Indledning
Eksponering af levende organismer for miljøstress udløser forsvarsreaktioner, der resulterer i aktivering af beskyttelsesprocesser. Når eksponeringen sker i lave doser, overvinder forsvarseffekterne de skadelige virkninger af eksponeringen; denne adaptive situation betegnes “hormesis”. Miljømæssige, fysiske og ernæringsmæssige hormetiner fører til stimulering og styrkelse af vedligeholdelses- og reparationssystemerne i celler og væv. Motion, varme og bestråling er eksempler på fysiske hormetiner, som aktiverer varmechok-, DNA-reparations- og anti-oxidative stressreaktioner. Den sundhedsfremmende virkning af mange bioaktive stoffer i frugt og grøntsager kan ses som en virkning af mildt giftige forbindelser, der udløser denne adaptive stimulus. Talrige undersøgelser viser, at levende organismer har evnen til at tilpasse sig ugunstige miljøforhold, hvilket illustreres af det forhold, at DNA-skader og genekspressionsprofiler i befolkninger, der lever i et miljø med høje niveauer af luftforurening, ikke svarer til koncentrationerne af forurenende stoffer. De molekylære mekanismer for den hormetiske reaktion omfatter modulering af a) transkriptionsfaktoren Nrf2, der aktiverer syntesen af glutathion og den efterfølgende beskyttelse af cellen, b) DNA-methylering og c) microRNA. Disse resultater giver beviser for, at hormesis er en toksikologisk begivenhed, der forekommer ved lave eksponeringsdoser for miljømæssige stressorer, og som har en fordel for opretholdelsen af en sund tilstand.
Et af de forskningsområder, hvor begrebet hormesis er bredt accepteret og anvendt, er i forbindelse med modulering af cellers og organismers aldring og levetid , og er baseret på det faktum, at biologiske systemers adaptive adfærd som reaktion på miljømæssig eller selvpåført mild stress forbedrer deres funktionalitet og overlevelse. Fysiske, ernæringsmæssige og mentale belastninger eller udfordringer, som fremkalder hormesis, fører til stimulering og styrkelse af kroppens vedligeholdelses- og reparationssystemer . Nogle eksempler på fysisk hormesis er motion, varme og bestråling, som aktiverer henholdsvis anti-oxidative reaktioner, varmechokreaktioner og DNA-reparationsstressreaktioner . En lang række ikke-kemiske komponenter i fødevarerne, såsom flavonoider og polyfenoler i krydderier, urter og andre kilder, er eksempler på ernæringsmæssig hormesis, som fremkalder antioxidative, antiinflammatoriske og autofagiske stressreaktioner. Tilsvarende er kalorierestriktion (CR) og intermitterende faste også hormesis, som aktiverer de autofagiske og sirtuin-medierede stressresponser .
CR synes at forlænge livet ved at modulere reaktive oxygenarter (ROS)-medierede oxidative skader gennem ROS-dannelse, som er en stærkt reguleret proces, der styres af et komplekst netværk af intracellulære signalveje . Endvidere regulerer den nukleare faktor erythroid 2-relaterede faktor (Nrf2), der binder sig til antioxidant responselementer (ARE’er), den basale og inducerbare ekspression af glyoxylase 1 (Glo1) samt af AKR’er og ADH . Nedsat aktivitet af Nrf2 og øget oxidativt stress i forbindelse med aldring og sygdom kan disponere for dicarbonylstress, som er begyndt at fremstå stærkt som en drivkraft for patogenese i aldersrelaterede sygdomme. På samme måde er intracellulær næringsstof- og energistatus, mitokondriernes funktionelle tilstand og koncentrationen af ROS produceret i mitokondrier involveret i reguleringen af levetiden på tværs af arter ved at koordinere information og divergens af flere forgrenede signalveje, herunder vitagenes i bevarelsen af cellulær homøostase under stressende forhold . Intensiv hjerneaktivitet og fokuseret opmærksomhed omfatter mental hormesis, som også inducerer forskellige stressreaktioner, herunder varmechokrespons. På samme måde er intracellulær næringsstof- og energistatus, mitokondriernes funktionelle tilstand og koncentrationen af ROS produceret i mitokondrierne involveret i reguleringen af levetiden på tværs af arter ved at koordinere information og divergens mellem flere forgrenede signalveje, herunder vitagenes, i bevarelsen af cellulær homøostase under stressende forhold . Intensiv hjerneaktivitet og fokuseret opmærksomhed omfatter mental hormesis, som også inducerer forskellige stressreaktioner, herunder varmechokrespons .
En vigtig egenskab ved hormesis for sundhed er den samtidige stimulering af mange uafhængige cellulære funktioner/slutpunkter – hver med sit eget sæt kvantitativt hormetiske egenskaber. F.eks. forbedrer forbedringer af DNA-reparation, antioxidantforsvar, autofagi osv., hvis handlinger reguleres af flere interagerende receptor-/signalveje, hvilket i sidste ende giver et metabolisk integreret og sammenhængende cellulært respons . Endnu vigtigere er det, at det hormetiske respons har specifikke karakteristika, som definerer både de kvantitative træk ved biologisk plasticitet og potentialet for maksimal biologisk ydeevne, hvorved man kan vurdere de grænser, som talrige medicinske og farmakologiske indgreb kan eller ikke kan påvirke mennesker . Derfor kan en kombination af forskellige hormesis være lægemidlerne til at opretholde, forbedre og genvinde sundhed under aldring .
Biomarkører af adaptive reaktioner i menneskers sundhed
WHO definerede sundhed som en tilstand af fuldstændig fysisk, psykisk og social velvære . I dag findes der en mere dynamisk definition af sundhed, nemlig “en organismes evne til at tilpasse sig miljøet” .
Adaptive reaktioner forklarer i høj grad de sundhedsmæssige fordele ved frugt og grøntsager . Mange naturlige kemopræventive stoffer afgiftes nemlig ved fase I/fase II-metabolisk reaktion og aktiverer således de involverede enzymer og reguleringsveje . Som eksempel kan nævnes, at denne situation typisk opstår for indol-3-carbinole og catechiner . I dag er man imidlertid i stigende grad klar over, at også miljøgifte ofte udviser en hormonel reaktion. Dette har enorme konsekvenser for risikovurderingen . Vi forstår nu nogle af de molekylære mekanismer for denne hormetiske reaktion. Inkubering af lungeepitelceller med en lav koncentration af acrolein fører til aktivering af transkriptionsfaktoren Nrf2 . Dette aktiverer syntesen af glutathion og den efterfølgende beskyttelse af lungecellerne mod en høj koncentration af acrolein . Desuden har det vist sig, at en lav dosis sølvnanopartikler aktiverer Nrf2 og dermed hormesis .
Denne baggrundsviden om de mekanistiske aspekter af hormesis gør det muligt at definere specifikke biomarkører til at følge denne proces .
Disse hermetiske biomarkører afhænger af de specifikke mekanismer, der udløses af den pågældende hormetiske tilstand, og kan være enten genetiske, epigenetiske eller metaboliske. Genetiske biomarkører omfatter faldet i genotoksisk skade som vurderet ved DNA-addukter eller cytogenetiske biomarkører . Epigenetiske biomarkører omfatter hovedsagelig miRNA på grund af deres specifikke og vigtige rolle i udløsningen og reguleringen af de tidlige stadier af det adaptive respons.
Konklusioner
Eksistensen af den hormetiske effekt i miljøtoksikologi har bemærkelsesværdige konsekvenser for den forebyggende medicin og miljøhygiejne. Da hormesis kun forekommer ved lave eksponeringsdoser, er der ingen tvivl om, at alle de igangværende bestræbelser på at reducere forurenende stoffer i miljøet absolut er værd at forfølge. Det endelige mål er imidlertid ikke den miljømæssige nuldosis, som ofte er et utopisk mål for mange forurenende stoffer, der stammer fra naturlige kilder, eller eksistensen betyder, at i det mindste for de miljøgifte, for hvilke denne hændelse er veletableret, kan lave doser tolereres. Det er yderst vanskeligt at kvantificere denne “lave dosis” på grund af den interindividuelle variabilitet i følsomheden over for miljøforurenende stoffers sundhedsvirkninger. Skrøbelige personer (f.eks. ældre personer, børn, fostre), som har en dårlig inducerbarhed af deres forsvarsmekanismer, der aktiveres af hormesis, kan således blive udsat for en sundhedsrisiko ved lavere eksponeringsdoser end de doser, der tolereres af andre personer.
Hormesis er således relevant inden for forebyggende medicin som et redskab, der kan styrke de endogene forsvarsmekanismer ved hjælp af korrekt ernæring (kemopræventive funktionelle fødevarer) og sund livsstil (f.eks. fysisk aktivitet). Denne tilgang, parallelt med den gradvise nedbringelse af mængden af forurenende stoffer i miljøet, vil gøre det muligt at undgå sundhedsrisici, længe før man når en nuldosis af forurenende stoffer i miljøet.
Indlægget er fra 10.3390/ijms21197053