Por Michael Drues, Ph.D., Presidente, Vascular Sciences
La definición actual de un producto combinado, según el Código de Regulaciones Federales (CFR), es un producto que incluye un dispositivo médico y/o un fármaco y/o un producto biológico – combinando cualquiera de estas dos categorías de productos, y a veces incluso las tres.
El ejemplo más conocido de un producto combinado es el stent liberador de fármacos (DES), que es un andamio recubierto con un fármaco para evitar el crecimiento de tejido cicatricial en una arteria. Sin embargo, el DES es un ejemplo muy simple. El ejemplo por excelencia de un producto combinado es lo que estamos empezando a ver en los ámbitos de la ingeniería de tejidos (lo que algunos denominan medicina regenerativa) y la nanotecnología biomédica.
La mayoría de la gente tiene una visión muy limitada de los productos combinados. Hoy en día se están desarrollando productos combinados que implican muchas más cosas que medicamentos, productos biológicos y dispositivos médicos. Incluyen alimentos. Se trata de productos nutracéuticos. Se trata de cosméticos, o de los llamados cosmecéuticos. Implican todo tipo de tecnologías. Desde el punto de vista de la reglamentación, estos productos combinados emergentes van a plantear verdaderos retos para el futuro, porque no tenemos la reglamentación para apoyarlos. Más sobre esto en un momento.
¿Qué no es un producto de combinación
La incorporación de dos (o más) productos de la misma categoría, por otra parte, no se considera un producto de combinación.
Por ejemplo, una combinación de medicamentos no es un producto de combinación, aunque cada vez es más común en el mundo farmacéutico poner varios medicamentos en la misma cápsula o píldora. En medicina clínica, las llamamos terapias combinadas; pero en el mundo de la regulación, no son productos combinados. Ahora bien, se podría argumentar que la entrega de cualquier medicamento en forma de píldora -por ejemplo, una simple aspirina- representa un producto combinado, en el sentido de que la aspirina es el ingrediente farmacéutico activo (API) y todo lo demás es el soporte. Pero divago…
Dispositivo-dispositivo tampoco es un producto combinado. Si tienes dos dispositivos que se usan juntos o se envasan juntos, no se consideran un producto combinado, estrictamente hablando. Es necesario tener un fármaco y un dispositivo, un producto biológico y un dispositivo, un producto biológico y un fármaco, o los tres juntos.
Diagnóstico complementario – Un estudio de caso
Un área creciente de productos combinados relacionados con dispositivos es el diagnóstico complementario. Un diagnóstico complementario es una forma de diagnóstico in vitro (DIV) -un subconjunto de la industria de dispositivos médicos- que se utiliza con un medicamento.
Una cosa que siempre me ha vuelto loco de la forma en que practicamos la medicina es que tenemos que esperar hasta que un paciente se trague una píldora para determinar si ese medicamento va a funcionar. Me gustaría saber, con un alto grado de certeza, si esa píldora va a funcionar o no en ese paciente antes de dársela. Si no va a funcionar, no se la voy a dar. Les daré otra cosa.
Con los diagnósticos complementarios, de los que ya hay algunos en el mercado, podemos responder a esa pregunta. Basándonos en el genoma del paciente o en su bioquímica, o en una combinación de ambos, podemos alcanzar un nivel de certeza bastante razonable sobre si esa medicación concreta va a funcionar o no en ese paciente, antes de dársela.
Probablemente el diagnóstico complementario más conocido es el del fármaco anticoagulante Plavix, de uso común, que previene los trombos, o coágulos sanguíneos, en pacientes susceptibles de sufrir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares isquémicos. Plavix funciona muy bien en un número relativamente pequeño de personas, pero en otras no funciona en absoluto. Y para algunos, puede ser realmente peligroso. Por razones obvias, es importante saber en qué grupo se encuentra el paciente antes de administrarle el medicamento. Ahora tenemos la posibilidad de hacerlo, y estamos empezando a hacerlo también con otros medicamentos.
Desde el punto de vista normativo, los diagnósticos complementarios son interesantes, porque se consideran un producto combinado en algunas partes del mundo, incluido Estados Unidos. La FDA a veces los considera productos combinados con etiqueta cruzada, en los que el fármaco y el diagnóstico se envasan por separado pero tienen etiquetas que apuntan el uno al otro.
Ventajas del desarrollo de productos combinados
Aproximadamente un tercio de todos los productos médicos que se están desarrollando en la actualidad son productos combinados. Según datos publicados por Research and Markets, solo el segmento de los productos combinados de medicamentos y dispositivos crecerá hasta los 115.000 millones de dólares en 2019. Se trata claramente de un área de rápido crecimiento y de grandes oportunidades para los fabricantes de dispositivos médicos.
¿Por qué están ganando tanta popularidad los productos combinados? Creo que se debe a que los productos combinados encierran la promesa de no limitarse a evitar que el daño de una enfermedad o lesión empeore, sino de revertir o borrar realmente el daño, como si el paciente nunca hubiera sabido que tenía la enfermedad para empezar.
Compartiré algunos ejemplos. Si un paciente sufre un infarto y una parte de su miocardio (corazón) se necrosa (muere), podemos hacer una angioplastia, podemos poner un stent, podemos poner un stent liberador de fármacos, podemos poner cien stints liberadores de fármacos si queremos. Pero desde la perspectiva de esas células cardíacas muertas, ¿hemos logrado algo?
En absoluto. El mejor resultado que podemos esperar en este momento es evitar que ese problema empeore. En medicina, llamamos a esto un tratamiento paliativo. A falta de algo mejor, un tratamiento paliativo está bien. El problema es que llevamos décadas enfrentándonos a esta limitación en medicina. Ya es hora de que la superemos.
La mayor ventaja de un verdadero producto combinado -y, de nuevo, no estoy hablando de simples productos combinados, como el stent liberador de fármacos, sino de algo como la ingeniería de tejidos- es la capacidad de borrar realmente el daño al corazón causado por el infarto. Borrar los daños en el cerebro causados por el ictus isquémico, el Alzheimer, el Parkinson o la esclerosis múltiple. Borrar el daño al páncreas causado por la diabetes mellitus dependiente de la insulina, como si el paciente nunca hubiera sabido que tenía esa enfermedad antes.
Esto no es el siguiente avance evolutivo en medicina; es un avance revolucionario. Es un cambio en toda la ética de cómo abordamos los problemas médicos. Se trata de algo que puede entusiasmar a todo el mundo de la medicina y, por supuesto, a las personas ajenas a ella.
También afecta al ámbito empresarial. Dado que cuestiones como la economía de la salud y el reembolso son cada vez más importantes, la capacidad de justificar márgenes más elevados para nuestros productos -mediante la mejora de los resultados- es una enorme ventaja competitiva.
Superar las lagunas de conocimiento entre disciplinas
Para quienes han trabajado exclusivamente en el sector de los dispositivos, implicarse en los productos combinados les obligará sin duda a salir de su zona de confort. Tendrá que estar dispuesto a aprender y a hablar con personas del sector farmacéutico y biotecnológico.
Esto no es fácil, ya que muchos ingenieros de diseño ven el mundo desde una perspectiva estrictamente mecánica o eléctrica, desde una perspectiva F = MA (fuerza = masa x aceleración), podría decirse. Los biólogos moleculares, en cambio, ven el mundo desde la perspectiva de la A, la T, la G y la C (que representan las cuatro nucleobases del ADN). No hay mucha coincidencia entre F = MA y A, T, G y C. (Por supuesto, hay una «A» en ambos, ¡pero no significa lo mismo!)
Para la mayoría de la gente, eso es un verdadero desafío. Recuerdo ir a empresas de dispositivos médicos hace 20 años, tratando de convencerlos de las ventajas de hacer terapia génica utilizando un stent como sistema de entrega, y ni siquiera sabían lo que era un gen. Por otro lado, yo iba a una empresa de biotecnología para intentar convencerles de la misma idea, y no sabían lo que era un stent. Había enormes lagunas de conocimiento entre las dos disciplinas.
Estamos intentando poco a poco cerrar esas lagunas, pero está llevando mucho tiempo. Creo que esto -más que la ciencia, más que la ingeniería, más que la regulación, más que la propiedad intelectual o cualquier otra cosa- es el mayor desafío. Estamos avanzando, pero no muy rápido.
Navegar por una vía reglamentaria ambigua
Otro de los principales obstáculos que tendrán que superar los fabricantes de dispositivos para sacar al mercado un producto combinado es navegar por las vías reglamentarias disponibles. Cuando se trata de productos combinados, la FDA ha seguido lo que yo llamo el modelo de silos. Tiene un silo para los productos sanitarios (CDRH), otro para los medicamentos (CDER) y un tercero para los productos biológicos (CBER). En el pasado, este modelo funcionaba razonablemente bien.
Ahora llegan los productos combinados, que no encajan limpiamente en ninguno de estos silos reguladores existentes. En mi opinión, tenemos dos opciones. Una es construir un nuevo silo, un centro para productos combinados (¿CCPER?). La otra es obligar a los nuevos productos combinados a entrar en los antiguos silos reguladores, o encajar la proverbial clavija cuadrada en un agujero redondo. La FDA ha elegido la segunda opción, al menos por ahora.
En la ciencia reguladora, determinamos el silo apropiado para un producto utilizando un concepto llamado modo de acción primario, o PMOA. Básicamente, intentamos averiguar la forma más importante en que un producto concreto consigue su uso previsto, o su acción.
Por ejemplo, un fabricante de dispositivos argumentó con éxito que el PMOA de un stent liberador de fármacos es el mantenimiento mecánico de una arteria. La acción del fármaco era secundaria, en el sentido de que simplemente ayuda a mantener la arteria abierta en el futuro. Dado que el PMOA es mecánico, el stent liberador de fármacos se considera un dispositivo y, por tanto, entra en la jurisdicción del CDRH.
En casos como el del stent liberador de fármacos, en los que el PMOA del producto combinado está razonablemente claro, la decisión sobre qué vía regulatoria tomar -es decir, la rama aplicable de la FDA- es relativamente fácil. Sin embargo, la decisión se vuelve mucho más difícil cuando se empieza a mirar hacia el futuro, hacia tipos más complicados de productos combinados, como los de las áreas de ingeniería de tejidos y nanotecnología.
He aquí una pregunta para usted: ¿Cuál es el PMOA de un órgano de ingeniería tisular (por ejemplo, un corazón de ingeniería tisular)? Podrías argumentar que es mecánico, que es farmacológico, que es biológico, que es todo lo anterior, o que no es nada de lo anterior. Pero la verdadera pregunta es: ¿Tiene siquiera sentido hacer esa pregunta?
Le guste o no, esa es la primera pregunta que debemos hacer bajo el actual paradigma regulatorio. Y creo que este sistema nos está frenando, tanto como industria como sociedad. A falta de una vía reglamentaria bien definida, la mayoría de las empresas -especialmente las pequeñas que cuentan con financiación privada de inversores de capital riesgo o ángeles- son muy reticentes a la hora de asumir el riesgo y perseguir una nueva tecnología. Eso es muy lamentable.
Mucha gente cree que cuanta más regulación tengamos, menos innovación habrá. Entiendo que piensen así, pero no tiene por qué ser así. En mi opinión, es posible tener una innovación y una regulación realmente grandes simultáneamente. Sin embargo, la solución no es crear más regulación, sino hacer que la gente empiece a pensar fuera de la caja reguladora (o silo).
Estrategia reguladora: Conseguir que se clasifique como dispositivo
Hasta entonces, todos los productos combinados deben seguir pasando por el CDRH, el CDER o el CBER. Como fabricante de productos combinados, ¿qué camino debe seguir? Mi consejo habitual es argumentar que el PMOA de su producto de combinación es mecánico – casi independientemente del tipo de producto de combinación en el que esté trabajando – porque la mayoría de la gente concedería que el CDRH es la vía regulatoria más fácil a través de la FDA. Aunque el proceso de revisión del CDRH no es exactamente fácil, es ciertamente más fácil que el CDER o el CBER, relativamente hablando.
¿Ganará siempre el argumento de que su dispositivo tiene un PMOA mecánico? Probablemente no, pero nunca lo sabrá si no lo intenta. Si pierde el argumento, ¿qué ha perdido? Absolutamente nada. Si gana la discusión, por otro lado, habrá logrado un gran objetivo, y es tener al CDRH sentado a la cabeza de la mesa.
Aunque no lo crea, argumenté con éxito a la FDA que un producto de combinación de fármacos y biológicos -sin un componente obvio de dispositivo médico- actuaba principalmente de forma mecánica y, como resultado, debía ser regulado como un dispositivo médico. Por las razones anteriormente expuestas, los productos combinados son algo que debería entusiasmar a todo el sector de los productos sanitarios. No sólo presentan nuevas oportunidades de negocio, sino que también pueden ayudarnos a cambiar el panorama general, desde una perspectiva social. Con los productos combinados, podemos ir más allá de la mera creación de otro producto «yo también» -la siguiente iteración de un catéter, un stent o incluso una píldora- para cambiar realmente la ética de la forma en que abordamos los problemas médicos.
El Dr. Drues también impartirá un curso en línea de dos partes sobre productos combinados los días 3 y 10 de abril de 2014. Estas sesiones interactivas profundizarán mucho más en los beneficios clínicos y comerciales, las cuestiones normativas y las formas de superar los retos asociados a los productos combinados. Inscríbase hoy en www.lifesciencetraininginstitute.com.
Acerca del autor
Michael Drues, Ph.D., es presidente de Vascular Sciences, una empresa de educación, formación y consultoría que ofrece una amplia gama de servicios a empresas de dispositivos médicos, farmacéuticos y biotecnológicos. Ha trabajado y asesorado a las principales empresas de dispositivos médicos, farmacéuticos y biotecnológicos, desde empresas de nueva creación hasta empresas de la lista Fortune 100.
Drues trabaja regularmente para la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el Ministerio de Sanidad de Canadá, las Oficinas de Patentes de los Estados Unidos y Europa, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) y otros organismos reguladores y gubernamentales de todo el mundo. También es profesor adjunto de medicina, ingeniería biomédica y biotecnología en varias universidades y facultades de medicina, donde imparte cursos de posgrado sobre asuntos reglamentarios y ensayos clínicos, diseño de ensayos clínicos, asuntos reglamentarios de dispositivos médicos y desarrollo de productos, productos combinados, fisiopatología, tecnología médica, medicina traslacional y biotecnología.
Recibió su licenciatura, su maestría y su doctorado.S. y doctorado en ingeniería biomédica por la Universidad Estatal de Iowa.
Puede ponerse en contacto con él en [email protected] o en LinkedIn.
Imagen del sistema CoreValve TAVR por cortesía de Medtronic, Inc.