- Introducción
- Métodos
- Población de estudio
- Análisis estadístico
- Resultados
- Características basales
- Linealidad y heterogeneidad entre cohortes
- La PA y el cáncer incidente
- La PA y la mortalidad por cáncer
- Análisis de robustez
- PP y cáncer en categorías de IMC
- Discusión
- Perspectivas
- Agradecimientos
- Fuentes de financiación
- Divulgaciones
- Notas a pie de página
Introducción
La hipertensión representa ≈5% de la actual carga de enfermedad mundial debido al aumento de la longevidad y la prevalencia de factores contribuyentes como la obesidad, la inactividad física y una dieta poco saludable.1 El aumento de la edad y las aberraciones metabólicas relacionadas con la obesidad, por ejemplo, la hiperglucemia y la hipercolesterolemia, se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer,2,3 y varias líneas de evidencia también sugieren una relación entre la hipertensión y el riesgo de cáncer.4-8 Sin embargo, sólo existen unos pocos estudios observacionales sobre la asociación entre la presión arterial (PA) y la incidencia y la mortalidad por cáncer, que muestran resultados inconsistentes.9,10
En un metaanálisis basado en 10 estudios longitudinales de un total de 47119 participantes, la hipertensión se relacionó con un 23% de aumento del riesgo de mortalidad por cáncer,9 y en otro estudio que incluía a 17498 participantes, la PA se asoció inversamente con la mortalidad por leucemia y cáncer de páncreas, pero se asoció positivamente con la mortalidad atribuida al cáncer de hígado y recto.11 También se ha observado que la asociación entre la hipertensión y el cáncer incidental difiere según la localización del cáncer.10
Estos estudios se vieron obstaculizados por el pequeño tamaño del estudio y/o la falta de información sobre posibles factores de confusión, como el hábito de fumar y la obesidad. Además, la evaluación de la PA en una sola ocasión conlleva un importante error aleatorio atribuido al error de medición y a la variación de los niveles de PA dentro de una misma persona.12,13 Esta inexactitud en la evaluación de la exposición diluye la asociación con el resultado, es decir, el sesgo de dilución de la regresión.12,14,15 Las estimaciones de riesgo pueden corregirse por este error aleatorio en la clasificación de la exposición mediante el uso de datos de múltiples exámenes.16 Hasta donde sabemos, ningún estudio realizado hasta la fecha sobre la PA y el cáncer en general ha aplicado dicha corrección.
Nosotros nos propusimos superar estas limitaciones estudiando la asociación entre la PA y la incidencia y la mortalidad por cáncer en un amplio estudio de 7 cohortes prospectivas europeas en el que corregimos el error aleatorio en los niveles de PA.
Métodos
Población de estudio
El Proyecto de Síndrome Metabólico y Cáncer incluye 7 cohortes de base poblacional de Noruega, Austria y Suecia. El proyecto se ha descrito en detalle anteriormente.17 Brevemente, el objetivo del Proyecto Síndrome Metabólico y Cáncer es investigar la relación entre los factores metabólicos y el riesgo de cáncer. Los participantes en las cohortes del Proyecto Síndrome Metabólico y Cáncer tomaron parte en exámenes de salud entre 1972 y 2005, de los cuales en el presente estudio utilizamos información sobre el peso, la altura, la PA y el estado de tabaquismo. En todas las cohortes, el peso se midió con ropa interior ligera y la altura sin zapatos. Se utilizaron diferentes métodos para evaluar la PA. El tiempo de reposo antes de la medición de la PA variaba de 2 a 10 minutos, la posición del cuerpo era sentada o supina, y el equipo era un esfigmomanómetro de mercurio o un dispositivo automático.17 El estado de tabaquismo se obtuvo a partir de un cuestionario en todas las cohortes, excepto en la cohorte austriaca, donde el médico examinador introdujo la información. Para el presente estudio, se utilizó el mismo conjunto de datos que en nuestros estudios anteriores sobre el síndrome metabólico y el riesgo de diferentes cánceres,17 con la salvedad de que 901 participantes a los que les faltaban datos sobre la PA no fueron incluidos en el presente estudio. Se incluyeron todos los 577799 participantes sin diagnóstico previo de cáncer en el momento del examen de salud inicial que tenían un índice de masa corporal (IMC) entre 15 y 60 kg/m2, una PA sistólica de ≥75 mmHg y una PA diastólica de ≥40 mmHg. El proyecto de estudio fue aprobado por los comités éticos de investigación de Noruega, Austria y Suecia.
Para obtener información sobre los diagnósticos de cáncer, la causa de muerte y la migración (migración sólo para Suecia y Noruega), cada cohorte se vinculó a su Registro de Cáncer nacional, Registro de Causas de Muerte y Registro de Población. El seguimiento de la incidencia/mortalidad del cáncer finalizó en 2005/2004 para las cohortes noruegas, en 2003/2003 para la cohorte austriaca y en 2006/2004 para las cohortes suecas.
Los cánceres incidentes y mortales se clasificaron según la Clasificación Internacional de Enfermedades, séptima revisión, y se agruparon en sitios de cáncer como en la lista europea de causas de muerte de Eurostat.18 Los cocientes de riesgos (HR) para la incidencia y la mortalidad por cáncer en lugares específicos se presentan por separado para hombres y mujeres, pero para hombres y mujeres combinados si el número de casos en cada grupo era ≤50.
Análisis estadístico
Se calcularon las tasas, los HR y los riesgos absolutos de cáncer según el nivel de PA con un seguimiento que comenzaba un año después del examen inicial. Los participantes fueron seguidos hasta la fecha del evento, es decir, el diagnóstico de cáncer o la muerte por cáncer, o hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, la emigración o el final del seguimiento, lo que ocurriera primero. Las tasas se estandarizaron directamente por edad en categorías de 5 años, utilizando la población estándar europea como referencia.19 Se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular las HRs de cáncer por nivel de PA. Se utilizó la edad alcanzada como variable temporal, y todas las estimaciones se estratificaron por subcohorte, sexo y 6 categorías de año de nacimiento y se ajustaron por la edad en el momento de la medición (continua), el IMC (categorías: <22,5, 22,5-24,9, 25,0-27,4, 27,5-29,9, 30,0-32,4, y ≥32,5 kg/m2), y el estado de tabaquismo (categorías: nunca fumador, ex fumador, fumador actual y desconocido). Las HRs para el cáncer en general se calcularon por niveles de PA sistólica, PA diastólica y PA media (/2), y esta última también se evaluó en relación con el riesgo de cáncer en los lugares. Se utilizó principalmente la PA media porque es un fuerte predictor de la mortalidad cardiovascular.20 Esta medida con pesos iguales para la PA sistólica y la diastólica puede considerarse la opción más razonable en ausencia de conocimientos sobre los predictores de la PA en relación con el cáncer. Se estimaron las HRs para la PA en quintiles y deciles, para los que se calcularon puntos de corte dentro de cada subcohorte y sexo. La P para la tendencia sobre los quintiles se refiere al valor de la P para la prueba de Wald de una estimación del riesgo lineal, asignando a los participantes el nivel medio de PA específico para el sexo y la cohorte dentro del grupo del cuantil correspondiente. La FC también se evaluó para la PA como variable continua por incremento de 10 mmHg, lo que, en nuestra cohorte para la PA media, correspondía a un incremento de 0,7 SD y, por ejemplo, a un incremento de la PA sistólica/diastólica de 130/80 a 142/88 mmHg. Los valores atípicos para la PA sistólica, la PA diastólica o la PA media, <0,05% de los participantes en cada análisis, se excluyeron de los análisis mediante modelos lineales. Para la incidencia total de cáncer y la mortalidad por cáncer, también se calcularon las HR para la hipertensión (PA sistólica ≥140 mmHg o PA diastólica ≥90 mmHg) en comparación con la PA normal.1 La interacción entre la PA media y la subcohorte y las categorías de IMC, respectivamente, se comprobó calculando las HR específicas de la cohorte y del IMC y realizando pruebas de cociente de probabilidad que comparaban el modelo lineal con un modelo que incluía adicionalmente un término de producto de la PA media y la cohorte o el IMC en categorías. Todas las HR se corrigieron por el error aleatorio en la medición de la PA,12-15 que se describe en detalle en Métodos suplementarios, disponible en el Suplemento de datos en línea.
El riesgo absoluto de cáncer entre la edad de 50 y 70 años se calculó según lo descrito por Gail et al.21 En estos cálculos, el riesgo de cáncer y de morir por otras causas distintas del cáncer se derivó de la cohorte para las edades de 50 a 60 años y de 60 a 70 años, respectivamente.
Los análisis estadísticos se realizaron en Stata 10.0 y R 2.7.2 (R se utilizó para el cálculo de la razón de dilución de la regresión). Se consideraron estadísticamente significativos los valores de P de dos caras <0,05 y los HR con IC del 95% que no superaban la unidad.
Resultados
Características basales
La edad media al inicio del estudio fue de 43,9 años para los hombres y de 44,1 años para las mujeres (Tabla 1). Aproximadamente el 55% de los hombres (rango: 41% a 64% en las cohortes) y el 41% de las mujeres (rango: 35% a 49%) tenían sobrepeso u obesidad (IMC ≥25 kg/m2), y el 38% de los hombres (rango: 28% a 49%) y el 26% de las mujeres (rango: 12% a 34%) tenían hipertensión (PA sistólica/diastólica ≥140/90 mmHg). Un total de 22184 hombres y 14744 mujeres desarrollaron cáncer durante el seguimiento, y 8724 hombres y 4525 mujeres murieron de cáncer.
| Variable | Hombres | Mujeres |
|---|---|---|
| Cohorte (año de la medición basal), n participantes (%) | ||
| Oslo (1972-1973) | 16 760 (6) | NCS (1974-1983) | 25 952 (9) | 25 072 (9) |
| CONOR (1995-2003) | 52 181 (18) | 57 687 (20) |
| 40-y (1994-1999) | 60 676 (21) | 68 211 (24) |
| VHM&PP (1988-2002) | 73 169 (25) | 86 620 (30) |
| VIP (1985-2005) | 38 492 (13) | 40 245 (14) |
| MPP (1974-1992) | 22 224 (8) | 10 510 (3) |
| Total (1972-2005) | 289 454 | 288 345 |
| Edad de referencia, y | ||
| Media (SD) | 43.9 (11.1) | 44.1 (12.3) |
| Categorías, n (%) | ||
| <30 | 27 212 (9) | 33 042 (11) |
| 30 a <45 | 156 997 (54) | 154 288 (54) |
| 45 a <60 | 76 455 (26) | 67 469 (23) |
| ≥60 | 28 790 (10) | 33 546 (12) |
| Estado de fumador, n (%) | ||
| Nunca fumador | 113 257 (39) | 144 506 (50) |
| Ex-fumador | 86 013 (30) | 72 509 (25) |
| Fumador actual | 89 334 (31) | 70 636 (25) |
| Falta | 850 (0) | 694 (0) |
| IMC, kg/m2 | ||
| Media (SD) | 25.7 (3.5) | 24.9 (4.4) |
| Categorías, n (%) | ||
| <25 | 130 983 (45) | 170 238 (59) |
| 25 a <30 | 127 668 (44) | 82 736 (29) |
| ≥30 | 30 803 (11) | 35 371 (12) |
| Tensión arterial, mm Hg | ||
| Presión arterial sistólica media (DE) | 132.6 (16,9) | 126,9 (19,4) |
| Media (DE) de la presión arterial diastólica | 81,2 (10,9) | 76.8 (11,3) |
| Tensión arterial media media* | 106,9 (12,7) | 101,8 (14.2) |
| Categorías sistólica/diastólica, n (%) mm Hg | ||
| <140/90 | 179 497 (62) | 212 968 (74) |
| 140/90 a <160/100 | 79 268 (27) | 50 753 (18) |
| ≥160/100 | 30 689 (11) | 24 624 (8) |
| Sigue-de la misma, y | ||
| Media (SD) | 12.8 (8.6) | 11.3 (6.8) |
| Categorías, n (%) | ||
| <5 | 36 712 (13) | 35 428 (12) |
| 5 a <15 | 178 629 (62) | 198 712 (69) |
| 15 a <25 | 24 954 (8) | 29 724 (10) |
| ≥25 | 49 159 (17) | 24 481 (9) |
Oslo indica estudio de Oslo I; NCS, Estudio de los Condados de Noruega; CONOR, Cohorte de Noruega; 40-y, Programa de los 40 años; VHM&PP, Programa de Vigilancia y Prevención de la Salud de Vorarlberg; VIP, Proyecto de Intervención de Västerbotten; MPP, Proyecto Preventivo de Malmö; IMC, índice de masa corporal.
*Los datos muestran (presión arterial sistólica+diastólica)/2.
Linealidad y heterogeneidad entre cohortes
Los análisis de la PA media en deciles mostraron asociaciones lineales con los CRI de la incidencia de cáncer y la mortalidad en hombres (figura 1) y mujeres (figura 2), lo que apoya el uso de modelos lineales para el cálculo del riesgo de cáncer en general. En los modelos lineales de la PA media, encontramos algunas pruebas de interacción entre la PA media y las diferentes cohortes en relación con el riesgo de cáncer. Sin embargo, sólo se obtuvo significación estadística para la mortalidad por cáncer (P=0,04 para los hombres y 0,02 para las mujeres) y no para el cáncer incidente. Además, la cohorte que mostraba la asociación más débil y más fuerte, respectivamente, no era consistente entre hombres y mujeres o entre la incidencia de cáncer y la mortalidad, lo que sugiere una interacción aleatoria.
Figura 1. Razón de riesgo (IC 95%) de la incidencia de cáncer (☐) y de la mortalidad por cáncer (■) según la presión arterial media en deciles para los hombres. Los cocientes de riesgos para las categorías de deciles se representan en el eje x en el nivel medio de presión arterial media para cada categoría de decil.
Figura 2. Razón de riesgo (intervalo de confianza del 95%) de la incidencia de cáncer (☐) y de la mortalidad por cáncer (■) según la presión arterial media en deciles para las mujeres. Los cocientes de riesgos para las categorías de deciles se representan en el eje x en el nivel medio de presión arterial media para cada categoría de decil.
La PA y el cáncer incidente
Los cocientes de riesgos para la PA y el riesgo de cáncer incidente se muestran en la tabla 2 para el cáncer total y los cánceres con asociaciones significativas en hombres o mujeres, y en la tabla S1 (véase el suplemento de datos en línea) para todos los cánceres investigados. Los HRs ajustados por variables para el cáncer incidente en hombres mostraron un riesgo elevado al aumentar los quintiles y los incrementos de 10 mmHg de PA. La HR por incremento de 10 mmHg de PA media fue de 1,07 (IC del 95%: 1,04-1,09) y para el quinto quintil frente al primero, de 1,29 (IC del 95%: 1,19-1,41). La asociación entre la PA y el cáncer incidente en las mujeres no fue significativa (HR por incremento de 10 mmHg de la PA media: 1,02 ). Tanto en hombres como en mujeres, las PA sistólica y diastólica mostraron asociaciones muy similares con el riesgo de cáncer en general.
| Sitio (CIE-7)† | Sexo‡ | N de casos§ | Quintiles, HR (95% CI)* | HR (95% CI) por 10-mm Hg*§ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 (ref) | 2 | 3 | 4 | 5 | P de tendencia | ||||
| Total cáncer | Hombres | ||||||||
| Persona-y | 654 479 | 668 128 | 688 632 | 656 721 | 653 456 | ||||
| n casos | 22 184 | 3369 | 3777 | 4245 | 4747 | 6046 | |||
| Tasa∥ | 522 | 517 | 523 | 530 | 554 | ||||
| HR, mid-BP | 1.00 | 1.09 (1.00-1.19) | 1.12 (1.03-1.22) | 1.19 (1.10-1.30) | 1.29 (1,19-1,41) | <0,001 | 1,07 (1,04-1,09) | ||
| HR, SBP | 1.01 (0.92-1.11) | 1.09 (1.00-1.19) | 1.16 (1.06-1.27) | 1.22 (1.12-1.34) | <0.001 | 1,05 (1,03-1,06) | |||
| HR, DBP | 1,00 | 1,06 (0,96-1.17) | 1.08 (0.98-1.19) | 1.13 (1.03-1.25) | 1.27 (1.16-1.40) | <0.001 | 1.08 (1.05-1.11) | ||
| Mujeres | 558 533 | 556 507 | 552 565 | 610 363 | 609 391 | ||||
| n casos | 14 744 | 2100 | 2203 | 2615 | 3318 | 4508 | |||
| Tasa∥ | 386 | 386 | 397 | 373 | 393 | ||||
| HR, mid-BP | 1.00 | 0.92 (0.83-1.03) | 1.05 (0.94-1.16) | 0.95 (0.86-1.06) | 1.06 (0.96-1.18) | 0.07 | 1.02 (1,00-1,05) | ||
| HR, SBP | 1,00 | 1,00 (0,89-1,12) | 1,03 (0.92-1.16) | 0.98 (0.88-1.10) | 1.08 (0.96-1.21) | 0.07 | 1.02 (1.00-1.03) | ||
| HR, DBP | 1,00 | 1,01 (0,89-1,13) | 0,97 (0,86-1,08) | 1,01 (0,90-1,14) | 1.07 (0,95-1,20) | 0,1 | 1,03 (1,00-1,07) | ||
| Labios, cavidad oral, faringe (140-148) | Hombres | 561 | 1.00 | 2.01 (1.17-3.46) | 1.30 (0.74-2.28) | 1.74 (1.00-3.03) | 3.30 (1.93-5.63) | <0,001 | 1,31 (1,15-1,48) |
| Mujeres | 177 | 1,00 | 0.43 (0.15-1.21) | 1.00 (0.40-2.48) | 0.88 (0.36-2.15) | 1.00 (0.41-2.46) | 0.6 | 1.05 (0.85-1.28) | |
| Esófago (150) | Todos | 285 | 1,00 | 1,18 (0,50-2,77) | 1,32 (0,57-3,03) | 2,61 (1.20-5,67) | 3,03 (1,40-6,54) | 0,001 | 1,33 (1,13-1,57) |
| Colon (153) | Hombres | 1747 | 1.00 | 1.14 (0.83-1.57) | 0.94 (0.68-1.30) | 1.05 (0.77-1.44) | 1.49 (1.10-2.02) | 0.004 | 1,10 (1,03-1,19) |
| Mujeres | 1244> | 1,00 | 0,81 (0,55-1,20) | 0.82 (0.56-1.20) | 0.94 (0.66-1.35) | 0.67 (0.46-0.97) | 0.05 | 0.95 (0.88-1.02) | |
| Recto, ano (154) | Hombres | 1104 | 1,00 | 0,71 (0,47-1,06) | 0,93 (0,64-1,36) | 1,06 (0,73-1.54) | 1,13 (0,78-1,64) | 0,08 | 1,11 (1,01-1,21) |
| Mujeres | 602 | 1.00 | 0.78 (0.45-1.36) | 1.15 (0.68-1.94) | 0.91 (0.54-1.52) | 0.94 (0.56-1.58) | 0.8 | 1.03 (0.92-1.15) | |
| Hígado, conductos biliares intrahepáticos (155,0) | Hombres | 1,00 | 0,99 (0,34-2,88) | 0,78 (0,27-2.27) | 1,37 (0,51-3,70) | 2,36 (0,91-6,12) | 0,01 | 1,19 (0,97-1,47) | |
| Mujeres | 67 | 1.00 | 12.0 (0.77-186) | 9.00 (0.57-141) | 16.0 (1.13-226) | 17.9 (1.25-256) | 0.1 | 1,43 (1,05-1,94) | |
| Hombres | 503 | 1,00 | 1,26 (0,70-2.27) | 1.45 (0.82-2.57) | 1.12 (0.62-2.01) | 1.81 (1.03-3.19) | 0.07 | 1.14 (1.00-1.31) | |
| Mujeres | 295 | 1,00 | 1,20 (0,49-2,89) | 1,77 (0,77-4,06) | 1,38 (0,61-3,11) | 2.57 (1,17-5,67) | 0,008 | 1,27 (1,09-1,48) | |
| Laringe, tráquea/bronquio/pulmón (161, 162) | Hombres | 2810 | 1.00 | 1.13 (0.89-1.43) | 1.07 (0.85-1.36) | 1.21 (0.96-1.53) | 1.38 (1.10-1.75) | 0.004 | 1,09 (1,03-1,16) |
| Mujeres | 905 | 1,00 | 1,08 (0,72-1,62) | 1,03 (0,68-1,55) | 1.13 (0,77-1,68) | 1,20 (0,80-1,79) | 0,5 | 1,00 (0,92-1,10) | |
| Cervix uteri (171) | Mujeres | 424 | 1.00 | 1.19 (0.68-2.11) | 1.73 (1.00-3.01) | 1.24 (0.69-2.22) | 1.47 (0.80-2.70) | 0.3 | 1,17 (1,01-1,34) |
| Mujeres | 1035 | 1.00 | 1.29 (0.82-2.04) | 1.10 (0.70-1.74) | 1.06 (0.69-1.64) | 1.59 (1.03-2.43) | 0.01 | 1.11 (1.02-1.20) | |
| Corpus uteri (172) | Mujeres | 997 | 1,00 | 1,28 (0,80-2,04) | 1,10 (0,75-1.89) | 1,12 (0,72-1,76) | 1,64 (1,05-2,54) | 0,01 | 1,11 (1,02-1,21) |
| Riñón (180,0, 180.9) | Hombres | 610 | 1,00 | 1,46 (0,81-2,66) | 2,05 (1,16-3,63) | 2,38 (1,36-4,18) | 3,62 (2,09-6.28) | <0,001 | 1,39 (1,24-1,56) |
| Mujeres | 269 | 1,00 | 0.70 (0.30-1.63) | 0.52 (0.22-1.21) | 0.72 (0.33-1.56) | 0.86 (0.40-1.85) | 0.6 | 1.05 (0.89-1.24) | |
| Vejiga (181) | Hombres | 1521 | 1,00 | 0,84 (0,60-1,18) | 1,07 (0,77-1,48) | 1,27 (0.92-1,74) | 1,27 (0,92-1,74) | 0,02 | 1,12 (1,04-1,21) |
| Mujeres | 308 | 1,00 | 0.87 (0.40-1.88) | 1.24 (0.60-2.57) | 1.04 (0.51-2.11) | 0.99 (0.48-2.03) | 0.9 | 0.95 (0.81-1.11) | |
| Melanoma de piel (190) | Hombres | 1012 | 1,00 | 1,62 (1,07-2,47) | 1,90 (1,26-2.85) | 1,99 (1,32-3,00) | 1,96 (1,29-2,97) | 0,003 | 1,14 (1,03-1,26) |
| Mujeres | 713 | 1.00 | 0.83 (0.52-1.32) | 1.08 (0.69-1.68) | 0.92 (0.59-1.44) | 1.37 (0.87-2.25) | 0.06 | 1,15 (1,03-1,28) | |
| No melanoma de piel (191) | Hombres | 766 | 1,00 | 1.27 (0.88-2.09) | 1.36 (0.84-2.20) | 1.54 (0.96-2.47) | 1.40 (0.87-2.25) | 0.2 | 1.16 (1.05-1.30) |
| Mujeres | 379 | 1,00 | 0,67 (0,31-1,43) | 0,57 (0,27-1,20) | 0,77 (0,39-1.52) | 0,93 (0,48-1,82) | 0,6 | 1,01 (0,89-1,16) | |
| Otro cáncer¶ | Hombres | 1107 | 1,00 | 0.78 (0.52-1.16) | 1.19 (0.81-1.72) | 1.41 (0.97-2.04) | 1.29 (0.88-1.88) | 0.04 | 1.10 (1.01-1.21) |
| Mujeres | 747 | 1,00 | 0,97 (0,61-1,56) | 1,02 (0,64-1,64) | 0,77 (0,48-1.22) | 1.07 (0.67-1.68) | 0.7 | 1.03 (0.93-1.13) | |
HR indica hazard ratio; CIE-7, Clasificación Internacional de Enfermedades, séptima revisión; ref, grupo de referencia; mid-BP, presión arterial media; SBP, presión arterial sistólica, DBP, presión arterial diastólica.
*Los datos muestran la HR por presión arterial estimada en modelos de Cox con la edad alcanzada como escala temporal, estratificada por cohorte, sexo y año de nacimiento y ajustada por la edad basal, el índice de masa corporal y el hábito de fumar. Las HRs están corregidas por la razón de dilución de la regresión (RDR); conversión en HR no corregida=exp. RDR PA media: hombres, 0,53; mujeres, 0,56; todos, 0,54. RDR PAS: hombres, 0,51; mujeres, 0,54. RDR DBP: hombres, 0,48; mujeres, 0,51.
†Los códigos de la CIE-7 en Noruega se correspondieron con los códigos internacionales de la CIE-7, excepto en unos pocos sitios que han sido codificados y nombrados como se presenta en la Tabla.
‡HRs se presentan por separado para hombres y mujeres si el No. de casos en cada grupo era >50 y combinados si el nº de casos en cada grupo era ≤50 y si el nº total de casos era >80.
§HRs por incremento unitario excluyendo los valores atípicos (<0,05% de los participantes): PA media >180 mm Hg, PAS >230 mm Hg y PAD >130 mm Hg. El número de casos se corresponde con los análisis de quintiles, que incluyeron a todos los participantes.
∥Los datos son por 100 000 personas-año, estandarizados por edad con respecto a la población estándar europea.
¶Los datos incluyen otros tipos de cáncer distintos de los presentados por separado (véase la lista completa en la tabla S1).
Para el cáncer en sitios separados, se encontraron asociaciones lineales significativas en el análisis por incremento de 10 mmHg de la PA media entre los hombres para los cánceres de orofaringe, colon, recto, pulmón, vejiga, riñón y melanoma maligno y cáncer de piel no melanoma. Además, el quintil más alto de la PA media estaba significativamente relacionado con el riesgo de cáncer de páncreas. Entre las mujeres, la PA media se asoció positivamente con la incidencia de cáncer de hígado, páncreas, cuello uterino y cuerpo uterino, y melanoma maligno. También se encontró una asociación positiva para el cáncer de esófago en hombres y mujeres combinados.
También se estimó el riesgo de cáncer incidente para la hipertensión según la definición de la Organización Mundial de la Salud. Para los hombres, el HR para una PA sistólica ≥140 mmHg fue de 1,17 (IC del 95%: 1,10-1,23), que para un hombre de 50 años se correspondía con un riesgo absoluto de cáncer a 20 años que aumentaba del 13,7% para una PA sistólica normal al 15,6% para la hipertensión. El HR para la PA diastólica ≥90 mmHg fue de 1,15 (IC del 95%: 1,09-1,22), y los riesgos absolutos correspondientes fueron del 14,1% y el 15,9% para la PA diastólica normal e hipertensa, respectivamente. En las mujeres, los HR para la hipertensión frente a los niveles normales no fueron significativos, con 1,06 (IC del 95%: 0,99-1,14) para la PA sistólica y 1,08 (IC del 95%: 0,99-1,17) para la PA diastólica.
La PA y la mortalidad por cáncer
Se encontró una asociación positiva por quintiles e incrementos de 10 mmHg de la PA para la mortalidad por cáncer entre hombres y mujeres (Tabla 3 para los cánceres significativos y Tabla S2 para todos los cánceres investigados). En los hombres, el CRI para un incremento de 10 mmHg fue de 1,12 (IC del 95%: 1,08-1,15), y para el quinto quintil frente al primero fue de 1,49 (IC del 95%: 1,31-1,71). En las mujeres, estos HR fueron 1,06 (IC 95%: 1,02-1,11) y 1,24 (IC 95%: 1,02-1,50), respectivamente.
| Site† | Sex‡ | N Casos§ | Quintiles, HR (95% CI)* | P para la tendencia | HR (95% CI) por incremento de 10 mm Hg*§ | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 (ref) | 2 | 3 | 4 | 5 | |||||
| Cáncer total | Hombres | ||||||||
| Persona-y | 611 768 | 622 560 | 650 087 | 618 915 | 615 643 | ||||
| N casos | 8724 | 1353 | 1416 | 1644 | 1831 | 2480 | |||
| Tasa∥ | 244 | 237 | 233 | 230 | 262 | ||||
| HR, mid-BP | 1.00 | 1.01 (0.88-1.17) | 1.11 (0.97-1.27) | 1.21 (1.05-1.38) | 1.49 (1.31-1.71) | <0.001 | 1,12 (1,08-1,15) | ||
| HR, SBP | 1,00 | 1,04 (0,89-1,22) | 1.21 (1.05-1.39) | 1.22 (1.06-1.42) | 1.50 (1.31-1.73) | <0.001 | 1.09 (1.06-1.12) | ||
| HR, DBP | 1,00 | 0,98 (0,84-1,14) | 1,07 (0,93-1,24) | 1,14 (0,98-1.32) | 1.34 (1.15-1.56) | <0.001 | 1.12 (1.07-1.17) | ||
| Mujeres | Persona-y | 519 847 | 518 313 | 515 428 | 573 783 | 577 771 | |||
| N casos | 4525 | 564 | 584 | 730 | 1035 | 1612 | |||
| Tasa∥ | 141 | 140 | 143 | 132 | 140 | ||||
| HR, mid-BP | 1.00 | 0.89 (0.72-1.09) | 1.07 (0.88-1.31) | 1.08 (0.89-1.31) | 1.24 (1.02-1.50) | 0.003 | 1.06 (1.02-1.11) | ||
| HR, SBP | 1,00 | 1,00 (0,80-1,26) | 1.03 (0.83-1.28) | 1.17 (0.94-1.44) | 1.20 (0.97-1.49) | 0.06 | 1.04 (1,01-1,07) | ||
| HR, DBP | 1,00 | 1,29 (1,02-1,62) | 1,20 (0,96-1,50) | 1,37 (1,10-1,70) | 1.52 (1,22-1,90) | <0,001 | 1,10 (1,04-1,17) | ||
| Labios, cavidad oral, faringe | Hombres | 177 | 1,00 | 2,85 (1.00-8.12) | 2.49 (0.87-7.16) | 2.03 (0.68-6.10) | 8.73 (3.23-23.6) | <0.001 | 1,52 (1,23-1,89) |
| Mujeres | 53 | 1.00 | 0.54 (0.08-3.62) | 0.47 (0.07-3.18) | 1.45 (0.30-7.13) | 0.67 (0.12-3.77) | 0.9 | 1.11 (0.77-1.59) | |
| Esófago | Todos | 228 | 1,00 | 1.69 (0.68-4.20) | 1.50 (0.60-3.75) | 2.15 (0.89-5.21) | 4.15 (1.78-9.71) | 0,001 | 1,38 (1,15-1,67) |
| Recto, ano | Hombres | 441 | 1.00 | 0.68 (0.35-1.30) | 0.94 (0.51-1.73) | 1.13 (0.62-2.06) | 1.46 (0.82-2.62) | 0.04 | 1.22 (1.06-1.40) |
| Mujeres | 191 | 1,00 | 1,00 (0,36-2,78) | 1.13 (0,42-3,03) | 0,88 (0,34-2,32) | 1,15 (0,45-2,96) | 0,7 | 1,04 (0,86-1,26) | |
| Páncreas | Hombres | 561 | 1.00 | 1.21 (0.69-2.09) | 1.07 (0.62-1.86) | 0.87 (0.50-1.52) | 1.83 (1.08-3.08) | 0.03 | 1.16 (1.02-1.32) |
| Mujeres | 352 | 1,00 | 1,61 (0,66-3.93) | 2.21 (0.95-5.16) | 2.22 (0.98-5.03) | 3.74 (1.68-8.30) | <0.001 | 1,32 (1,15-1,51) | |
| Laringe, tráquea/bronquio/pulmón | Hombres | 2279 | 1,00 | 1,17 (0,90-1,53) | 1,17 (0,90-1.52) | 1,22 (0,94-1,59) | 1,37 (1,05-1,77) | 0,02 | 1,09 (1,02-1,16) |
| 643 | 1,00 | 1.03 (0.64-1.67) | 0.98 (0.61-1.60) | 1.08 (0.68-1.72) | 1.05 (0.65-1.68) | 1.0 | 0,98 (0,88-1,10) | ||
| Seno | Mujeres | 633 | 1.00 | 1.05 (0.61-1.80) | 1.20 (0.71-2.03) | 1.29 (0.78-2.15) | 1.87 (1.13-3.10) | 0.01 | 1.20 (1.08-1.34) |
| Otras partes del útero | Mujeres | 129 | 1.00 | 3.62 (0.57-23.0) | 2.57 (0.40-16.5) | 7.13 (1.29-39.6) | 7.60 (1.37-42,2) | 0,01 | 1,26 (1,01-1,57) |
| Ovario | Mujeres | 388 | 1.00 | 0.66 (0.34-1.30) | 1.32 (0.72-2.42) | 0.70 (0,37-1,32) | 0,54 (0,28-1,03) | 0,04 | 0,85 (0,73-0,98) |
| Próstata | Hombres | 1009 | 1,00 | 0,68 (0,44-1.06) | 0.98 (0.65-1.48) | 0.76 (0.50-1.15) | 1.43 (0.97-2.10) | 0.003 | 1,14 (1,04-1,25) |
| Riñón | Hombres | 260 | 1.00 | 1.13 (0.46-2.81) | 1.36 (0.57-3.27) | 1.81 (0.77-4.23) | 3.55 (1.58-7.99) | <0.001 | 1.34 (1.12-1.60) |
| Mujeres | 91 | 1,00 | 0,51 (0,10-2,58) | 0.35 (0.07-1.77) | 1.15 (0.30-4.47) | 0.76 (0.19-3.02) | 0.8 | 1.14 (0,87-1,49) | |
| Vejiga | Hombres | 260 | 1,00 | 0,83 (0,35-1,99) | 1,71 (0,77-3,77) | 1,61 (0,73-3,58) | 1.74 (0,79-3,85) | 0,08 | 1,26 (1,05-1,51) |
| Mujeres | 57 | 1,00 | 0,78 (0,11-5,55) | 0,85 (0.13-5.72) | 1.63 (0.30-8.98) | 1.36 (0.24-7.71) | 0.6 | 1.14 (0,82-1,59) | |
| Melanoma de piel | Hombres | 224 | 1.00 | 1.02 (0.42-2.52) | 1.82 (0.79-4.20) | 2.21 (0.96-5.08) | 1.34 (0.55-3.24) | 0.4 | 1.07 (0.86-1.32) |
| Mujeres | 71 | 1,00 | 0,26 (0,05-1.52) | 0.87 (0.20-3.73) | 0.38 (0.08-1.89) | 2.58 (0.65-10.2) | 0.01 | 1,51 (1,11-2,06) | |
HR indica hazard ratio; ref, grupo de referencia; mid-BP, presión arterial media; SBP, presión arterial sistólica; DBP, presión arterial diastólica.
*Los datos muestran la HR por presión arterial estimada en modelos de Cox con la edad alcanzada como escala de tiempo, estratificada por cohorte, sexo y año de nacimiento y ajustada por la edad basal, el índice de masa corporal y el hábito de fumar. Las HRs están corregidas por la razón de dilución de la regresión (RDR); conversión en HR no corregida=exp. RDR PA media: hombres, 0,53; mujeres, 0,56; todos, 0,54. RDR PAS: hombres, 0,51; mujeres, 0,54. RDR DBP: hombres, 0,48; mujeres, 0,51.
†Los datos muestran la lista europea de causas de muerte de Eurostat.18
‡HRs se presentan por separado para hombres y mujeres si el nº de casos en cada grupo era >50 y combinados si el nº de casos en cada grupo era ≤50 y si el nº total de casos era >80.
§HRs por incremento unitario excluyendo los valores atípicos (<0,05% de los participantes): PA media >180 mm Hg, PAS >230 mm Hg y PAD >130 mm Hg. El número de casos se corresponde con los análisis de quintiles, que incluyeron a todos los participantes.
∥Los datos son por 100 000 personas-y, estandarizados por edad a la población estándar europea.
Para la muerte por cáncer de sitios específicos entre los hombres, se mostró una asociación positiva significativa por incremento de 10 mmHg para los cánceres de orofaringe, recto, páncreas, pulmón, próstata, vejiga y riñón. En las mujeres se encontraron asociaciones positivas por incrementos de 10 mmHg para el cáncer de páncreas, mama, cuerpo uterino y melanoma maligno, y hubo una asociación inversa con el riesgo de cáncer de ovario. Se encontró una asociación positiva para el cáncer de esófago en hombres y mujeres combinados.
Cuando se utilizó la definición de hipertensión de la Organización Mundial de la Salud, se encontró un HR de 1,30 (IC del 95%: 1,19-1,42) para una PA sistólica ≥140 mmHg en hombres. Esto se corresponde con un riesgo absoluto de muerte por cáncer a 20 años en un hombre de 50 años del 5,5% para una PA sistólica normal y del 7,0% para una PA sistólica elevada. El CRI para la PA diastólica elevada (≥90 mmHg) fue de 1,17 (IC del 95%: 1,07-1,29), y los riesgos absolutos fueron del 5,7% y el 6,6%, respectivamente. Entre las mujeres, los CRI fueron de 1,10 (IC del 95%: 0,97-1,26) para la PA sistólica elevada y de 1,17 (IC del 95%: 1,02-1,34) para la PA diastólica elevada. El riesgo absoluto de muerte por cáncer a los 20 años en mujeres de 50 años fue del 4,2% para la PA diastólica normal y del 4,7% para la PA diastólica alta.
Análisis de robustez
Para evaluar la posibilidad de causalidad inversa, volvimos a calcular los CRI tras excluir los primeros 5 años de seguimiento, pero las estimaciones de riesgo para la incidencia de cáncer y la mortalidad siguieron siendo las mismas (Tabla S3). También se investigó si las asociaciones para la PA media y el cáncer diferían según el período de seguimiento. Aproximadamente el 80% de los casos se diagnosticaron entre 1990 y 2004, con la mediana alrededor del inicio del año 2000. No hubo diferencias esenciales en las asociaciones para los periodos de tiempo anteriores frente a los posteriores al 1 de enero de 2000 (Tabla S4).
PP y cáncer en categorías de IMC
El IMC modificó la asociación entre la PA media y el cáncer en los hombres (P=0,003 para la incidencia de cáncer y 0,002 para la mortalidad por cáncer; Figura 3). En los hombres con un IMC <22,5 kg/m2, el CRI de cáncer incidente por incremento de 10 mmHg fue de 1,11 (IC 95%: 1,05-1,17), y fue de 1,22 (IC 95%: 1,13-1,31) para la mortalidad por cáncer. Estas asociaciones disminuyeron al aumentar la categoría de IMC, y no se mostraron asociaciones en los hombres obesos (IMC ≥30 kg/m2). En las mujeres, la PA se asoció más fuertemente con la mortalidad por cáncer para las categorías de IMC más bajas, pero no se mostró ninguna interacción significativa entre las categorías de IMC y la PA media para la incidencia de cáncer (P=1,0) o la mortalidad por cáncer (P=0,05; Figura 4).
Figura 3. Razón de riesgo (intervalo de confianza del 95%) de la incidencia de cáncer (☐) y de la mortalidad por cáncer (■) según la presión arterial media en categorías de IMC para hombres. Valor P para la interacción entre los grupos de índice de masa corporal (IMC) y la presión arterial media continua=0,003 para la incidencia de cáncer, 0,002 para la mortalidad por cáncer.
Figura 4. Razón de riesgo (intervalo de confianza del 95%) de la incidencia de cáncer (☐) y de la mortalidad por cáncer (■) según la presión arterial media en categorías de índice de masa corporal (IMC) para mujeres. Valor P para la interacción entre los grupos de IMC y la presión arterial media continua=1,0 para la incidencia de cáncer, 0,05 para la mortalidad por cáncer.
Discusión
Este gran estudio prospectivo de cohortes mostró que la PA elevada se asoció de forma estadísticamente significativa con el cáncer incidente en hombres y con la mortalidad por cáncer en hombres y mujeres, así como con varios cánceres específicos. El riesgo de cáncer aumentaba linealmente con el incremento de los niveles de PA, y tanto para la incidencia como para la mortalidad por cáncer la asociación era más fuerte para los hombres que para las mujeres. Entre los hombres, el riesgo absoluto a 20 años de incidencia o mortalidad por cáncer a la edad de 50 años fue entre un 1% y un 2% mayor con PA sistólica o diastólica hipertensa en comparación con los hombres con PA normal.
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen el gran tamaño de la muestra de 7 cohortes europeas basadas en la población con una captura prácticamente completa de los casos de cáncer, el uso del cáncer incidente así como de la mortalidad por cáncer como puntos finales, y la corrección de las estimaciones de riesgo para la variación intraindividual de los niveles de PA basada en un gran número de mediciones repetidas.22-En todas las cohortes se disponía de datos sobre el IMC y el tabaquismo, y estos factores se utilizaron como ajuste en los análisis. Las limitaciones de nuestro estudio incluyen la falta de datos sobre covariables, como el uso de medicación antihipertensiva, que puede haber influido en las estimaciones de riesgo. Hasta la fecha, sin embargo, se desconoce la asociación entre el tratamiento antihipertensivo y el riesgo de cáncer.25
La hipertensión se ha establecido como un marcador de riesgo en varios estudios observacionales del carcinoma de células renales.26-28 Un reciente metaanálisis basado en 18 estudios encontró un aumento de 1,6 veces en el riesgo de carcinoma de células renales en los participantes con hipertensión.27 Para otras localizaciones de cáncer, los resultados han sido menos consistentes. Por ejemplo, el cáncer de endometrio no se asoció a la hipertensión en un estudio de casos y controles estadounidense que incluía 469 casos de cáncer de endometrio,29 pero, por el contrario, se observó un riesgo 3 veces mayor en las mujeres con antecedentes de hipertensión o diabetes mellitus en un estudio de casos y controles hospitalario europeo que incluía 285 casos.30 También se han encontrado asociaciones inconsistentes para el cáncer de colon, de mama, de pulmón y de próstata.8,31-34 Una relación entre la PA y el cáncer, como la encontrada en nuestro estudio, podría estar mediada especulativamente por anormalidades proliferativas en las células del músculo liso vascular.35 Sin embargo, la PA podría ser un sustituto de otro factor de riesgo de cáncer, o la asociación entre la PA y el riesgo de cáncer podría estar confundida por factores como la obesidad central, que podríamos no haber ajustado con precisión mediante el uso del IMC.
Nuestro estudio, que, hasta donde sabemos, es el más amplio y el primero en tener en cuenta el error aleatorio en las mediciones, mostró que la asociación entre la hipertensión y la incidencia de cáncer o la mortalidad por cáncer era más fuerte para los hombres que para las mujeres. Por el contrario, el segundo estudio más grande (n=20529) sólo encontró una asociación estadísticamente significativa entre la hipertensión y el cáncer de endometrio y de riñón.28 Sin embargo, en ese estudio, la HR para el cáncer de páncreas fue mayor para las mujeres hipertensas que para los hombres hipertensos, de acuerdo con nuestros hallazgos para incrementos de 10 mmHg. Además, descubrieron que el riesgo de cáncer de pulmón se reducía en los participantes hipertensos. Las diferencias en los hallazgos entre estos estudios pueden atribuirse a nuestro mayor tamaño de la muestra, a una población ligeramente mayor o a la falta de información sobre el tratamiento antihipertensivo.
La asociación de la PA con la mortalidad por cáncer en general fue más fuerte que la del cáncer incidente. La explicación de esta diferencia puede variar según los tipos de cáncer. Especulativamente, para algunos tumores, la PA elevada y los factores relacionados son más importantes para la progresión que para el inicio del tumor. Otra posibilidad es que a los participantes con PA elevada se les diagnostique el cáncer en una fase posterior, por ejemplo, debido a un comportamiento diferente de búsqueda de atención sanitaria, o que los resultados se deban a incoherencias en la clasificación del diagnóstico de cáncer frente a la causa de la muerte.36,37 Además, encontramos que la asociación entre la PA y el cáncer difería según el nivel de IMC en los hombres, pero no en las mujeres. Especulativamente, esta diferencia entre hombres y mujeres puede estar relacionada con una interacción entre las hormonas sexuales y la PA en relación con el cáncer. Se necesitan más estudios para investigar el posible papel de la PA elevada en el inicio y la progresión de los tumores y si la PA interactúa con otros factores metabólicos y cancerígenos en el riesgo de cáncer.
Perspectivas
En la población general de cohortes de 3 países europeos, la PA se relacionó lineal y positivamente con el cáncer incidente en hombres y con la mortalidad por cáncer en hombres y mujeres. Las estimaciones de riesgo relativo y absoluto fueron modestas, pero desde el punto de vista de la salud pública estos resultados son importantes porque la hipertensión es altamente prevalente en muchos países occidentales. No se encontraron pruebas de causalidad inversa en la asociación. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la elevación de la PA y al posterior aumento del riesgo de cáncer deben investigarse con información más detallada sobre los posibles factores de confusión, los fenotipos de cáncer y las características relacionadas con la PA. En particular, hay que prestar más atención a la medicación antihipertensiva, ya que es un tratamiento común para la hipertensión y puede, independientemente del nivel de PA, influir en el riesgo de cáncer. El mensaje más importante de este estudio es que la PA elevada no sólo aumenta el riesgo de mortalidad cardiovascular20 sino que también parece aumentar el riesgo de cáncer.
Agradecimientos
Damos las gracias a todos los participantes en el estudio, así como a los siguientes: en Noruega, al equipo de cribado del antiguo Servicio Nacional de Cribado Sanitario de Noruega, ahora el Instituto Noruego de Salud Pública; a los servicios de Cohort of Norway; y a los centros de investigación contribuyentes que entregan datos a Cohort of Norway; en el Programa de Vigilancia y Prevención de la Salud de Vorarlberg, a Elmar Stimpfl, gestor de la base de datos; Karin Parschalk en el registro de cáncer; y Elmar Bechter y Hans-Peter Bischof, médicos del Departamento de Salud del Gobierno del Estado de Vorarlberg; en el Proyecto de Intervención de Västerbotten, Åsa Ågren, gestora de la base de datos del proyecto en el Biobanco Médico de la Universidad de Umeå, Suecia; y en el Proyecto Preventivo de Malmö, Anders Dahlin, gestor de la base de datos.
Fuentes de financiación
Este trabajo fue apoyado por el Fondo Mundial de Investigación del Cáncer (subvenciones 2007/09 y 2010/247).
Divulgaciones
Ninguna.
Notas a pie de página
El Suplemento de Datos sólo en línea está disponible con este artículo en http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.189258/-/DC1.
. E-mail tanja.umu.se
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