección por B. burgdorferi seguirá siendo desconocido. Debido a las limitaciones de la serología para documentar la exposición previa a B. burgdorferi con tratamiento antibiótico temprano de la enfermedad de Lyme, la definición de caso para el PTLDS se basa en la clínica. En un intento de aumentar la especificidad, la definición puede perder sensibilidad al excluir a los pacientes con inicio de los síntomas más de 6 meses después del tratamiento antibiótico o al excluir a aquellos con condiciones preexistentes comunes como la depresión leve. Como muchos pacientes sin diagnóstico específico y con síntomas inexplicables desde el punto de vista médico tenían historias clínicas pasadas poco documentadas, no podemos descartar que algunos puedan haber tenido una enfermedad de Lyme temprana no reconocida o no documentada que fue tratada, lo que dio lugar a un SDLP no reconocido.
Las diferencias demográficas observadas entre los grupos de enfermedades en nuestra muestra también justifican una mayor investigación. El predominio de mujeres más jóvenes en el grupo médicamente inexplicable puede reflejar la inclusión de pacientes con síndromes como la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica, que se sabe que tienen un predominio femenino. Sin embargo, sigue sin explorarse la posibilidad de que ciertos criterios de inclusión o exclusión del grupo, u otros factores como los patrones de interacción con el sistema sanitario, puedan estar asociados a características demográficas específicas.
Recomendaciones anteriores han afirmado que la probabilidad previa a la prueba de la enfermedad de Lyme en pacientes sin antecedentes de manifestaciones objetivas es demasiado baja para justificar la prueba y el tratamiento . Las recomendaciones para la prueba de la enfermedad de Lyme en pacientes sin manifestaciones físicas objetivas se han basado en la suposición de que la incidencia de la enfermedad en esta población es baja y no significativamente mayor que en la población general de una región baja-moderadamente endémica (estimaciones de probabilidad pre-prueba del 0,1-0,01%). Nuestros resultados sugieren que la probabilidad previa a la prueba puede ser significativamente más alta que estas estimaciones en pacientes con síntomas que están siendo evaluados en un área endémica de Lyme; más cerca de la suposición del 6% que se ha utilizado para pacientes con síntomas similares a los de la fibromialgia de una región de muy alta incidencia. Esta suposición de una mayor prevalencia de la enfermedad conduce a una probabilidad posterior a la prueba de aproximadamente el 25%, más del doble de lo que se ha informado en análisis anteriores . Entre aquellos con probable enfermedad de Lyme tardía, una historia de erupción cutánea reportada por el paciente sugiere que la probabilidad preprueba de enfermedad de Lyme (y por lo tanto el valor predictivo de un resultado serológico positivo en ciertos pacientes seleccionados con historias muy significativas) puede ser incluso mayor. Sugerimos que en pacientes de regiones endémicas de Lyme, el posible diagnóstico de la probable enfermedad de Lyme tardía es razonable para considerar en el contexto de una enfermedad inexplicable y una historia altamente sugestiva de exposición a la enfermedad de Lyme. Estos pacientes pueden beneficiarse de las pruebas de anticuerpos IgG para confirmar la exposición a B. burgdorferi y sugerir la posibilidad de una infección tardía no tratada.
Hay varias limitaciones importantes en este estudio y se justifica la investigación futura. En primer lugar, la naturaleza retrospectiva de los datos se basó en gran medida en los informes de los propios pacientes, así como en los resultados serológicos de varios laboratorios comerciales y en los registros médicos anteriores de varias consultas médicas. Por ello, los resultados de las pruebas de otras infecciones transmitidas por garrapatas, como la babesiosis, la anaplasmosis, la ehrlichiosis, la bartonelosis y la rickettsiosis, generalmente no estaban disponibles y no se incluyeron en este informe. La insensibilidad de la serología para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Lyme y para documentar la exposición remota a la infección por B. burgdorferi puede haber conducido a una clasificación errónea no intencionada de un número desconocido de casos actualmente definidos como médicamente inexplicables y llevado a una subestimación del número real de casos de enfermedad de Lyme o PTLDS. La extrapolación de nuestros hallazgos en pacientes con probable enfermedad de Lyme tardía al número mucho mayor de pacientes con diagnóstico de «síndrome», como la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y los síntomas médicamente inexplicables, será el objetivo de futuras investigaciones cuando se disponga de mejores biomarcadores para la enfermedad de Lyme y la exposición a B. burgdorferi.
Además, la posibilidad de que existan diferencias basadas en el sexo en el rendimiento de las pruebas serológicas para la enfermedad de Lyme puede complicar aún más la capacidad de establecer la exposición a B. burgdorferi y realizar el diagnóstico preciso de la enfermedad de Lyme. Existe la posibilidad de que se produzcan sesgos de recuerdo o de otro tipo, especialmente entre los pacientes deseosos de etiquetar síntomas previamente inexplicables. Si bien la naturaleza retrospectiva de los datos no es ideal, argumentamos que la oportunidad de realizar estudios prospectivos que capten este subconjunto de pacientes es un reto. Por último, debido al pequeño tamaño de la muestra en nuestra serie de casos, se necesitan estudios adicionales con tamaños de muestra más grandes para ver si nuestros hallazgos son replicables.