Introducción
La exposición de los organismos vivos al estrés ambiental desencadena respuestas defensivas que dan lugar a la activación de procesos protectores. Siempre que la exposición se produzca en dosis bajas, los efectos defensivos superan los efectos adversos de la exposición; esta situación adaptativa se denomina «hormesis». Las hormetinas ambientales, físicas y nutricionales conducen a la estimulación y el fortalecimiento de los sistemas de mantenimiento y reparación de las células y los tejidos. El ejercicio, el calor y la irradiación son ejemplos de hormetinas físicas que activan las respuestas de choque térmico, de reparación del ADN y de estrés antioxidante. El efecto promotor de la salud de muchos bioactivos de las frutas y verduras puede considerarse como el efecto de compuestos ligeramente tóxicos que desencadenan este estímulo adaptativo. Numerosos estudios indican que los organismos vivos poseen la capacidad de adaptarse a las condiciones ambientales adversas, como lo ejemplifica el hecho de que los daños en el ADN y los perfiles de expresión génica en poblaciones que viven en un entorno con altos niveles de contaminación atmosférica no se corresponden con las concentraciones de contaminantes. Los mecanismos moleculares de la respuesta hormética incluyen la modulación de (a) el factor de transcripción Nrf2 que activa la síntesis de glutatión y la consiguiente protección de la célula; (b) la metilación del ADN; y (c) los microARN. Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la hormesis es un evento toxicológico, que ocurre a bajas dosis de exposición a estresores ambientales, teniendo el beneficio para el mantenimiento de un estado saludable.
Una de las áreas de investigación donde el concepto de hormesis es ampliamente aceptado y aplicado es en la modulación del envejecimiento y la longevidad de las células y los organismos , y se basa en el hecho de que el comportamiento adaptativo de los sistemas biológicos en respuesta a estrés(s) ambiental(es) o autoimpuesto(s) leve(s) mejora su funcionalidad y supervivencia. El estrés o los retos físicos, nutricionales y mentales que inducen la hormesis, denominados hormesis, conducen a la estimulación y el fortalecimiento de los sistemas de mantenimiento y reparación del organismo . Algunos ejemplos de hormesis física son el ejercicio, el calor y la irradiación, que activan las respuestas de estrés antioxidante, de choque térmico y de reparación del ADN, respectivamente. Una amplia variedad de componentes no químicos en los alimentos, como los flavonoides y polifenoles presentes en las especias, hierbas y otras fuentes, son ejemplos de hormesis nutricional, que inducen respuestas de estrés antioxidantes, antiinflamatorias y de autofagia. Del mismo modo, la restricción calórica (RC) y el ayuno intermitente son también hormesis, que activan las respuestas al estrés mediadas por la autofagia y la sirtuina.
La RC parece prolongar la vida modulando el daño oxidativo mediado por las especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la formación de ROS, que es un proceso altamente regulado y controlado por una compleja red de vías de señalización intracelular . Además, el factor nuclear relacionado con el eritroide 2 (Nrf2), que se une a los elementos de respuesta antioxidante (ARE), regula la expresión basal e inducible de la glioxilasa 1 (Glo1), así como de los AKR y la ADH . La reducción de la actividad de Nrf2 y el aumento del estrés oxidativo en el envejecimiento y la enfermedad pueden predisponer al estrés dicarbonílico, que está empezando a figurar con fuerza como motor de la patogénesis en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. En una línea similar, el estado de nutrientes y energía intracelular, el estado funcional de las mitocondrias y la concentración de ROS producida en las mitocondrias están implicados en la regulación de la vida útil en todas las especies mediante la coordinación de la información y la divergencia de múltiples vías de señalización ramificadas, incluyendo los vitagenes en la preservación de la homeostasis celular durante condiciones de estrés . La actividad cerebral intensa y la atención concentrada constituyen la hormesis mental, que también induce varias respuestas al estrés, incluida la respuesta al choque térmico. Del mismo modo, el estado de los nutrientes y la energía intracelulares, el estado funcional de las mitocondrias y la concentración de ROS producida en las mitocondrias están implicados en la regulación de la vida útil en todas las especies mediante la coordinación de la información y la divergencia de múltiples vías de señalización ramificadas, incluyendo los vitagenes en la preservación de la homeostasis celular durante las condiciones de estrés . La actividad cerebral intensa y la atención concentrada comprenden la hormesis mental, que también induce varias respuestas al estrés, incluida la respuesta al choque térmico.
Una característica importante de la hormesis para la salud es la estimulación simultánea de muchas funciones/fines celulares independientes, cada una de ellas con su propio conjunto de características cuantitativas de la hormesis. Por ejemplo, las mejoras en la reparación del ADN, las defensas antioxidantes, la autofagia, etc., cuyas acciones están reguladas por múltiples vías de recepción/señalización que interactúan, producen en última instancia una respuesta celular metabólicamente integrada y coherente. Y lo que es más importante, la respuesta hormética tiene características específicas que definen tanto las características cuantitativas de la plasticidad biológica como el potencial de rendimiento biológico máximo, estimando así los límites hasta los que numerosas intervenciones médicas y farmacológicas pueden o no afectar a los seres humanos . Por lo tanto, una combinación de diferentes hormesis pueden ser los fármacos para mantener, mejorar y recuperar la salud durante el envejecimiento .
Biomarcadores de respuestas adaptativas en la salud humana
La OMS definió la salud como un estado de completo bienestar físico, mental y social . Hoy en día, existe una definición más dinámica de la salud, que es «la capacidad de un organismo para adaptarse al entorno».
Las respuestas adaptativas explican en gran medida los beneficios para la salud de las frutas y verduras . De hecho, muchos agentes quimiopreventivos naturales, son desintoxicados por la reacción metabólica fase I/fase II activando así las enzimas implicadas y las vías de regulación . Por ejemplo, esta situación se produce normalmente en el caso del indol-3-carbinole y las catequinas. Sin embargo, hoy en día se reconoce cada vez más que también los tóxicos ambientales muestran con frecuencia una respuesta hortícola. Esto tiene enormes consecuencias en la evaluación de riesgos. Ahora entendemos algunos de los mecanismos moleculares de esta respuesta hormética. La incubación de células epiteliales de pulmón con una baja concentración de acroleína conduce a la activación del factor de transcripción Nrf2. Esto activa la síntesis de glutatión y la subsiguiente protección de las células pulmonares ante una alta concentración de acroleína . Además, se ha demostrado que una dosis baja de nanopartículas de plata activa el Nrf2 y, por lo tanto, la hormesis.
Este conocimiento de fondo sobre los aspectos mecanísticos de la hormesis permite definir biomarcadores específicos para seguir este proceso.
En consecuencia, los biomarcadores herméticos dependen de los mecanismos específicos desencadenados por la condición hormética considerada y pueden ser genéticos, epigenéticos o metabólicos. Los biomarcadores genéticos incluyen la disminución del daño genotóxico evaluado por los aductos del ADN o los biomarcadores citogenéticos . Los biomarcadores epigenéticos incluyen principalmente los miRNA debido a su papel específico e importante en el desencadenamiento y la regulación de las primeras etapas de la respuesta adaptativa .
Conclusiones
La existencia del efecto hormético en toxicología ambiental tiene notables consecuencias en medicina preventiva e higiene ambiental. Dado que la hormesis sólo se produce a bajas dosis de exposición, no cabe duda de que todos los esfuerzos que se están realizando para reducir los contaminantes en el medio ambiente son absolutamente dignos de ser llevados a cabo. Sin embargo, el objetivo final no es la dosis cero ambiental, que suele ser una meta utópica para muchos contaminantes generados a partir de fuentes naturales o la existencia significa que, al menos para los tóxicos ambientales para los que este hecho está bien establecido, se pueden tolerar dosis bajas. La cuantificación de esta «dosis baja» es extremadamente difícil debido a la variabilidad interindividual de la sensibilidad a los efectos sobre la salud de los contaminantes ambientales. En efecto, los sujetos frágiles (por ejemplo, los sujetos de edad, los niños, los fetos) que tienen una escasa inducibilidad de sus mecanismos defensivos activados por la hormesis, pueden recibir un riesgo para la salud por dosis de exposición más bajas que las dosis toleradas por otros sujetos.
En consecuencia, la hormesis tiene relevancia en la medicina preventiva como herramienta capaz de potenciar las defensas endógenas mediante una nutrición correcta (alimentos funcionales quimiopreventivos) y un estilo de vida saludable (por ejemplo, la actividad física). Este enfoque, paralelo a la disminución progresiva de la cantidad de contaminantes en el medio ambiente permitirá evitar el riesgo para la salud mucho antes de alcanzar una dosis cero de contaminantes en el medio ambiente.
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