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Objetivos de la señalización cardíaca

En los miocitos cardíacos, la unión de las catecolaminas a los receptores β-adrenérgicos acoplados a G (β-AR) inicia una cascada de señalización que aumenta las concentraciones intercelulares de nucleótidos cíclicos y quinasas que, a su vez, alteran la función de los canales iónicos sarcolemales e intracelulares. Los propios nucleótidos cíclicos se unen a algunos canales alterando su función, mientras que la fosforilación por parte de la PKA de otros canales iónicos o de sus proteínas accesorias, que es modulada por un conjunto diverso de proteínas de anclaje de la A-cinasa (AKAP), imparte una función alterada a la mayoría de las dianas electrofisiológicas cardíacas1.

En primer lugar, el espectacular aumento de la frecuencia cardíaca se consigue, en parte, por la unión directa de los nucleótidos cíclicos a los canales activados por hiperpolarización (HCN) que transportan la corriente «divertida» que contribuye a la despolarización diastólica en el tejido nodal2. La unión de nucleótidos cíclicos aumenta el IHCN durante la diástole como resultado de un desplazamiento positivo de la curva de activación que despolariza más rápidamente la membrana, lo que conduce a una disminución del tiempo necesario para alcanzar el umbral e iniciar un potencial de acción. Esta respuesta es diferente a la del resto de los principales canales iónicos del corazón, ya que está mediada directamente por la unión del nucleótido cíclico, independientemente de la fosforilación de serina y treonina.

Otra de las principales vías afectadas por la señalización de los β-AR es el control del Ca2+ intercelular y, posteriormente, de la fuerza contráctil. Esto se consigue mediante la regulación de una serie de componentes en la vía de manejo del Ca2+ de los miocitos cardíacos. En primer lugar, los canales de Ca2+ de tipo L son fosforilados por la proteína quinasa A (PKA), lo que da lugar a un cambio en la dependencia del voltaje de la activación del canal y a un aumento del pico de corriente que lleva más Ca2+ a la célula durante cada latido3. Esta fosforilación está mediada por una proteína de anclaje de la quinasa A (AKAP), AKAP15/18, que interactúa con el dominio intercelular del canal llevando a la PKA al lugar. Del mismo modo, el aumento de la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (SR) se consigue a través de la fosforilación del complejo de receptores de ryanodina, aumentando aún más el Ca2+ intercelular. De nuevo, un AKAP, AKAP6 (mAKAP), interactúa con el receptor de ryanodina y recluta a la PKA en el lugar, lo que conduce a un aumento de la liberación de Ca2+. La liberación de Ca2+ y su control por la PKA también están implicados en el control del marcapasos por parte del nodo sinoauricular2. Con el gran aumento de la afluencia sistólica de Ca2+ surge la necesidad de eliminar más rápidamente el Ca2+ durante la diástole para que el músculo pueda relajarse antes de la siguiente contracción. Esto se consigue mediante el aumento de la actividad de la ATPasa del Ca2+ del RE (SERCA) en presencia de la estimulación β-adrenérgica. A nivel molecular, esto es el resultado del alivio de la inhibición normal de la ATPasa por el fosfolamban (PLB). Cuando se fosforila el PLB se elimina su capacidad de disminuir la actividad de la bomba.

Para permitir un tiempo de llenado diastólico adecuado a velocidades más rápidas y para contrarrestar el aumento de la corriente entrante a través de los canales de Ca2+, la corriente de potasio de rectificación entrante lenta IKs también es regulada al alza por la señalización β-AR. El canal IKS tiene una fuerte respuesta adrenérgica y representa uno de los mejores ejemplos de un complejo macromolecular bien caracterizado que gobierna la fosforilación y, en última instancia, la respuesta funcional a la estimulación adrenérgica. La respuesta del canal IKS requiere el ensamblaje de las subunidades α(KCNQ1) y β(KCNE1), así como la unión de AKAP9 (Yotiao) a un motivo de cremallera de leucina en el dominio carboxi-terminal (C-T) de la subunidad formadora de poros (Figura 2)4. Las mutaciones en cualquiera de estas tres proteínas pueden dar lugar al síndrome de QT largo (variantes 1 para KCNQ1, 5 para KCNE1 y 11 para AKAP9) y a una respuesta adrenérgica disminuida, lo que subyace a la susceptibilidad de estos pacientes a sufrir arritmias durante el ejercicio. La participación de AKAP9 en el complejo IKS es única, ya que se ha demostrado que tiene un papel tanto pasivo como activo en la regulación del canal. En los estudios del sistema de expresión, se requiere la presencia de AKAP9 para ver la respuesta funcional característica observada in vivo, independientemente de la fosforilación de la subunidad α que forma el poro. No sólo es necesario que AKAP9 esté presente, sino que la fosforilación de un residuo clave (S43) en su extremo amino (N-T) es fundamental para la respuesta funcional completa del canal al AMPc. La unión directa de PKA, PP1, PP2a y PDE4 permite que este AKAP controle estrechamente su estado de fosforilación y el de sus socios de unión. Nuestra comprensión de la complejidad del complejo multiproteico IKS sigue creciendo, al igual que la comprensión de sus funciones en la respuesta fisiológica del corazón a la estimulación adrenérgica.