Introducción
El shock séptico es una condición que amenaza la vida y la sepsis severa representa el 20% de todos los ingresos en las unidades de cuidados intensivos.1 La sepsis grave supone unos 750.000 casos anuales en EE.UU. y tiene una tasa de mortalidad media del 28%.2 Para la reanimación inicial, se recomiendan los líquidos intravenosos como tratamiento de primera línea. Sin embargo, los agentes vasopresores también son fundamentales para conseguir y mantener una presión arterial y una perfusión tisular adecuadas y, por lo tanto, deben utilizarse de forma precoz.3 Sakr et al4 informaron de que el agente vasopresor más utilizado durante el shock séptico era la norepinefrina (NE, 80,2%), seguido de la dopamina (DA, 35,4%) y la epinefrina (EN, 23,3%) solos o en combinación. Aunque la NE se recomienda como agente de primera línea para el tratamiento de la hipotensión en el shock séptico hiperdinámico reanimado con volumen5 , el vasopresor de segunda línea sigue siendo controvertido. Estudios anteriores han informado de que la NE puede tener una superioridad significativa sobre la DA en términos de supervivencia.5-8 Sin embargo, en comparación con otros vasopresores, como la NE, la vasopresina (VP), la terlipresina (TP) y la fenilefrina (PE), los resultados del uso de la NE no fueron diferentes. Morelli et al9 informaron de que no había diferencias en términos de rendimiento cardiopulmonar, transporte global de oxígeno y hemodinámica regional cuando se administraba PE en lugar de NE en el soporte hemodinámico inicial del shock séptico. Russell et al10 revelaron que las dosis bajas de VP no mejoraron las tasas de supervivencia en contraste con la NE en pacientes con shock séptico tratados con vasopresores de catecolaminas. Además, se recomendó la NE como agente adicional a la NE para mantener una presión arterial adecuada.5 Recientemente, en un ensayo controlado aleatorio (ECA) realizado en un solo centro, se comparó la NE complementada con dobutamina (DB) con la NE complementada con NE en el tratamiento de pacientes con shock séptico.11 Sin embargo, la eficacia de otros agentes vasopresores o combinaciones de vasopresores en comparación con otros es limitada. Sigue sin estar claro si el uso de algún agente vasopresor o de combinaciones de vasopresores en pacientes con shock séptico se traduce en una ventaja de supervivencia. Los metanálisis de los agentes vasopresores han sido limitados al considerar sólo dos o tres categorías de agentes vasopresores, al no incluir comparaciones indirectas y directas, y al omitir los ECAs recientes. Por lo tanto, se realizó un metanálisis en red (NMA) teniendo en cuenta las comparaciones directas e indirectas de los agentes vasopresores y las combinaciones de vasopresores en la reducción de la mortalidad global de los pacientes con shock séptico.
Materiales y métodos
Para realizar este metanálisis se utilizaron las directrices de los Elementos de Información Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (Declaración PRISMA)12.
Fuentes de información y criterios de elegibilidad
Se realizó una búsqueda en las bases de datos PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, MD, USA) y Cochrane Library y Embase desde el inicio de la base de datos hasta diciembre de 2014. Los criterios de elegibilidad fueron los siguientes: el diseño del estudio debe ser aleatorio controlado, el estudio debe informar sobre el resultado de la mortalidad y el estudio debe evaluar a pacientes adultos de al menos 18 años de edad.
Estrategia de búsqueda
Se utilizaron palabras de texto y términos de encabezamiento de materia médica (MeSH) con estrategia booleana. La búsqueda cruzada se realizó en base a las siguientes tres categorías: 1) relacionadas con los vasopresores («vasopresor» o «fármaco vasoactivo» o «catecolamina» o «agente presor»); 2) diferentes vasopresores («norepinefrina» o «dopamina» o «epinefrina» o «adrenalina» o «isuprel» o «aleudrina» o «vasopresina» o «terlipresina» o «fenilefrina» o «dopexamina»); 3) enfermedad («sepsis» o «infección» o «shock séptico» o «choque» o «síndrome de respuesta inflamatoria sistémica» o «SIRS»). La búsqueda se limitó al idioma «inglés» y a los sujetos «humanos». Se realizó una búsqueda adicional mediante la revisión de las actas de congresos y las referencias de los artículos de revisión de forma manual si era necesario.
Selección de estudios
Dos investigadores independientes (FZ y ZM) realizaron la selección de estudios. Las diferencias entre los dos investigadores se resolvieron por consenso o fueron adjudicadas por un tercer investigador (XZ). El acuerdo entre los dos revisores sobre la inclusión de los estudios fue excelente (k=1). Se seleccionaron los estudios sobre pacientes adultos con shock séptico que evaluaban las tasas de mortalidad de diferentes agentes vasopresores o combinaciones de vasopresores.
Extracción de datos
Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos brutos utilizando un formulario estándar para cada estudio. El formulario incluía el año de publicación, el tipo de estudio, el número de pacientes, las características de los pacientes y los detalles de los resultados. El resultado principal fue la mortalidad a los 28 días. Se utilizó la tasa de mortalidad del único punto temporal indeterminado o del punto temporal más cercano cuando se informó de la mortalidad sólo en un punto temporal indeterminado o en varios puntos temporales, respectivamente. Además, también se evaluaron los acontecimientos adversos cardíacos y los parámetros hemodinámicos y metabólicos.
Evaluación de la calidad
Se evaluó la calidad de cada estudio seleccionado para este metanálisis mediante la puntuación de Jadad, que incluye los siguientes criterios: aleatorización, ocultación de la asignación al tratamiento, cegamiento del clínico, equilibrio de la línea de base entre los grupos y la descripción de las retiradas y los abandonos.13
Análisis estadístico
Se realizó un metanálisis para calcular las estimaciones directas del efecto del tratamiento para cada par de agentes vasopresores o combinaciones de vasopresores. De acuerdo con la heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los ensayos mediante la estadística I2,14 se utilizó un modelo de efectos fijos (P≥0,1) o un modelo de efectos aleatorios (P<0,1). Los resultados en términos de odds ratio (OR) para los resultados dicotómicos o de diferencia de medias estandarizada (DME) para los datos continuos se expresaron con media e intervalos de confianza (IC) del 95%. El metanálisis directo se realizó mediante Review Manager, versión 5.1.2 (RevMan; The Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido).
Usando un marco bayesiano, se realizaron AMN de efectos aleatorios para cada agente vasopresor o combinación de vasopresores. El NMA es un enfoque emergente reciente que se utiliza para evaluar el tamaño del efecto de todas las posibles comparaciones por pares, incluso si no se comparan cara a cara.15 Los resultados, como las OR, se expresan con IC del 95%. Estos IC de los NMA son los análogos bayesianos de los IC del 95%.15 Los modelos tuvieron 80.000 iteraciones, mientras que se utilizó un burn-in de 40.000 y un thin de 10.16 Se utilizaron priores vagos.16 Se evaluó la convergencia sobre la base de los gráficos de Brooks-Gelman-Rubin.16 Se presenta el gráfico de probabilidad acumulada (probabilidad acumulada frente a la curva de rango). Utilizando el proyecto R 3.1.1, se realizó la prueba Z para evaluar la inconsistencia de los bucles triangulares.17 El área bajo la curva de probabilidad acumulada representa el rango de probabilidad. El análisis para el NMA se realizó utilizando WinBUGS1.4.3 (Medical Research Council Biostatistics Unit; www.mrc-bsu.cam.ac.uk/software/bugs/) y R-project 3.1.1 (http://cran.r-project.org/). El sesgo de publicación se comprobó mediante gráficos de embudo siempre que fue posible.
Resultados
Selección de estudios
Hubo 4.280 estudios potencialmente relevantes, y se recuperaron 49 artículos para su evaluación detallada. Se excluyeron 28 artículos porque no había comparaciones de mortalidad (n=20), no había pacientes con sepsis (n=2), otras investigaciones de shock séptico (n=3) y análisis post hoc (n=3). Se incluyeron 21 estudios en este metanálisis (Figura 1).9-11,18-35 Para evaluar los resultados hemodinámicos, se extrajo la frecuencia cardíaca (FC), la presión arterial media (PAM), el índice de resistencia vascular sistémica (IRVS), el índice cardíaco y los datos de mortalidad de los estudios de Russell et al10 y Gordon et al.30
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Figura 1 Gráfico de quórum de la cohorte de estudio. |
Características de los estudios
Se identificaron 14 estudios monocéntricos9,11,18-24,26,29,31,32,34 y siete multicéntricos10,25,27,28,30,33,35. Las características y los criterios de inclusión de los ECA seleccionados se resumen en la Tabla 1. Estos artículos se notificaron entre 1993 y 2012, y se incluyeron en este estudio un total de 3.819 pacientes. Los criterios de inclusión no fueron los mismos para todos los ensayos; sin embargo, todos los pacientes cumplieron con el diagnóstico de sepsis grave o shock séptico (Tabla 1).36 La edad media osciló entre los 18 años y los 70 años, y la proporción de pacientes masculinos osciló entre el 46% y el 77,3%. La puntuación media de la Evaluación de Fisiología Aguda y Salud Crónica II (APACHE II) fue de 23,8.
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Tabla 1 Características de los ensayos aleatorizados incluidos |
Todos los estudios evaluaron los efectos vasopresores en pacientes con shock séptico utilizando un resultado primario como la supervivencia, la hemodinámica o la puntuación APACHE II (tabla 2). Los agentes vasopresores incluyen NE,9,10,18-20,23,25,26,28-35 EN,21,22,24,27,28 VP,10,25,30,31,33 DA,18-20,26,34,35 TP,23,31 PE,9,32 NE+DB,11,21,22 NE+EN,11 TP+NE,9 TP+DB,9 y NE + dopexamina (DX) (Tabla 2, Figura 2).24 Los datos de mortalidad del ECA de De Backer et al7,35 se extrajeron de su metaanálisis.
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Tabla 2 Las intervenciones de los diferentes vasopresores en los ensayos aleatorizados incluidos |
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Figura 2 Red de comparaciones elegibles para el metanálisis de tratamientos múltiples para la mortalidad. |
Riesgo de sesgo dentro de los estudios
Sólo se incluyeron en el análisis los ECA. Se informó de la secuencia de asignación aleatoria en todos los estudios excepto en dos.22,34 Se realizó el cegamiento en nueve estudios.9-11,20,27,30,32,33,35 La puntuación media de Jadad fue de 3,3.
Efecto de los diferentes agentes vasopresores sobre la mortalidad
La mortalidad en estos 21 ensayos fue del 50,1% (1.915/3.819). En comparación con la NE, la DA se asoció con un aumento de la mortalidad (OR: 1,24; IC del 95%: 1,01, 1,53). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad en las comparaciones directas o indirectas entre otros agentes vasopresores diferentes y combinaciones de vasopresores (P>0,05) (Figura 3). Para la probabilidad de mortalidad, el rango posible de bajo a alto fue NE+DB (área bajo la curva: 0,2648), EN (AUC: 0,3473), TP (AUC: 0,379), NE+EN (AUC: 0.3943), TP+NE (AUC: 0,3967), VP (AUC: 0,4212), TP+DB (AUC: 0,5423), NE (AUC: 0,5752), PE (AUC: 0,6796), NE+DX (AUC: 0,7279) y DA (AUC: 0,7718) (Figuras 4 y 5). Las pruebas de inconsistencia para los dos bucles cerrados triangulares no fueron significativas (Figura 6). Esto significa que las estimaciones directas e indirectas tuvieron efectos similares en el bucle cerrado.15,17
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Figura 3 Mortalidad de los diferentes vasopresores en la comparación directa y en el metaanálisis en red en términos de mortalidad. |
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Figura 4 Clasificación de la mortalidad. |
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Figura 5 El gráfico de probabilidad acumulada. |
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Figura 6 Inconsistencia para bucles triangulares. |
Efecto de diferentes agentes vasopresores sobre los eventos adversos cardíacos
Los estudios incluidos compararon directamente NE frente a DA, NE frente a VP, NE frente a TP, NE frente a PE, TP+NE frente a TP+DB, y TP+DB frente a EN. Se realizó un metanálisis directo de los eventos adversos cardíacos, que consistieron principalmente en arritmias y taquicardias. La NE disminuyó significativamente los eventos adversos cardíacos en comparación con la DA (Tabla 3). No se encontraron diferencias significativas en los eventos adversos cardíacos entre otros agentes vasopresores y combinaciones de vasopresores.
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Tabla 3 Comparación directa de diferentes vasopresores sobre los eventos adversos cardíacos |
Efecto de los diferentes vasopresores sobre los parámetros hemodinámicos y metabólicos
Trece estudios informaron de que había diferencias significativas en el efecto sobre la hemodinámica,10,11,18,20,22-26,29-32 y once estudios informaron de que había diferencias significativas sobre los parámetros metabólicos o la función de los órganos entre los agentes vasopresores y las combinaciones de vasopresores (Tabla 2).11,18-22,24-26,29,31,33
Cuatro ensayos con datos completos compararon el tratamiento de NE y DA.18-Los resultados revelaron que la NE disminuyó la FC (DME: -2,10; IC del 95%: -3,95, -0,25; p=0,03) y el índice cardíaco (DME: -0,73; IC del 95%: -1,14, -0,03; p=0,004) y aumentó el RVS (DME: 1,03; IC del 95%: 0,61, 1,45; p<0,0001), pero no hubo diferencias significativas en la PAM, el suministro de oxígeno (DO2), el consumo de oxígeno (VO2) y el lactato. En cambio, en comparación con la NE, la VP disminuyó significativamente la FC (DME: 0,21; IC del 95%: 0,07, 0,34; P=0,003).
En comparación con la combinación NE+DB, la NE no mostró una diferencia significativa en la FC, la PAM, el índice cardíaco, la PAM pulmonar, la DO2, el VO2 y el lactato (Tabla 4). Sin embargo, la combinación NE+EN fue más eficaz que la combinación NE+DB para revertir las anormalidades de los parámetros cardiovasculares, y el grupo NE+EN tuvo una MAPA, FC, CVP, índice cardíaco, SVRI, fracción de eyección, volumen diastólico final del ventrículo izquierdo, DO2, lactato y diuresis significativamente mayores.11
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Tabla 4 Comparación directa de los diferentes vasopresores sobre los parámetros hemodinámicos y metabólicos |
Discusión
Se identificaron e incluyeron en esta revisión sistemática y NMA de ECAs 21 ensayos que incluyeron 3.819 pacientes y que compararon diferentes agentes vasopresores o combinaciones de vasopresores en el shock séptico. La puntuación media de Jadad de los ensayos fue de 3,3, lo que significa que eran de alta calidad. Los resultados principales mostraron que, excepto la superioridad de la NE sobre la DA en la comparación directa, la mortalidad de los pacientes tratados con cualquier otro agente vasopresor o combinación de vasopresores no fue significativamente diferente. La NE también se asoció con una disminución de los acontecimientos adversos cardíacos, la FC y el índice cardíaco, así como con un aumento de la RVS, en comparación con la DA.
Nuestro metaanálisis reveló un posible rango de probabilidad de mortalidad entre los once agentes vasopresores o la combinación de vasopresores; de menor a mayor, son NE+DB, EN, TP, NE+EN, TP+NE, VP, TP+DB, NE, PE, NE+DX y DA. Sin embargo, las variaciones en los criterios de inclusión de cada ECA pueden haber influido en la probabilidad de mortalidad. Por lo tanto, esta clasificación debe interpretarse con precaución.
Nuestra NMA evaluó los agentes vasopresores o las combinaciones de vasopresores a partir de comparaciones directas e indirectas. Este enfoque difiere del meta-análisis tradicional de comparación directa. Algunos metanálisis tradicionales de ECA han comparado sólo dos o tres agentes vasopresores, como NE, DA y VP.10,35 Sin embargo, nunca se han realizado otros tipos de comparaciones. Este NMA comparó cualquier agente vasopresor o combinación de vasopresores con otros y reveló un posible rango de probabilidad de mortalidad.15
Tres factores apoyan la validez interna de nuestro análisis. En primer lugar, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica rigurosa y extensa, y el número de estudios seleccionados fue mayor que el de los metanálisis anteriores centrados en los agentes vasopresores y las combinaciones de vasopresores para el tratamiento del shock séptico. En segundo lugar, los ensayos seleccionados se consideran estudios de alta calidad, con una puntuación media de Jadad de 3,3 puntos. En tercer lugar, las pruebas de inconsistencia para los bucles triangulares no fueron significativas; en otras palabras, las estimaciones directas e indirectas tuvieron efectos similares. Este hallazgo apoya que nuestro NMA tiene una homogeneidad adecuada, lo que se traduce en una mayor confianza en el apoyo de los resultados.
El tratamiento vasopresor es recomendado por todas las principales guías de práctica clínica cuando la reanimación con líquidos no logra mantener una presión arterial y una perfusión de órganos adecuadas. Sin embargo, diferentes agentes vasopresores y combinaciones de vasopresores aumentan la presión arterial a través de diferentes mecanismos, lo que conduce a la heterogeneidad de los efectos fisiológicos.37 La NE es el agente vasopresor de primera línea utilizado para tratar el shock séptico (grado 1B)5 y se asocia con una menor mortalidad en comparación con la DA.6,7 Aunque el orden típico de adición de agentes vasopresores es NE, epinefrina, VP, DA y PE,38 las pruebas que apoyan este orden son limitadas, salvo la superioridad de NE sobre DA en términos de mortalidad.6,7 La NE complementada con NE es la segunda opción en el tratamiento del shock séptico (grado 2B).5 En este metaanálisis, sólo un estudio informó de NE+EN frente a NE+DB.11 El rango de probabilidad de mortalidad reveló que NE+EN tenía menor riesgo que NE. La VP no se recomienda ni se sugiere (grado UG), pero puede añadirse a la NE con la intención de elevar la PAM o disminuir la dosis de NE.5,38 La PE, que se utiliza para estimular puramente los receptores α-1, se recomienda cuando se sabe que el gasto cardíaco es elevado y no se alcanza la presión arterial objetivo (grado 1C).5 No se encontraron diferencias significativas entre la PE y otros agentes vasopresores o combinaciones de vasopresores. También se encontraron resultados similares en la comparación entre otros agentes vasopresores o combinaciones de vasopresores. Recientemente, un ensayo comparó los efectos vasopresores de NE+DB y NE+EN en el soporte cardiovascular de los pacientes con shock séptico.11 Para evaluar mejor cualquier beneficio de mortalidad del vasopresor inicial utilizado, también se compararon las combinaciones de vasopresores de NE+DB, TP+NE, TP+DB, NE+EN y NE+DX. Los resultados mostraron que la combinación de vasopresores NE+DB tenía la menor probabilidad de mortalidad, y este hallazgo puede estar respaldado por la rápida normalización tanto de la diferencia gástrica-arterial (brecha de PCO2) como del pH intramucoso gástrico.22 Ninguna otra combinación de vasopresores es superior a otra tanto en las comparaciones directas como en las indirectas.
Para los eventos adversos cardíacos y los parámetros hemodinámicos y metabólicos, realizamos sólo comparaciones directas porque el pequeño número de estudios no pudo formar un bucle de análisis de red eficaz. Nuestro metanálisis directo reveló que los eventos adversos cardíacos, la FC y el índice cardíaco disminuyeron y el SVRI aumentó en el tratamiento con NE en comparación con los resultados del tratamiento con DA. Estos resultados apoyan la idea de que la NE puede tener efectos más potentes sobre los receptores α, lo que da lugar a un mayor aumento del IRVS y de la presión arterial en comparación con la DA.4,39 Aunque algunos estudios favorecieron a la NE como el agente vasopresor más eficaz para mantener una PAM adecuada durante el shock séptico, nunca se han detectado diferencias significativas en cuanto al efecto sobre la PAM entre estos dos agentes vasopresores.20,40 En general, la NE es probablemente más eficaz que la DA en el soporte hemodinámico de los pacientes con shock séptico.
Un ensayo anterior informó de que la VP podría aumentar el RVS y disminuir el índice cardíaco en comparación con el valor inicial, mientras que la NE no lo hizo.25 El metanálisis que incluyó dos ensayos no encontró ninguna diferencia significativa en los acontecimientos adversos cardíacos ni en los parámetros hemodinámicos y metabólicos entre la NE y la VP.
Estadísticamente, con una potencia del 80% y un nivel alfa de dos lados de 0,04, para detectar una diferencia relativa del 15% en la tasa de mortalidad a los 28 días, se necesitaban al menos 765 sujetos en cada grupo.35 En el presente metanálisis, sólo las comparaciones «NE frente a VP» (n=1.799) y «NE frente a DA» (n=1.408) tenían un tamaño de muestra potencialmente adecuado.
Limitaciones
Nuestro análisis tiene muchas limitaciones. En primer lugar, en este estudio sólo se incluyeron artículos en inglés, lo que puede haber afectado a los hallazgos debido al sesgo de selección. En segundo lugar, aunque se incluyeron 21 ensayos en este estudio, el tamaño real de la muestra de la población en comparaciones específicas fue pequeño, y el riesgo de atribución falsa de un efecto positivo al agrupar ensayos pequeños es bien conocido. Además, las diferencias en los criterios de inclusión de cada ECA pueden haber influido en la probabilidad de mortalidad. Además, no se pudo realizar un análisis del sesgo de publicación. Por lo tanto, no creemos que estos resultados constituyan una razón para cambiar la práctica clínica, sino que apoyan la necesidad de realizar más investigaciones.
Conclusión
En términos de supervivencia, la NE puede ser superior a la DA. Por lo demás, no hay pruebas suficientes para sugerir que cualquier otro agente vasopresor o combinación de vasopresores sea superior a otro. En comparación con la DA, la NE se asocia a una disminución de los acontecimientos adversos cardíacos, la FC y el índice cardíaco, así como a un aumento de la RVS. Los efectos de los agentes vasopresores o de las combinaciones de vasopresores en los pacientes con shock séptico requieren una mayor investigación mediante ECA a mayor escala.
Divulgación
Los autores no informan de ningún conflicto de intereses en este trabajo.
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