Gliaceller udfører en række støtte- og vedligeholdelsesfunktioner, og især én type – den astrocytiske gliacelle – har den unikke evne til at danne arvæv omkring beskadigede neuroner. Tilstedeværelsen af arvæv er forbundet med hæmmende virkninger på genvæksten af modne neuroner, der er beskadiget af rygmarvsskader. Nye beviser tyder imidlertid på, at disse hæmmende virkninger er reversible, og i et nyt arbejde viser forskere fra Lewis Katz School of Medicine ved Temple University (LKSOM) og University of Pennsylvania, at astrocytiske gliaceller faktisk kan spille en vigtig rolle i forbindelse med at fremme reparation af neuroner.
“Vi fandt ud af, at glia har en metabolisk switch, der er forbundet med glukosemetabolisme, som, når den udløses, vender de hæmmende virkninger på vækst og fremmer axonregeneration”, forklarede Shuxin Li, MD, PhD, professor i anatomi og cellebiologi ved Shriners Hospital’s Pediatric Research Center ved LKSOM og senior investigator på den nye undersøgelse.
Forskningen, der blev offentliggjort den 16. september i tidsskriftet Cell Metabolism, er den første til at etablere en forbindelse mellem glukosemetabolisme i gliaceller og funktionel regeneration af beskadigede neuroner i centralnervesystemet.
I samarbejde med senior investigator Yuanquan Song, PhD, assisterende professor i patologi og laboratoriemedicin ved University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, satte Dr. Li og kolleger sig for at undersøge, hvordan arvævsdannelse induceret af gliaceller påvirker axonregeneration ved hjælp af både flue- og musemodeller af axonskader. I de første eksperimenter bekræftede de, hvad tidligere undersøgelser havde vist, nemlig at de negative virkninger af gliacelleaktivitet på axonregenerering faktisk er reversible. Men forskerne fandt også, at skiftet mellem positive og negative virkninger på axongenvæksten er direkte relateret til gliacellernes metaboliske status.
I opfølgende forsøg med fluer fokuserede forskerne specifikt på glykolyse – den metaboliske vej, der er ansvarlig for nedbrydningen af glukose – og opdagede, at det var tilstrækkeligt at opregulere denne vej alene i gliacellerne for at fremme axongenvæksten. Det samme resultat blev observeret hos mus. Yderligere undersøgelser i flue- og musemodeller førte til identifikation af to glukosemetabolitter, laktat og hydroxyglutarat, der fungerer som nøglemediatorer for glialskiftet fra en hæmmende reaktion til en stimulerende reaktion.
“I fluemodellen observerede vi axonregeneration og dramatiske forbedringer i den funktionelle genopretning, når vi anvendte laktat på beskadiget neuronalt væv,” sagde Dr. Li. “Vi fandt også, at behandling med laktat hos skadede mus forbedrede den lokomotoriske evne betydeligt og genoprettede en vis gåevne i forhold til ubehandlede dyr.”
Dr. Li og kolleger undersøgte den specifikke vej, hvorigennem laktat og hydroxyglutarat virker for at forbedre axonregenerering. Eksperimenterne viste, at når gliaceller aktiveres, frigiver de glukosemetabolitter, som efterfølgende knytter sig til molekyler kendt som GABAB-receptorer på neuronoverfladen og derved aktiverer veje i neuroner, der stimulerer axonvækst.
“Vores resultater tyder på, at GABABAB-receptoraktivering induceret af laktat kan spille en afgørende rolle i neuronal genopretning efter rygmarvsskade”, sagde Dr. Li. “Desuden er denne proces drevet af et metabolisk skift til aerob glykolyse, som specifikt fører til produktion af laktat og andre glukosemetabolitter.”
Forskerne planlægger som det næste at teste laktats og relaterede molekylers regenerative evner i større dyr og at bestemme, hvilke molekyler der er mest effektive til at fremme regeneration. “De næste faser af vores arbejde kan danne grundlag for fremtidige translationelle undersøgelser af menneskelige patienter med rygmarvsskade”, tilføjede Dr. Li.
Andre forskere, der har bidraget til arbejdet, omfatter Feng Li og Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves og Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) og Department of Anatomy and Cell Biology, LKSOM; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales og Ye He, The City College of New York; og Paula Haynes og Amita Sehgal, HHMI, Chronobiology and Sleep institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.