Introduction: ¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia y afecta principalmente a los adultos mayores. En la actualidad, más de 5,8 millones de personas en Estados Unidos padecen la enfermedad1, y se espera que el número de casos crezca exponencialmente a menos que se pueda identificar una cura o tratamientos preventivos.
La EA se caracteriza, en términos generales, por la pérdida de memoria, el deterioro cognitivo y los cambios de comportamiento. Aunque los síntomas varían entre los pacientes, los primeros signos de la EA se manifiestan a menudo como una dificultad para realizar las tareas cotidianas o perderse en lugares conocidos. Los pacientes con EA en fase inicial también pueden desarrollar una falta de juicio que les lleva a actuar de forma poco habitual. Puede ser difícil identificar la EA en su fase inicial porque los cambios en la memoria y la cognición también forman parte del proceso normal de envejecimiento. Sin embargo, las alteraciones cognitivas asociadas a la EA son más graves que los efectos del envejecimiento normal. Por ejemplo, una persona con una pérdida de memoria normal relacionada con la edad puede tener dificultades para reconocer a un conocido, mientras que alguien con EA en fase inicial puede no reconocer ni siquiera a los miembros de su propia familia.
La genética de la enfermedad de Alzheimer
La gran mayoría (entre el 95 y el 99 por ciento) de los casos de EA no tienen una causa genética identificable y se denominan EA «esporádica» o de inicio tardío. Los casos restantes están causados por mutaciones hereditarias y se clasifican como EA familiar (EAf). La EA esporádica y la EAF difieren en cuanto al inicio de la enfermedad, ya que la mayoría de los casos esporádicos aparecen después de los 65 años y la EAF se produce antes de los 65 años y a partir de los 30 años. Por lo tanto, la fAD también puede denominarse EA de inicio temprano (EOAD).
Existen dos categorías de genes que afectan a la probabilidad de que una persona desarrolle EA: los genes del factor de riesgo y los genes deterministas.
Genes del factor de riesgo
Un gen del factor de riesgo es una variante de un gen concreto que aumenta la probabilidad de que el portador contraiga EA. Sin embargo, la mera presencia de un gen de factor de riesgo no significa que una persona vaya a padecer la enfermedad. Como cualquier rasgo genético, los genes del factor de riesgo son hereditarios, y un individuo con un progenitor que tenga EA esporádica puede tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, pero no está garantizado.
El gen del factor de riesgo de EA más estudiado es el APOE. Hay tres variantes conocidas del gen APOE: APOEe2, APOEe3 y APOEe4. La APOEe3 es la variante más común y no tiene ningún efecto conocido sobre el riesgo de padecer Alzheimer, mientras que la APOEe2 es una variante protectora que disminuye las probabilidades de que un individuo padezca EA.
En cambio, la variante APOEe4 aumenta drásticamente el riesgo de que una persona padezca EA. Un paciente que hereda una sola copia de la variante APOEe4 de cualquiera de sus progenitores tiene entre un 20 y un 30 por ciento de probabilidades de desarrollar EA en algún momento de su vida, en comparación con sólo un 7-10 por ciento 2 para alguien que no es portador de la variante APOEe4. Esta cifra se eleva al 50-60 por ciento en el caso de los pacientes que heredan dos copias de APOEe4. Se están descubriendo continuamente muchos otros genes de factores de riesgo además del APOE.
Genes deterministas
A diferencia de los genes de factores de riesgo, que sólo aumentan las probabilidades de padecer EA, los genes deterministas causan directamente la EAf. En otras palabras, el mero hecho de heredar un gen determinista de cualquiera de los dos progenitores garantiza que un individuo desarrollará la DAF. Aunque estas mutaciones son muy raras, alguien que tenga un progenitor con DAF tiene un 50 por ciento de posibilidades de desarrollar la enfermedad por sí mismo.
Hay tres genes en los que las variantes mutantes causan DAF: APP, PSEN1 y PSEN2. Aunque los mecanismos exactos por los que las mutaciones de estos genes causan la DAF no están claros, todas las variantes conocidas que causan la enfermedad afectan a un pequeño péptido conocido como beta amiloide (Ab). El Ab se produce normalmente en el cerebro a lo largo de la vida de una persona; sin embargo, las mutaciones en APP o PSEN1/2 hacen que el Ab se produzca en exceso o que se vuelva más «pegajoso», lo que lleva a la formación de agregados tóxicos de Ab. Estos hallazgos sugieren que el Ab es un actor central en el desarrollo de la EA. Lamentablemente, las terapias dirigidas a Ab no han tenido éxito hasta ahora en los ensayos clínicos. Estos fracasos han motivado a los investigadores a investigar enfoques terapéuticos alternativos destinados a frenar la implacable progresión de la EA.
Terapia génica para la enfermedad de Alzheimer: ¿una nueva esperanza?
La capacidad de cambiar los genes de una persona ha sido durante mucho tiempo el Santo Grial de la investigación médica, y los recientes avances han impulsado esta idea hacia la realidad. Las terapias genéticas dirigidas al cerebro suelen centrarse en dos enfoques:
- insertar una nueva secuencia genética en las células del cerebro o
- corregir una secuencia genética defectuosa ya presente.
En el caso de la primera, la estrategia es sencilla. Se sintetiza una secuencia de ADN para un gen concreto y se «empaqueta» en virus fabricados en laboratorio que se utilizan para tratar el cerebro. Una vez en el cerebro, los «virus terapéuticos» llevan la secuencia genética de ADN a las células objetivo, que utilizan la secuencia para producir la proteína terapéutica especificada. Este enfoque se está utilizando actualmente en ensayos clínicos para introducir la secuencia de ADN de la variante protectora APOEe2 en pacientes que tienen dos copias de APOEe4.
El segundo enfoque implica el uso de herramientas moleculares para cambiar una pequeña porción del ADN de una persona, normalmente para corregir o eliminar una mutación causante de la enfermedad. Este enfoque de «edición de genes» suele llevarse a cabo mediante CRISPR/Cas9. Aunque se están desarrollando muchas variaciones de CRISPR/Cas9, la edición «clásica» de CRISPR implica una secuencia de ARN sintética, diseñada en el laboratorio, que se dirige a un gen específico. Este ARN objetivo es necesario para guiar a una enzima conocida como Cas9 a la parte correcta del genoma. La Cas9 puede considerarse como un par de «tijeras moleculares» que cortan físicamente el ADN en la región especificada por la secuencia de ARN creada en el laboratorio. El resultado final de este proceso es la eliminación de la mutación defectuosa que causa la enfermedad. Aunque esta idea puede parecer descabellada, la edición con CRISPR/Cas9 ya se está evaluando en ensayos clínicos para diversos trastornos.
Resumen
La EA familiar es una enfermedad hereditaria en la que los portadores de variantes del gen mutante APP, PSEN1 o PSEN2 desarrollarán EA en su vida, normalmente antes de los 65 años. Los niños que tienen un progenitor con DAF tienen un 50 por ciento de probabilidades de recibir el gen causante de la DAF del progenitor afectado y desarrollar la enfermedad.
En cambio, las variantes genéticas de los factores de riesgo, como APOEe4, aumentan las probabilidades de contraer la EA pero no garantizan que un individuo se vea afectado. Tanto la EA fAD como la esporádica son candidatas a intervenciones basadas en la terapia génica, y los futuros descubrimientos podrían cambiar positivamente las perspectivas de los individuos con factores de riesgo y genes causantes de la EA fAD.
Recursos:
- Herramientas para la enfermedad de Alzheimer (información útil para entender y manejar la enfermedad de Alzheimer)
- Información de expertos sobre la enfermedad de Alzheimer (artículos)
- Revista de investigación sobre la enfermedad de Alzheimer Disease Research Review (Newsletter)
- Cómo disminuir el riesgo de padecer Alzheimer (Artículo)
- Pruebas genéticas para el Alzheimer (Artículo)
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