A continuación se describen las causas más comunes de los TDS.
Trastornos del desarrollo sexual 46,XX
Hiperplasia suprarrenal congénita
En general, la HAC es la causa más frecuente de genitales ambiguos en el recién nacido, constituyendo aproximadamente el 60% de todos los DSD. La producción excesiva de androstenediona da lugar a una hembra gonadal con un fenotipo virilizado (DSD 46,XX, anteriormente denominado pseudohermafroditismo femenino).
El defecto bioquímico básico es un bloqueo enzimático que impide la producción suficiente de cortisol. La biorretroalimentación a través de la hipófisis hace que el precursor se acumule por encima del bloqueo. La manifestación clínica de la HAC depende de qué defecto enzimático esté presente.
La HAC presenta un espectro de anormalidades, incluyendo el grado de agrandamiento fálico, la extensión de la fusión del pliegue uretral y el tamaño y nivel de entrada de la vagina en el seno urogenital. Aunque el grado de virilización observado en la HAC puede ser extremo, las estructuras müllerianas internas están siempre presentes. En estos niños, la estabilización endocrina debe ser individualizada, un proceso que suele durar varias semanas.
La HAC puede ser el resultado de varios defectos metabólicos, uno de los cuales es la deficiencia de 21-hidroxilasa. En el 90% de los pacientes con HAC, el bloqueo se produce en la enzima de la 21-hidroxilación. Esto conduce a una deficiencia de mineralocorticoides y a una acumulación de subproductos androgénicos, lo que provoca la masculinización del feto femenino. El resultado es un bebé femenino con diversos grados de virilización.
Bioquímicamente, el 75% de los pacientes tienen nefropatía por pérdida de sal. Antes de que se reconociera comúnmente esta condición, hasta un tercio de los pacientes presentaban evidencia de colapso vascular. El defecto de la 21-hidroxilasa se hereda como un rasgo autosómico recesivo estrechamente vinculado al locus del antígeno leucocitario humano (HLA) en el cromosoma 6. El rasgo transmitido puede tener dos variedades, lo que ayuda a explicar la heterogeneidad clínica observada en los pacientes con nefropatía por pérdida de sal.
Es importante el diagnóstico precoz de las DSD secundarias a la HAC. El diagnóstico prenatal se confirma al observar un nivel elevado de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) en el líquido amniótico durante el segundo trimestre o mediante la tipificación HLA de las células amnióticas. La HAC se diagnostica con mayor frecuencia después del nacimiento durante la evaluación de un niño 46,XX con genitales ambiguos, cuando el examen rectal, la genitografía retrógrada o la ultrasonografía (US) revelan evidencia de una estructura mülleriana interna en forma de cuello uterino.
El diagnóstico se confirma por un nivel sérico elevado de 17-OHP. Los niveles de referencia de 17-OHP en la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos pueden ser tan altos como 900-5000 ng/dL, pero el nivel sérico disminuye rápidamente al segundo o tercer día de vida. Un valor sérico elevado repetido que supere los 500 ng/dL en este momento hace que el diagnóstico sea muy probable. Debe tenerse en cuenta que los niveles de 17-OHP pueden estar muy elevados en la forma de HAC con 11-hidroxilasa, así como en el raro niño con la forma de 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Otra causa de HAC es la deficiencia de 11-hidroxilasa. Los pacientes que tienen HAC con bloqueo de la 11-hidroxilasa acumulan desoxicorticosterona (DOC) y 11-deoxicortisol. Esta forma del síndrome presenta retención de sal e hipertensión porque la DOC es un potente mineralocorticoide. Sospeche este diagnóstico en un niño 46,XX con genitales ambiguos en el que el nivel de 17-OHP está elevado sólo ligeramente. El diagnóstico puede confirmarse mediante un cribado de esteroides en el suero.
Una versión menos frecuente de la HAC está causada por la deficiencia de la 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Esta versión causa una virilización menos severa en las niñas que la causada por la deficiencia de 21-hidroxilasa u 11-hidroxilasa. La acumulación de pregneninolona, que está sujeta a la conversión hepática en testosterona, produce la virilización.
Los pacientes pueden presentar una crisis de pérdida de sal causada por una producción deficiente de mineralocorticoides, similar a la que ocurre con la deficiencia de 21-hidroxilasa. El diagnóstico puede confirmarse identificando un nivel sérico elevado de dehidroepiandrosterona o de su metabolito sulfato.
Hay que tener en cuenta que la deficiencia de 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa es la única forma común de HAC que también puede causar ambigüedad en el varón genético. Esta ambigüedad se produce porque el defecto enzimático está presente tanto en las glándulas suprarrenales como en los testículos, lo que conduce a una producción inadecuada de testosterona en el útero.
Andrógenos maternos
Aunque es poco frecuente, los DSD 46,XX pueden ser inducidos por fármacos. Puede producirse la virilización de un feto femenino si se utilizan agentes progestacionales o andrógenos durante el primer trimestre del embarazo. Después del primer trimestre, estos fármacos sólo provocan un agrandamiento fálico sin fusión labioescrotal. Los fármacos incriminados se administraban antiguamente para evitar abortos espontáneos en pacientes que tenían antecedentes de aborto habitual.
La anomalía endocrina en la madre como fuente de hormonas virilizantes es aún más rara porque estas anomalías, si están presentes inicialmente, suelen impedir el desarrollo de un embarazo. Sin embargo, varios tumores ováricos (p. ej., arrenoblastomas, tumores de Krukenberg, luteomas, tumores lipoides de ovario, tumores de células estromales) han producido la virilización de un feto femenino.
Trastornos ovotesticulares del desarrollo sexual
Tanto los tejidos ováricos como los testiculares están presentes en el DSD ovotesticular (anteriormente denominado hermafroditismo verdadero), una causa poco común de ambigüedad genital en Norteamérica, que representa menos del 10% de los casos de DSD. El aspecto de los genitales varía mucho en esta condición. Aunque la ambigüedad es la regla, la tendencia es hacia la masculinización.
El cariotipo más común es 46,XX, aunque el mosaicismo es frecuente. Una translocación del gen que codifica el antígeno HY de un cromosoma Y a un cromosoma X o a un autosoma explica presumiblemente el material testicular en un paciente con un cariotipo 46,XX. Más problemático es cómo un paciente con un cariotipo 46,XY puede tener tejido ovárico, dado que se cree que son necesarios dos cromosomas X para el desarrollo normal de los ovarios. Posiblemente, las líneas celulares XX no identificadas están presentes en estos pacientes.
Los hallazgos gonadales pueden ser cualquier combinación de ovario, testículo u ovotestículo. Un ovotestis es lo más común y se encuentra en aproximadamente dos tercios de los pacientes. Cuando hay un ovotestículo, un tercio de los pacientes presentan ovotestes bilaterales. Un testículo, cuando está presente, es más probable que exista a la derecha (57,4%), y un ovario, cuando está presente, es más común a la izquierda (62%). Una gónada palpable está presente en el 61% de los pacientes; de éstos, el 60% se encuentra que es un ovotestículo.
En el 80% de los pacientes con ovotestículo, los tejidos testiculares y ováricos están alineados de extremo a extremo, enfatizando la necesidad de una biopsia longitudinal larga. En el 20% de las pacientes con ovotestes, el tejido testicular se encuentra en la región hiliar de la gónada, lo que reafirma la necesidad de una biopsia adecuada y profunda.
El ovario, cuando se encuentra, se sitúa con mayor frecuencia en la posición anatómica intraabdominal normal, aunque Van Niekerk informó de un ovario en el hemisferio derecho. La gónada menos común en la DSD ovotesticular es el testículo; cuando está presente, un testículo se encuentra aproximadamente dos tercios de las veces en el escroto, destacando que es más probable que el tejido testicular normal descienda completamente.
Los ovotes pueden presentarse con una trompa de Falopio o un conducto deferente, pero normalmente no con ambos. Si la trompa de Falopio tiene un extremo fimbriado, el extremo está cerrado en la mayoría de los pacientes, lo que quizá contribuye a la habitual falta de fertilidad. Aunque la fertilidad es rara en este contexto, se ha informado de ella. Los tumores gonadales también son raros pero se han notificado.
Trastornos 46,XY del desarrollo sexual
Deficiencia aislada del SMI
La deficiencia aislada del SMI, o síndrome del conducto mülleriano persistente (SDPM), es un síndrome raro y normalmente no se presenta en el período neonatal porque los genitales parecen ser los de un varón con testículos no descendidos. El síndrome es fascinante porque los hallazgos fenotípicos son exactamente los esperados en un varón genético y gonadal 46,XY en el que el defecto aislado en el testículo es un fallo completo en la producción de MIS.
La presentación más común es un varón fenotípico con una hernia inguinal en un lado y una gónada contralateral impalpable. La herniorrafia revela un útero y una trompa de Falopio en el saco herniario. Dado que el testículo produce niveles de referencia de testosterona, se presenta un conducto deferente bilateral, que suele discurrir cerca del útero; por lo tanto, es probable que se produzcan daños en el conducto cuando se extirpan los restos müllerianos. A veces, el conducto deferente termina de forma ciega.
El tratamiento quirúrgico adecuado intenta llevar los testículos al escroto, con la justificación de que los tumores testiculares pueden aparecer más tarde, lo que enfatiza la necesidad de extirpar cualquier tejido testicular que no pueda ser palpado. La incidencia de malignidad es desconocida en comparación con los testículos criptórquidos habituales. La extirpación de los remanentes müllerianos es innecesaria, ya que los remanentes rara vez producen síntomas y no se ha informado de antecedentes de malignidad posterior
El DSD 46,XY (antes denominado pseudohermafroditismo masculino) se da ocasionalmente en familias. Limitado a los varones que expresan la característica, la herencia puede ser recesiva ligada al X o autosómica dominante. El asesoramiento genético es importante.
La biosíntesis de testosterona deficiente
La producción de testosterona a partir del colesterol implica cinco pasos enzimáticos, y se han identificado defectos en cada paso. De estas cinco enzimas, tres (es decir, la 20-alfa hidroxilasa, la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la 17-alfa hidroxilasa) se comparten con las glándulas suprarrenales, y su deficiencia provoca genitales ambiguos y síntomas de HAC. Tanto la 17,20 desmolasa como la 17-cetosteroide reductasa sólo se producen como parte de la síntesis normal de andrógenos; por lo tanto, sus defectos, aunque se asocian a anomalías genitales, no se asocian a la HAC.
Teóricamente, el diagnóstico bioquímico de estos síndromes es posible, pero en la práctica, el diagnóstico no suele ser factible, porque pocos centros ofrecen los ensayos endocrinológicos basados en la investigación necesarios para identificar la acumulación de productos precursores. Durante el período neonatal, estos pacientes se presentan como varones gonadales 46,XY con escasa virilización y genitales ambiguos. Los genitales responden a la administración exógena de testosterona. Los niños con manifestaciones de HAC también requieren tratamiento con sustitución de esteroides y mineralocorticoides
El asesoramiento genético es deseable porque las deficiencias de 17-alfa hidroxilasa y 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa se transmiten como rasgos autosómicos recesivos.
Otras causas raras de deficiencias en la producción de testosterona son la agenesia de las células de Leydig, la hipoplasia de las células de Leydig, los receptores anormales de gonadotropina de las células de Leydig y el retraso en la maduración del receptor.
El síndrome de insensibilidad androgénica completa
El síndrome de insensibilidad androgénica completa también se conoce como síndrome de feminización testicular. Los síndromes de insensibilidad a los andrógenos implican un fallo del órgano final (genitales externos y próstata) en un feto masculino gonadal 46,XY para responder a los niveles de dihidrotestosterona (DHT) producidos adecuadamente, lo que da lugar a la feminización testicular.
La fisiopatología básica de la falta de efecto de los andrógenos en los genitales se ha llegado a comprender mejor. Algunos pacientes son receptores negativos; sus receptores del citosol no pueden unirse a la DHT. Otra variante es la de receptores positivos, en la que los receptores aparentemente permiten la unión de la DHT, pero ésta no conduce a la diferenciación normal hacia el fenotipo masculino. Los ensayos con fibroblastos de la piel genital dilucidan la diferencia entre los tipos receptor-negativo y receptor-positivo.
La herencia parece estar ligada al X. La insensibilidad androgénica completa se presenta en la infancia sólo si el niño tiene una vagina ciega poco profunda, lo que refleja la falta de desarrollo mülleriano interno que se espera en un paciente XY cuyos testículos fabrican CMI a niveles del rango de referencia.
Las hernias inguinales son comunes en la feminización testicular, y un caso ocasional se detecta durante la herniorrafia inguinal cuando una gónada está presente en la hernia y una trompa de Falopio no se puede ver.
La falta de identificación de una estructura mülleriana interna en una mujer fenotípica con una hernia inguinal siempre debe plantear la posibilidad de feminización testicular. Si la condición no se detecta de esta manera, el diagnóstico no suele hacerse hasta la pubertad, cuando la paciente presenta amenorrea. Aunque estas características no se observan al principio de la vida, estas niñas muestran una deficiencia de vello corporal a medida que envejecen, y sus pechos, aunque bien formados, son característicamente deficientes en estroma.
A pesar de un cariotipo 46,XY y de unas gónadas con el aspecto típico de los testículos (quizás alteradas de forma similar a las de los pacientes con criptorquidia), la asignación del género femenino es incuestionable debido al fenotipo completamente femenino y a que el fallo de los órganos finales impide la masculinización producida endocrinológicamente. La confirmación del diagnóstico es crucial porque el síndrome se asocia con una incidencia significativa de tumores gonadales malignos.
Los tumores malignos se denominan germinomas o, más propiamente, seminomas porque los tumores surgen en un testículo. La edad de aparición más joven notificada fue de 14 años. La frecuencia global de las neoplasias gonadales es de aproximadamente el 6%, con una incidencia que aumenta a más del 30% a los 50 años. Se han notificado tumores de células de Sertoli y de células de Leydig. Los adenomas de células tubulares, también bastante frecuentes, tienen un potencial de malignidad porque se ha informado de una transformación neoplásica.
Existe un desacuerdo sobre el mejor momento para la gonadectomía. Scully recomienda la extirpación de las gónadas después de la pubertad. (La pubertad ocurre normalmente porque la pituitaria completa de la niña es insensible a los andrógenos). Por el contrario, la experiencia del Hospital Infantil de Filadelfia ha sido la de extirpar los testículos de forma precoz porque la morbilidad es mínima en un niño pequeño.
Los cambios puberales se inducen fácilmente con el reemplazo hormonal, un requisito para todos los pacientes después de la gonadectomía. Aunque posteriormente puede ser necesaria una vaginoplastia, muchas de las niñas tienen una vagina adecuada, que no requiere terapia o posiblemente sólo dilatación vaginal.
Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos
También se produce una forma incompleta de insensibilidad a los andrógenos. Estos pacientes muestran un espectro de genitales externos que van desde muy femeninos (p. ej., el síndrome de Lubs) a cada vez más masculinos (p. ej., el síndrome de Gilbert-Dreyfus) hasta los más masculinos (p. ej., el síndrome de Reifenstein).
El diagnóstico de insensibilidad incompleta a los andrógenos lo sugieren los niveles elevados de LH, con niveles de rango de referencia de DHT en plasma y actividad de la 5-alfa-reductasa en los fibroblastos de la piel genital. Los andrógenos administrados de forma exógena no causan una virilización adecuada; por lo tanto, la insensibilidad androgénica incompleta plantea pocas dudas sobre el sexo preferido con el que criar al niño. Se recomienda una gonadectomía temprana y una genitoplastia feminizante en la infancia.
Deficiencia de 5-alfa-reductasa
Un feto 46,XY con testículos normales pero que carece de la enzima 5-alfa-reductasa en las células de los genitales externos y del seno urogenital no puede producir DHT. Por lo tanto, el feto nace con genitales externos mínimamente virilizados (por ejemplo, hipospadias perineoscrotal pseudovaginal), aunque el feto suele tener un grado de agrandamiento fálico, lo que refleja la acción directa de la testosterona.
La característica más llamativa en estos pacientes es la virilización extrema en la pubertad, presumiblemente causada por la acción directa de la testosterona sobre el falo. En la pubertad, el crecimiento del pene es espectacular, y el individuo desarrolla una voz y una masa muscular masculinas. Las únicas características que no se desarrollan son las que dependen de la DHT (por ejemplo, agrandamiento de la próstata, vello facial, acné). Aparentemente, se produce un espectro de deficiencia de 5-alfa-reductasa en diferentes pedigríes, lo que probablemente explica parte de la variación de los fenotipos observados en la infancia.
El diagnóstico de esta deficiencia puede confirmarse en un paciente con un cariotipo 46,XY por la presencia de una relación elevada entre la testosterona y la DHT en suero. Durante los primeros 60 días de vida, los bebés experimentan un aumento de LH que evita la necesidad de llevar a cabo la estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG), que puede ser útil para exagerar la relación testosterona-DHT característica de este síndrome. El rango de referencia de la relación testosterona-DHT es de 8-16:1, mientras que los pacientes con deficiencia de 5-alfa-reductasa tienen característicamente una relación superior a 35:1.
Los metabolitos urinarios de la testosterona y la DHT pueden utilizarse para establecer el diagnóstico de forma similar. Imperato-McGinley et al y Saenger et al demostraron que los fibroblastos de la piel cultivados demuestran una actividad disminuida de la 5-alfa-reductasa.
La asignación de género en estos pacientes ha sido debatida debido a la importante virilización que se produce en la pubertad. Glassberg argumentó que todos los pacientes deberían ser criados como varones. Otros no están de acuerdo y coinciden con Saenger en que sólo el niño más extremadamente virilizado debe recibir una asignación masculina. Los resultados quirúrgicos de una operación de masculinización en un bebé ligeramente virilizado son pobres, y la carga de crecer con genitales inadecuados apenas parece justificada. En consecuencia, se suele recomendar la gonadectomía y la genitoplastia feminizadora.
Disgenesia gonadal parcial
La disgenesia gonadal parcial puede clasificarse como DSD 46,XY o DSD del cromosoma sexual si hay mosaicismo (45,X/46,XY). Estas condiciones representan un espectro de trastornos en los que las gónadas están anormalmente desarrolladas. Normalmente, al menos una de las gónadas es disgenética o presenta una estría. Por ejemplo, en la disgenesia gonadal mixta (MGD), suele haber una gónada estriada en un lado y un testículo (normalmente disgenético) en el lado opuesto.
En 1967, Federman utilizó el término pseudohermafroditismo masculino disgenético (DMP) para describir a los pacientes con testículos disgenéticos bilaterales y virilización incompleta de los conductos sexuales internos y los genitales externos. Federman indicó las similitudes en el cariotipo, la histología gonadal y el fenotipo que este grupo comparte con los pacientes con DGM y con los que tienen una DSD ovotesticular.
Un testículo disgénico muestra histológicamente túbulos testiculares inmaduros e hipoplásicos en un estroma característico del tejido ovárico pero que carece de ovocitos. Este estroma tiene el aspecto del que se observa en las gónadas en raya y puede ayudar a explicar las similitudes de estos síndromes. Federman describió un espectro de diferenciación testicular defectuosa, con la gónada estriada en un extremo del espectro, y los testículos disgenéticos situados entre la gónada estriada y un testículo normal.
Los pacientes con MGD tienen una gónada estriada en un lado con un testículo contralateral. Aunque el grado de virilización varía, todos los pacientes tienen una vagina y un útero, y la mayoría tienen una trompa de Falopio, al menos en el lado de la estría.
La mayoría de los pacientes con MGD tienen un cariotipo en mosaico, 45,X/46,XY. Una característica de los pacientes con un cariotipo 45,X es la baja estatura. Los pacientes que no tienen restos müllerianos internos no suelen tener un componente 45,X.
La malignidad gonadal es un riesgo cuando hay un cromosoma Y en el cariotipo. En la MGD, se puede esperar que el 25% de las gónadas, incluidas las estrías, sufran un cambio maligno, con mayor frecuencia a gonadoblastoma, a menos que el paciente se someta a una gonadectomía antes de la edad adulta. Además de los gonadoblastomas, pueden desarrollarse seminomas y carcinomas de células embrionarias. Una pequeña serie informó de que entre el 15 y el 30% de los pacientes con DMP presentaban tumores malignos, con mayor frecuencia un gonadoblastoma. La gonadectomía temprana parece acertada porque los tumores pueden surgir en la primera década en ambos síndromes.
La asignación de género para los pacientes con DMP y MGD sigue siendo objeto de debate. Por ejemplo, Glassberg, señalando que no se ha informado de ningún caso de desarrollo de un tumor en un testículo totalmente descendido en un paciente con MGD o DMP, abogó por asignar el género masculino a los pacientes que están suficientemente virilizados. Sin embargo, Rajfer y Walsh prefirieron una asignación de género femenino electiva para los pacientes con DGM porque siempre hay un útero y una vagina presentes y la mitad de los pacientes son marcadamente bajos y tienen una alta incidencia de virilización externa inadecuada.
Se requiere apoyo estrogénico si estos pacientes son criados como mujeres. Si el útero permanece en su lugar, hay que recordar que los estrógenos sin oposición pueden aumentar la incidencia de carcinoma endometrial; por lo tanto, estas pacientes deben recibir un ciclo con una combinación de estrógenos y un agente progestacional.
Disgenesia gonadal pura
Esta clase de DSD, con gónadas de estrías bilaterales que aparecen como estroma ovárico sin ovocitos, suele pasar desapercibida en los recién nacidos porque el fenotipo es típicamente femenino.
Las pacientes tienden a presentarse en la pubertad, momento en el que no experimentan cambios puberales normales. Las niñas con síndrome de Turner (45,XO) pueden detectarse antes al observar las anomalías características asociadas de baja estatura, palmeo del cuello y pezones muy separados. Ni el síndrome de Turner ni el tipo 46,XX de disgenesia gonadal pura parecen estar asociados a un mayor riesgo de malignidad gonadal. La terapia en estos niños se limita principalmente a un apoyo apropiado de estrógenos y progesterona.
El tipo 46,XY de disgenesia gonadal pura plantea un problema diferente porque las gónadas de estrías bilaterales conllevan un potencial significativo de malignidad. Casi un tercio de los pacientes desarrollan un disgerminoma o un gonadoblastoma; por lo tanto, la gonadectomía se vuelve importante tan pronto como se reconoce el diagnóstico.
Los síndromes de disgenesia gonadal pura representan oportunidades para el asesoramiento genético. El síndrome de Turner aparece de forma esporádica, lo que sugiere un error postzigótico; sin embargo, el tipo 46,XX de disgenesia gonadal pura parece tener una transmisión autosómica recesiva, y el tipo 46,XY es aparentemente un rasgo recesivo ligado al X.