Alai

Grupo de población	Incidencia de HCC
Hombres asiáticos >edad 40	0.4-0,6%/año
Mujeres asiáticas >edad 50	0,3-0.6%/año
Portador del VHB con antecedentes familiares de CHC	Incidencia desconocida pero mayor que sin antecedentes familiares
Portadores del VHB cirróticos	3-8%/año
Negros africanos/norteamericanos	Incidencia desconocida pero el CHC se produce a una edad más temprana
Cirrosis por hepatitis C	3-8%/año
Cirrosis biliar primaria en estadio 4	3-8%/año
Hemocromatosis genética y cirrosis	Desconocida, pero probablemente >1.5%/año
Deficiencia de Alfa 1-antitripsina y cirrosis	Desconocido, pero probablemente >1.5%/año
Otras cirrosis
	Desconocido, pero probablemente 3-8%/año

¿Cuál es la terapia inicial más eficaz?

Seleccionar la terapia adecuada para los pacientes con CHC

Hay dos consideraciones: (1) la extensión anatómica del tumor y (2) la función de la enfermedad hepática subyacente.

Como afirmación general, los pacientes con cirrosis B de Child no son buenos candidatos para ninguna forma de terapia. Todas las formas de terapia pueden administrarse a estos pacientes, pero la mortalidad y la morbilidad relacionadas con el procedimiento son mayores que las de la cirrosis de Child’s A. Hasta la fecha, no hay datos de resultados para ninguna forma de tratamiento del CHC en la cirrosis de Child’s B (excepto el trasplante de hígado) que muestren una mejora de la supervivencia en comparación con la ausencia de tratamiento.

Lista de opciones terapéuticas iniciales habituales, incluyendo las pautas de uso, junto con el resultado esperado de la terapia.

Resección para el CHC

Los pacientes con cirrosis del Niño A e hipertensión portal insignificante toleran bien la resección. La hipertensión portal que impide la resección incluye un gradiente de presión portal medido de más de 10 mmHg, várices esofágicas, un recuento de plaquetas inferior a 100.000/mL y un bazo grande en las imágenes. La resección en estos pacientes se asocia con un mal pronóstico, ascitis frecuente después de la resección, ictericia y deterioro lento hasta la muerte.

El tumor ideal para la resección es una lesión única en la periferia del lóbulo izquierdo o derecho. Por desgracia, pocos tumores son ideales. El tumor debe extirparse con un margen libre de tumor de al menos 1 cm. Este método suele consistir en una hepatectomía parcial derecha o izquierda. Ocasionalmente, con tumores mal situados, se puede realizar una trisegmentectomía. Este método requiere una función hepática excelente. En lugar de esto, a veces es posible realizar una mesohepatectomía: extirpación de los segmentos mediales de los lóbulos derecho e izquierdo. Los tumores más pequeños y bien localizados pueden extirparse mediante una segmentectomía: extirpación de uno o dos segmentos. La hepatectomía laparoscópica es cada vez más frecuente, con la consiguiente disminución de las complicaciones postoperatorias.

En las mejores manos, la mortalidad postoperatoria de la hepatectomía, incluso en la cirrosis, es inferior al 1%, siempre que la función hepática esté preservada y no haya hipertensión portal. La supervivencia a largo plazo es de aproximadamente el 50% a los 5 años. La tasa de recurrencia es del 50% al 70% a los 5 años.

Trasplante de hígado para el CHC

El trasplante de hígado se ha convertido en una forma aceptada de tratamiento para el CHC. La supervivencia tras el trasplante en pacientes adecuadamente seleccionados que realmente reciben un trasplante es de entre el 75% y el 80% a los 5 años. Sin embargo, si se cuentan todos los pacientes incluidos en la lista de trasplantes, la supervivencia a los 5 años se aproxima al 65% debido al abandono de la lista de espera.

No todos los CHC son adecuados para el trasplante. Quedan por resolver dos cuestiones importantes. Se trata de 1) los criterios de inclusión en la lista para el trasplante y 2) la reducción de estadio (es decir, el tratamiento de un tumor que supera los criterios de inclusión para que se ajuste a ellos).

Criterios de inclusión en la lista para el trasplante de hígado para el CHC

Los criterios clásicos son los llamados «criterios de Milán». Los criterios de Milán establecen que los pacientes cuyos tumores son menores de 5 cm, si son únicos, o menores de 3 cm y no más de 3 en número pueden ser trasplantados con una tasa de supervivencia equivalente a otras indicaciones (es decir, alrededor del 80% a los 5 años).

Los criterios de Milán se basaron en la evaluación radiológica de la extensión del tumor antes del trasplante. Sin embargo, está claro que algunos pacientes cuyos tumores superan los criterios de Milán pueden ser trasplantados con una buena supervivencia. Esto ha llevado al desarrollo de varios criterios adicionales. Ninguno de ellos ha obtenido aún una amplia aceptación. Entre ellos se encuentran los criterios de San Francisco, el «concepto de Metroticket» y los criterios basados en el volumen del tumor, en lugar del diámetro transversal. La mayoría de los programas siguen utilizando los Criterios de Milán.

Desclasificación

La desclasificación es el proceso de tratar un CHC que excede los criterios de inclusión para que se ajuste a ellos. La literatura sobre este tema es muy confusa. No hay uniformidad en cuanto a la extensión máxima del tumor que puede tratarse, ni en cuanto al tamaño objetivo que es aceptable después de la desclasificación para que el trasplante tenga una supervivencia razonable.

La evaluación de la reducción de estadio se basa en gran medida en la extensión anatómica del tumor, más que en su biología. Dado que los tumores de mayor tamaño suelen tener peor pronóstico, no está claro si el simple hecho de hacer el tumor más pequeño reduce el riesgo de recurrencia al mismo nivel que el de los tumores dentro de los criterios de Milán, para empezar.

Algunos clínicos han utilizado la respuesta a la quimioembolización como criterio para evaluar la idoneidad del trasplante. Los tumores que responden por encogimiento y no muestran más crecimiento durante 3 meses después de la quimioembolización tienen un pronóstico mucho mejor que aquellos tumores que no responden al tratamiento.

Contraindicaciones para el trasplante de hígado por CHC

La invasión vascular en la radiología previa al trasplante conlleva un riesgo muy elevado de recurrencia postrasplante, y suele ser una contraindicación para el mismo. La morfología tumoral poco diferenciada es también un signo de pronóstico adverso. Sin embargo, la importancia de este criterio en pacientes cuyos tumores están dentro de los criterios de Milán no está clara. Una AFP elevada (>400 ng/mL) también conlleva un alto riesgo de recurrencia post-trasplante. Sin embargo, no está claro si esto debería ser una contraindicación absoluta para el trasplante.

Además de las contraindicaciones específicas de los tumores, también existen contraindicaciones médicas generales para la cirugía mayor, como las enfermedades cardíacas o pulmonares importantes. También existen contraindicaciones sociales. Los pacientes tienen que ser capaces de cumplir con el seguimiento posterior al trasplante y el régimen médico. En los pacientes que desarrollaron una insuficiencia hepática a causa de una cirrosis alcohólica, la mayoría de los programas exigen un período de abstinencia de 6 meses antes de considerar el trasplante.

Ablación local

Hay dos formas de ablación local comúnmente utilizadas: 1) la inyección percutánea de etanol (IPE) y 2) la ablación por radiofrecuencia (ARF). La ablación por radiofrecuencia es la opción preferida porque la destrucción del tumor es más completa y se necesitan menos sesiones para conseguirla. En los ensayos controlados aleatorios, la ARF se asocia a una mayor supervivencia que la IPE. Ambas pueden realizarse como procedimientos percutáneos ambulatorios.

Las sondas de radiofrecuencia utilizadas habitualmente pueden ablacionar con éxito una lesión de hasta 4 cm de diámetro. En las lesiones de menos de 2 cm, se puede conseguir una erradicación completa con tasas de recidiva inferiores al 1% a los 5 años. A medida que aumenta el tamaño del tumor, la capacidad de lograr una erradicación completa disminuye, de modo que a partir de los 3 cm la tasa de «curación» es de aproximadamente el 58%.

Las lesiones más grandes pueden ser ablacionadas utilizando múltiples sondas, pero la tasa de éxito de estas sondas es desconocida, y tampoco hay datos sobre la supervivencia. No es seguro que conseguir una zona de ablación amplia para un tumor grande mejore la supervivencia porque cuanto más grande es el tumor, más probable es que haya al menos invasión microvascular, con el riesgo de metástasis.

La ARF destruye un borde de hígado normal que rodea al tumor, así como el propio tumor. Cuanto mayor es el tumor, mayor es la cantidad de hígado destruido. La cantidad de hígado dañado aumenta exponencialmente, de modo que para un tumor de 2 cm, se destruyen unos 10 cc de hígado normal; para un tumor de 5 cm, se destruyen unos 65 cc de hígado normal.

Por lo tanto, en pacientes con una función hepática marginal, la ablación de tumores más grandes conlleva un riesgo de deterioro de la función hepática. Así, aunque la ARF puede utilizarse en pacientes con cirrosis B de Child, suele reservarse para pacientes con tumores pequeños (<3 cm) y para aquellos que tienen una puntuación de Child-Pugh de 7 a 8, en lugar de 9 a 10.

La quimioembolización

La quimioembolización consiste en insertar un catéter en una rama de la arteria hepática que alimenta el CHC a través de la arteria femoral e inyectar un agente quimioterápico mezclado con lipiodol, un agente de contraste radiográfico aceitoso. Este procedimiento suele ir seguido de la embolización de la arteria que alimenta el tumor. La quimioterapia utilizada suele ser doxorrubicina, cisplatino o mitomicina C.

La quimioembolización se ha utilizado en todos los estadios de la enfermedad, excepto en los más avanzados. Sin embargo, los datos sobre la supervivencia procedentes de ensayos controlados aleatorios sólo se obtienen en pacientes con una buena función hepática (cirrosis de clase A de Child) y sin evidencia radiográfica de invasión de ninguna de las venas hepáticas, venas portales o conductos biliares. La quimioembolización mejora la supervivencia pero a unos 12 a 24 meses.

Complicaciones de la quimioembolización

La complicación más común es el síndrome post-embolización de fiebre, dolor y náuseas. Esto dura entre 24 y 28 horas. El agente quimioterápico causa depresión de la médula ósea, con riesgo de infección durante la fase neutropénica.

Los pacientes con anastomosis biliar-entérica tienen un riesgo especialmente alto de infección y no deben ser tratados con quimioembolización. Los pacientes suelen desarrollar alopecia. Es posible que se produzcan estenosis biliares periféricas, como demuestra la presencia de conductos biliares dilatados en el seguimiento por imágenes.

Los pacientes con hepatitis B crónica pueden desarrollar un recrudecimiento de la replicación viral y, posteriormente, de la hepatitis aguda o crónica. Dichos pacientes deben ser cubiertos con un antiviral durante la duración del tratamiento y hasta 3 meses después.

La quimioembolización en pacientes con cirrosis Child B

En un ensayo controlado aleatorio que incluyó a pacientes con una enfermedad hepática más avanzada, la quimioembolización no mostró ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia. La mortalidad posterior al procedimiento en este estudio fue elevada, lo que sugiere que los pacientes con una enfermedad hepática más avanzada no toleran bien el procedimiento. Por lo tanto, la quimioembolización no se recomienda para los pacientes con cirrosis Child B. A estos pacientes les puede ir mejor con otras formas de tratamiento, como el trasplante de hígado.

La quimioembolización en pacientes con invasión vascular

Los ensayos controlados aleatorios que muestran una ventaja de supervivencia de la quimioembolización excluyeron a los pacientes con invasión vascular. Los estudios de cohortes han demostrado que los pacientes con invasión vascular tienen una supervivencia mucho más corta en comparación con los que no tienen invasión vascular. Por lo tanto, no se sabe si la quimioembolización en estos pacientes confiere una ventaja de supervivencia. No obstante, la quimioembolización se ha administrado en tales circunstancias.

La mayoría de los clínicos evitarían la quimioembolización en pacientes con obstrucción de la vena porta principal, por temor a infartar el hígado al embolizar la arteria hepática. Sin embargo, muchos siguen administrando quimioembolización a pacientes con invasión de la rama de la vena porta de segundo orden. Esto no se recomienda en las directrices.

Terapia sistémica para el CHC

Sólo un agente sistémico ha demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con CHC, y es el sorafenib. La mejora de la supervivencia es de unos 3 meses en comparación con los pacientes no tratados. Los ensayos controlados aleatorios que demostraron este resultado sólo incluyeron a pacientes que tenían una buena función hepática (Childs’ A) y un buen estado funcional (estadio 1-2 de la OMS). Sorafenib es un inhibidor de la multicinasa que se cree que actúa inhibiendo la angiogénesis y bloqueando la transducción de señales en una serie de vías intracelulares importantes.

Los agentes quimioterapéuticos convencionales no han demostrado mejorar la supervivencia de forma significativa y se asocian a una toxicidad significativa. Algunos ensayos han demostrado incluso una disminución de la supervivencia en el grupo tratado. Esta terapia no se recomienda.

La quimioterapia por infusión, en la que el fármaco se infunde en la arteria hepática a través de un puerto de inyección subcutánea, es popular en Japón. Sin embargo, los resultados no son buenos. No hay ensayos controlados aleatorios con suficiente potencia para demostrar un beneficio. En algunos estudios, la supervivencia del grupo tratado no difiere de la esperada para ese estadio de la enfermedad. No se recomienda esta terapia.

Una lista de un subconjunto de terapias de segunda línea, que incluye directrices para elegir y utilizar estas terapias de rescate

Otras formas de terapia para el CHC

Hay varias formas adicionales de tratamiento que se han ideado para el CHC. Sin embargo, ninguna ha sido probada adecuadamente.

La radioembolización consiste en inyectar partículas radiomarcadas (perlas de vidrio o partículas de resina) en la rama de la arteria hepática que alimenta el tumor. Este tratamiento se ha asociado a respuestas sustanciales del tumor, pero aún está por demostrar que la radioembolización sea superior a la quimioembolización o a otras formas de tratamiento.

La ligadura de la arteria hepática se utiliza ahora raramente. La embolización blanda sigue utilizándose, pero no hay pruebas satisfactorias de su eficacia para mejorar la supervivencia. La quimioembolización puede administrarse mediante perlas liberadoras de fármacos. En un único ensayo se ha demostrado que son aproximadamente equivalentes a la quimioembolización estándar, pero con menos efectos secundarios.

Lista de éstos, incluyendo cualquier directriz para la monitorización de los efectos secundarios.

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¿Cómo debo monitorizar al paciente con carcinoma hepatocelular?

Seguimiento del postratamiento de los pacientes con CHC

El manejo del postratamiento de los pacientes con CHC está dirigido a evaluar la respuesta al tratamiento, la presencia o ausencia de recurrencia y la progresión de la enfermedad hepática. La monitorización de la respuesta y la recurrencia suele realizarse mediante imágenes, normalmente con el mismo método de imagen que se utilizó en el diagnóstico inicial. Se utilizan los mismos criterios de diagnóstico: hipervascularidad arterial y lavado de la fase venosa. La recidiva se manifiesta por un foco que presenta estas características. En los pacientes que tenían tumores secretores de AFP, ésta también puede utilizarse para vigilar la recidiva. Sin embargo, como la evaluación de la recidiva requiere la obtención de imágenes aunque la AFP esté en aumento, a menos que la lesión sea visible en las imágenes, no se puede hacer nada. Por lo tanto, no está claro que la monitorización de la AFP aporte nada.

La enfermedad hepática debe controlarse mediante análisis de sangre periódicos. Además, los pacientes con cirrosis deben someterse a una gastroscopia para buscar várices esofágicas y, si están presentes, deben ser tratadas mediante ligadura con banda.

Si la enfermedad hepática subyacente puede tratarse, el riesgo de enfermedad recurrente puede reducirse. Esto se aplica principalmente a la hepatitis B y a la hepatitis C.

¿Cuál es la evidencia?

Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J. » Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria». Hepatology. 2015. vol. 61. Jun. pp. 1968-77. (Revisión del HCC downstaging antes del trasplante, resultados a largo plazo.)

Venkatesh, SK, Chandan, V, Roberts, LR. «Liver masses: A Clinical, Radiographical and Pathological Perspective». Clin Gastroenterol Hepatol. vol. 12. 2014. pp. 1414-1429.

Marrero, JA, Ahn, J, Rajender Reddy, K. «American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: El diagnóstico y el manejo de las lesiones hepáticas focales». Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 1328-1347. (Directrices del ACG relativas al manejo de las lesiones hepáticas focales.)

Sangiovannia, A, Manini, MA, Iavaron, M. «The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis». Gut. vol. 59. 2010. pp. 638-44. (Este artículo es sobre el diagnóstico radiológico del CHC.)

Di Tommaso, L, Destro, A, Seok, JY. «La aplicación de marcadores (HSP70 GPC3 y GS) en biopsias hepáticas es útil para la detección del carcinoma hepatocelular». J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 746-54. (Sobre marcadores histológicos de HCC.)

Zhang, BH, Yang, BH, Tang, ZY. «Ensayo controlado aleatorio del cribado del carcinoma hepatocelular». J Cancer Res Clin Oncol. vol. 130. 2004. pp. 417-22. (Evidencia del beneficio del cribado del CHC.)

Forner, A, Reig, ME, de Lope, CR, Bruix, J. «Current strategy for staging and treatment: the BCC update and future prospects». Semin Liver Dis. vol. 30. 2010. pp. 61-74. (Descripción del sistema de estadificación del BCLC que formaliza el enfoque del manejo de los pacientes con CHC.)

Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R. «Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis». N Engl J Med. vol. 334. 1996. pp. 693-9. (Sobre los criterios de Milán.)

Shiina, S, Teratani, T, Obi, S. «A randomized controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma». Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 122-30. (Evidencia de que la ARF es superior a la IPE. Se trata de un ensayo controlado aleatorio.)

Llovet, JM, Real, MI, Montana, X. «Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial». Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1734-9. (Pruebas de que la quimioembolización mejora la supervivencia. Se trata de un ensayo aleatorio.)

Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V. «Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma». N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 378-90. (Evidencia de que el sorafenib mejora la supervivencia. Se trata de un ensayo controlado aleatorio.)

Ribero, D, Nuzzo, G, Amisano, M. «Comparison of the prognostic accuracy of the sixth and seventh editions of the TNM classification for intrahepatic cholangiocarcinoma». HPB (Oxford). vol. 13. 2011. pp. 198-205. (Supervivencia en el colangiocarcinoma tratado quirúrgicamente.)

Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB. «El trasplante de hígado con quimiorradiación neoadyuvante es más eficaz que la resección para el colangiocarcinoma hiliar». Ann Surg. vol. 242. 2005. pp. 451-8. (Sobre el trasplante de hígado para el colangiocarcinoma.)