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Study design

The Midlife Women’s Health Study (MWHS) was a prospective longitudinal population-based study. Fue innovador, ya que incluyó a mujeres generalmente sanas de mediana edad que eran mujeres premenopáusicas tardías o perimenopáusicas. Los criterios de inclusión permitieron al equipo de investigación examinar, de forma prospectiva, las asociaciones entre variables específicas (por ejemplo, factores demográficos, de hábitos de salud y clínicos) y la aparición, frecuencia, gravedad y duración de los sofocos a lo largo del tiempo. Además, los cuestionarios detallados completados por las participantes en el estudio permitieron examinar otros síntomas/cuestiones comúnmente reportados durante la transición menopáusica, incluyendo la función sexual, el estado de ánimo y las condiciones médicas (por ejemplo, la hipertensión, las alergias, la diabetes).

Selección de la muestra y reclutamiento

El equipo del MWHS utilizó criterios de elegibilidad y exclusión predeterminados para asegurar que durante el período inicial de reclutamiento, las mujeres no fueran posmenopáusicas y estuvieran experimentando un proceso natural de envejecimiento reproductivo. Específicamente, se incluyeron mujeres en el rango de edad de 45 a 54 años ya que estas mujeres son típicamente perimenopáusicas y es cuando las mujeres son más propensas a tener sofocos . Los criterios de elegibilidad también incluían tener los úteros y ambos ovarios intactos; por lo tanto, sólo eran elegibles aquellas mujeres que estaban pasando por la transición menopáusica de forma natural, mientras que las mujeres con menopausia quirúrgica fueron excluidas de la participación. Por último, se incluyeron las mujeres que declararon haber tenido al menos 3 periodos menstruales en los últimos 12 meses, mientras que las mujeres que no tuvieron un periodo menstrual durante ≥12 meses fueron excluidas porque se consideran clínicamente posmenopáusicas.

Se utilizaron criterios de exclusión adicionales para evitar factores conocidos que pudieran interferir con la transición menopáusica natural y la aparición natural de sofocos. Específicamente, se excluyeron las mujeres actualmente embarazadas porque el estudio se centró en mujeres que estaban en transición de una etapa reproductiva a una no reproductiva de sus vidas. Además, se excluyeron las mujeres que actualmente utilizan terapias hormonales o anticonceptivos orales porque el estudio se centró en las experiencias naturales de las mujeres con los sofocos, y las terapias hormonales y los anticonceptivos orales se utilizan a menudo para prevenir/reducir los sofocos. Por último, se excluyeron las mujeres con antecedentes de cáncer porque los agentes quimioterapéuticos utilizados para tratar el cáncer pueden agotar los folículos ováricos y aumentar el riesgo de sofocos. La figura 2 resume la estrategia de elegibilidad para el reclutamiento inicial de las participantes.

Se adquirieron de AccuData America (Fort Myers, FL, EE.UU.) las direcciones de correo de mujeres de entre 45 y 54 años que residían en el área metropolitana de Baltimore, Maryland (EE.UU.) y sus condados circundantes. Las cartas de reclutamiento se enviaron a las direcciones más cercanas al centro clínico de Johns Hopkins, Greenspring Station, y luego en círculos concéntricos hacia fuera del centro hasta alcanzar el número objetivo de inscritos. Para evitar posibles sesgos de información, el estudio se presentó como un «Estudio sobre la salud de las mujeres de mediana edad» general. Se pidió a las mujeres interesadas en inscribirse en el estudio que llamaran a la clínica para obtener más información.

Una vez que una mujer llamaba a la clínica, un miembro del personal de la misma determinaba si la mujer cumplía los criterios de elegibilidad. En función del interés y la elegibilidad de la mujer, se programaba una visita clínica de referencia. En esta visita clínica de referencia, se informó de nuevo a la mujer sobre el objetivo general del estudio y se respondió a sus preguntas. Todas las participantes dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con los procedimientos aprobados por las Juntas de Revisión Institucional de la Universidad de Illinois y de la Universidad Johns Hopkins, y cada mujer recibió una copia del formulario de consentimiento.

Durante la visita clínica de referencia, se pidió a cada participante que rellenara un cuestionario de referencia detallado, que donara muestras de orina y de sangre para las mediciones hormonales, y que se le midiera el peso, la altura, la circunferencia de la cintura y de la cadera y la presión arterial. Además, cada participante se sometió a una ecografía transvaginal 2D para medir el volumen ovárico y el número de folículos. En general, las visitas clínicas de referencia se programaron por las mañanas (de 8:30 a 10:00) para minimizar las fluctuaciones diarias de los niveles hormonales entre las participantes. También se indicó a las mujeres que ayunaran durante la noche para evitar cualquier efecto potencial de la dieta sobre los niveles hormonales.

A continuación, se pidió a cada participante que visitara la clínica una vez a la semana en cada una de las 3 semanas siguientes a la visita de referencia para proporcionar muestras adicionales de sangre y orina. En la cuarta visita a la clínica (la última de las tres visitas semanales posteriores a la visita de referencia), cada mujer completó también otro cuestionario más breve. A continuación se ofrecen más detalles sobre los cuestionarios.

Durante las visitas a la clínica, un miembro del personal revisó cada cuestionario para comprobar que estaba completo y registró cualquier medicamento que la participante estuviera tomando de forma regular. El estado de los sofocos se asignó utilizando la respuesta de la participante a la pregunta «¿Ha tenido alguna vez sofocos?» («sí» = alguna vez ha tenido sofocos, «no» = nunca ha tenido sofocos). Después de cada visita, la participante recibía 10 dólares estadounidenses para cubrir los gastos de tiempo y desplazamiento a la clínica, y se le proporcionaba un vale para un refrigerio después de los análisis de sangre en ayunas.

Estas cuatro visitas semanales consecutivas a la clínica se repitieron posteriormente de forma anual a lo largo de la participación de la mujer en el estudio, y las visitas se desarrollaron de forma similar a las del primer año, como se ha descrito anteriormente. Durante estas visitas, el personal de la clínica examinó cualquier cambio que pudiera afectar a la elegibilidad de la mujer para seguir participando en el estudio. En concreto, el equipo del estudio interrumpió el seguimiento de las mujeres que informaron del uso actual de terapia hormonal, que se habían sometido alguna vez a una ooforectomía y/o histerectomía, o que habían sido diagnosticadas de cáncer. Por lo general, el seguimiento de las mujeres duró un total de 4 años, ya que se convirtieron en posmenopáusicas al final de los 4 años de seguimiento. Sin embargo, algunas participantes fueron seguidas durante más de 4 años porque no eran posmenopáusicas al final del 4º año de seguimiento.

Se enviaron por correo un total de 126.000 cartas de reclutamiento, 2507 mujeres llamaron a la clínica para obtener más información y fueron examinadas para determinar su elegibilidad. De estas mujeres, un total de 780 fueron reclutadas y fueron participantes activas durante el primer año del MWHS. Alrededor del 5,5% de las 780 mujeres se retiraron después del primer año y aproximadamente el 3% se retiró después de cada año posterior. Algunos de los motivos de la retirada fueron la falta de tiempo, un problema médico o el traslado de la participante fuera de la ciudad. El equipo del estudio interrumpió el seguimiento de las mujeres que informaron del uso de terapia hormonal (n = 30), que se sometieron a una ooforectomía y/o histerectomía (n = 25) o que fueron diagnosticadas de cáncer (n = 12) . La figura 3 proporciona un diagrama de flujo de las mujeres inscritas en el estudio.

Si una mujer faltaba a una sola visita o a un año de visitas, se le seguía pidiendo que permaneciera en el estudio y los datos de esas visitas saltadas se consideraban perdidos. Por último, para proteger la privacidad de las participantes, cada una de ellas recibió un código de identificación único. Todos los registros y datos se guardaron en un archivador cerrado con llave en una oficina designada y sólo el personal directamente implicado en el estudio tenía acceso a los archivos.

Cuestionarios

Durante la primera visita y la última visita de cada año de participación, se pidió a las mujeres que completaran un cuestionario autoadministrado mientras estaban sentadas en una sala privada y cómoda. Durante la primera visita, las participantes completaron una encuesta de 20 páginas, de una sola cara, que les llevó aproximadamente una hora. Este cuestionario detallado contenía preguntas relativas a la información demográfica, los antecedentes reproductivos y las características del ciclo menstrual, el consumo de suplementos hormonales y de otro tipo, los síntomas de la menopausia, los antecedentes médicos y familiares, y las conductas de salud como el consumo de tabaco y alcohol.

Durante la última visita anual, la participante completó una versión condensada del cuestionario (9 páginas, de una sola cara) que tardó unos 30 minutos en completar. Esta encuesta sólo evaluaba los factores que podían haber cambiado en el transcurso de un periodo de tiempo de 2 a 4 semanas (el tiempo entre las visitas del «mismo año»). Por ejemplo, la encuesta incluía preguntas sobre el historial médico, el historial de sofocos y el historial de tabaquismo, mientras que factores como la fecha de nacimiento y la raza se excluyeron de la versión condensada del cuestionario.

Mediciones antropométricas

El día de cada visita, se pesó a las mujeres sin zapatos y con ropa de calle con una precisión de 0,05 kg, redondeando hacia abajo, en una báscula calibrada. La altura se midió sin zapatos con una precisión de 0,5 cm, redondeando hacia abajo, con un estadiómetro estándar. El índice de masa corporal (IMC) se calculó utilizando la calculadora de IMC en línea de los Institutos Nacionales de Salud. El estado de normalidad, sobrepeso u obesidad se clasificó como IMC inferior a 25 kg/m2, 25-29 kg/m2 y 30 kg/m2 o superior, respectivamente. El perímetro de la cintura se midió en la parte más estrecha de la misma. El perímetro de la cadera se midió en la parte más ancha de las caderas.

Medición del volumen ovárico y del número de folículos antrales

Se realizaron ecografías transvaginales a cada participante del estudio anualmente por un médico autorizado y altamente capacitado del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad Johns Hopkins. Todas las ecografías transvaginales se realizaron utilizando la sonda transvaginal de 7,5 MHz en un modelo GE Logig 200 Alpha/Pro. Todas las mediciones se realizaron sin conocer la edad de la mujer, su estado menopáusico o su estado de sofoco. El examen del ovario se estableció explorando desde el margen exterior al interior. Se midieron y contaron todos los folículos de 2-10 mm de tamaño en cada ovario. El tamaño del folículo se calculó a partir de 2 a 3 mediciones perpendiculares. Los volúmenes de cada folículo y del ovario se calcularon aplicando fórmulas de un elipsoide (LxAxDxpi/6). El volumen ovárico total se obtuvo sumando los volúmenes de ambos ovarios.

Recogida de sangre y medición de los niveles hormonales

La sangre se recogió mediante una venopunción realizada por un flebotomista entrenado. Las alícuotas de las muestras de sangre total se almacenaron a -20 °C para futuros análisis genéticos o se procesaron para la extracción de suero. Para la extracción de suero, las muestras se centrifugaron a 2000 g durante 20 minutos en una centrífuga refrigerada. Tras la centrifugación, se aspiró el suero y se almacenó a -70 °C hasta el análisis hormonal.

Debido a que las participantes estaban pasando por la transición menopáusica, tuvieron ciclos irregulares durante el estudio. Para minimizar la variabilidad entre las mediciones, se recogieron muestras de mujeres en ayunas, a la misma hora del día, pero no en el mismo día del ciclo. Además, se recogieron cuatro muestras de sangre diferentes (una por semana dentro de un mes) por cada año del estudio. Los valores de estas muestras se promediaron por año en los análisis estadísticos.

Las concentraciones séricas de estradiol, testosterona, progesterona y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se midieron mediante ensayos inmunoenzimáticos (ELISAs; DRG, NJ USA). Todos los ensayos fueron realizados sin conocimiento de las características de los participantes por el mismo laboratorio (Dr. Flaws, Universidad de Illinois, Urbana, IL, USA). Cada muestra se cuantificó por duplicado en el mismo ensayo. Algunas muestras se ejecutaron en múltiples ensayos para asegurar que los valores del ensayo no cambiaban dramáticamente con el tiempo. En general, la variabilidad media entre ensayos fue inferior al 5%. En todos los análisis estadísticos se utilizó un valor medio por participante. Cuando los niveles hormonales de una participante estaban por debajo del límite de detección, se asignó aleatoriamente un valor entre cero y el límite detectable (basado en una distribución uniforme) para garantizar una estimación más precisa de la varianza.

Determinación del estado menopáusico

El estado menopáusico se determinó a partir de las respuestas de la mujer a varias preguntas del cuestionario del estudio sobre la historia del ciclo menstrual (por ejemplo, edad de la menarquia, regularidad de los ciclos menstruales y número de ciclos menstruales en el último año). Específicamente, las mujeres premenopáusicas fueron aquellas que experimentaron su último período menstrual dentro de los últimos 3 meses y reportaron 11 o más períodos en el último año. Las mujeres perimenopáusicas fueron aquellas que tuvieron su último período menstrual en el último año, pero no en los últimos 3 meses, o tuvieron su último período menstrual en los últimos 3 meses y en general 10 o menos períodos en el último año. Las mujeres posmenopáusicas eran aquellas que no habían tenido períodos menstruales en el último año. Durante el estudio, se interrumpió el seguimiento de las mujeres que pasaron a ser posmenopáusicas (n = 120).

Variables de los sofocos

Se obtuvo una historia detallada de los sofocos mediante una serie de preguntas en los cuestionarios del estudio. Estas preguntas específicas se han utilizado para recoger datos sobre los sofocos en los estudios anteriores realizados por el equipo del MWHS durante más de 12 años . Se preguntó a las mujeres: si habían tenido alguna vez sofocos; si habían experimentado sofocos en los últimos 30 días; el número de sofocos experimentados en los últimos 30 días; la edad en la que se produjeron por primera vez los sofocos; la gravedad y la frecuencia de los sofocos; y el tiempo que una mujer había estado experimentando sofocos.

La gravedad de los sofocos se clasificó como moderada o grave si una mujer tenía sofocos que se describían como una sensación de calor acompañada de sudoración que podía interrumpir la actividad habitual. Se clasificó a una mujer como con sofocos leves si tenía sofocos que se describían como una sensación de calor sin sudoración ni interrupción de la actividad habitual. La frecuencia de los sofocos se determinó a partir de preguntas detalladas sobre la aparición de los mismos. En concreto, se preguntó a las participantes si experimentaban sofocos cada hora, cada 2-5 h, cada 6-11 h, cada 12-23 h, 1-2 días a la semana, 5-6 días a la semana, 2-3 días al mes, 1 día al mes, menos de 1 día al mes o nunca.

El tiempo hasta el pico de gravedad se calculó como la diferencia entre la edad en la que los sofocos fueron más graves y la edad en la que se experimentaron por primera vez. Por defecto, la gravedad máxima era la edad a la que los sofocos eran más graves durante la visita inicial. Si, durante el estudio, una mujer informaba de una gravedad mayor en una encuesta que la informada en la encuesta de la visita inicial, se consideraba que el momento de la encuesta posterior era la gravedad máxima de la participante.

Además, se preguntó a las mujeres si alguna otra pariente femenina (por ejemplo, la madre, la hermana, la tía) experimentaba sofocos. Por último, varias preguntas indagaban sobre la calidad del sueño y los sofocos experimentados durante la noche (es decir, los sudores nocturnos). En concreto, se preguntó a las mujeres sobre la aparición, el número de eventos durante la noche (frecuencia) y la gravedad (necesidad de cambiarse de ropa/sábanas por la noche y frecuencia en una semana típica) de los sudores nocturnos.

Actividad sexual

La actividad sexual se determinó mediante varias preguntas que indagaban sobre si la participante era sexualmente activa, su nivel de satisfacción en caso de serlo y las razones para no serlo (razones relacionadas con la pareja o individuales). Se generó un subgrupo de resultados basado en los ítems incluidos en el Cuestionario Breve de Experiencias Personales, como la frecuencia de las relaciones sexuales, el disfrute del sexo, la excitación durante el sexo, el orgasmo durante el sexo, la pasión por la pareja, la satisfacción con la pareja, el dolor durante el sexo, la lubricación durante el sexo y las fantasías sexuales. Se creó una variable para un grupo de resultados, y las puntuaciones de los participantes se calcularon utilizando valores de la escala de Likert («1» = Nada; «5» = Mucho).

Hábitos de vida

Estudios anteriores, incluido nuestro estudio transversal preliminar, indicaron que fumar cigarrillos se asocia con un mayor riesgo de sofocos . En el MWHS, el estatus de fumador de cigarrillos se evaluó mediante las preguntas: «¿Ha fumado alguna vez cigarrillos?» y «¿Sigue fumando cigarrillos?». El estado de tabaquismo se clasificó como actual, anterior y nunca. En el caso de los fumadores, también se recogió información sobre la frecuencia, la cantidad y el tipo de tabaco.

De forma similar, los datos sobre el consumo de alcohol se recogieron mediante las siguientes preguntas: «Durante toda su vida, ¿ha tomado al menos 12 tragos de cualquier tipo de bebida alcohólica?» y «En los últimos 12 meses, ¿ha tomado al menos 12 tragos de cualquier tipo de bebida alcohólica?». Se realizaron otras preguntas para aquellas que respondieron afirmativamente sobre haber tomado al menos 12 bebidas en los últimos 12 meses para evaluar el número medio de días al mes que la mujer bebía y el número de bebidas en esos días.

La actividad física se evaluó mediante la respuesta de la participante a las preguntas relativas a sus niveles de actividad en el trabajo y en el tiempo libre. Estas incluían preguntas como «En el trabajo, me siento/estoy de pie/caminando/levantando cargas pesadas/cansado/sudor» , «En comparación con otras personas de mi edad, creo que mi trabajo es físicamente» , «En comparación con otras personas de mi edad, creo que mi actividad física es el tiempo de ocio» , y «Durante el tiempo de ocio, hago deporte/veo la televisión/camino/monto en bicicleta» .

Estado de ánimo/estado emocional

La experiencia de los síntomas depresivos se evaluó mediante la escala de depresión de los Centros de Estudios Epidemiológicos (CES-D) . El cuestionario del estudio incluía múltiples preguntas en las que se pedía a las mujeres que se describieran a sí mismas durante la visita en la clínica y durante la última semana. Estas preguntas incluían las afirmaciones que mejor describían lo que la mujer sentía (por ejemplo, «me sentía feliz», «pensaba que mi vida había sido un fracaso», «tenía ataques de llanto», «tenía problemas para mantener la mente en lo que estaba haciendo»). Se pidió a la participante que marcara la mejor opción en una escala determinada.

Otros resultados relacionados con la salud

Se preguntó a las mujeres sobre su historial médico mediante una serie de varias preguntas. La primera pregunta proporcionaba una lista de enfermedades/condiciones médicas seleccionadas de las que se pedía a la participante que marcara «Sí/No» y que indicara la edad en que se le diagnosticó por primera vez. La lista incluía enfermedades/condiciones como fibromas uterinos, diabetes, epilepsia y asma. Otras preguntas presentaban otros síntomas que pueden experimentar las mujeres de este grupo de edad, como la incontinencia, el flujo vaginal y los dolores de cabeza. Se pidió a la participante que marcara la frecuencia con la que había experimentado cada síntoma durante el último año. Por último, un miembro del personal preguntó a las participantes sobre el uso de medicamentos y esa información se documentó por separado.

El cuestionario también incluía preguntas sobre la terapia de sustitución hormonal y los suplementos de hierbas. Esto permitió confirmar que los participantes no estaban tomando agentes hormonales o herbales. El cuestionario también incluía preguntas sobre la historia reproductiva de la participante (por ejemplo, número de embarazos, uso de anticonceptivos orales).

Información general

La situación laboral se clasificó como empleada (a tiempo completo o parcial) y no empleada. También se recogieron datos sobre la ocupación y los ingresos anuales totales de la familia, el estado civil, la raza/etnia y el nivel educativo en el cuestionario detallado que se administró en la primera visita de cada año.

Niveles de metabolitos de ftalatos

Los ftalatos pueden encontrarse fácilmente en los productos de cuidado personal y se consideran sustancias químicas disruptoras endocrinas . Dado que es probable que las mujeres utilicen estos productos que contienen ftalatos, se evaluó un subconjunto de muestras de 195 participantes (96 con sofocos y 99 sin sofocos) para determinar los niveles de metabolitos de ftalatos en la orina. Para minimizar los posibles factores de confusión, este subgrupo de muestras incluía sólo a mujeres no fumadoras y blancas con un IMC similar. Las muestras de orina se analizaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento por dilución de isótopos, ionización por electrospray de iones negativos y espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) en el Laboratorio de Salud Ambiental & Centro de Análisis de Restos Orgánicos, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Washington. Los métodos detallados son descritos por Ziv-Gal et al. .

Análisis estadísticos

En las publicaciones del MHWS, los datos han sido analizados utilizando varios enfoques estadísticos. Los enfoques incluyeron, entre otros, análisis univariantes y bivariantes , regresión logística y modelos de ecuaciones estimadas generalizadas , análisis de supervivencia y análisis de redes bayesianas . Para cada análisis, se examinaron los posibles modificadores del efecto y los factores de confusión, como se describe detalladamente en los manuscritos publicados.