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El retículo endoplásmico (RE) es el principal orgánulo para la síntesis, el plegado y el procesamiento de las proteínas secretoras y transmembrana. Los estímulos patológicos, como la hipoxia, la isquemia, la inflamación y el estrés oxidativo, interrumpen la función homeostática del retículo endoplásmico y provocan la acumulación de proteínas no plegadas, lo que se conoce como estrés del retículo endoplásmico. El estrés del RE desencadena una compleja red de señalización denominada respuesta a las proteínas desdobladas (UPR). Numerosos estudios han demostrado que el estrés del RE desempeña un papel importante en la patogénesis de diversas enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardíaca, la cardiopatía isquémica y la aterosclerosis. La importancia de los productos naturales en la medicina moderna está bien reconocida y sigue siendo de interés como fuente de nuevos compuestos principales. Los productos naturales dirigidos a los componentes de la UPR y a la reducción del estrés del RE ofrecen un enfoque estratégico innovador para tratar las enfermedades cardiovasculares. En esta revisión, discutimos varias intervenciones terapéuticas utilizando productos naturales con potenciales propiedades protectoras cardiovasculares dirigidas a las vías de señalización del estrés del RE.