Alai

Det er en arv fra krigen, som ingen ønskede: de vedvarende virkninger af det taktiske ukrudtsmiddel, der kaldes Agent Orange. Det var “brændt jord”-krigsførelse – at ødelægge vegetationen for at rydde landskabet for steder, hvor fjenden kunne gemme sig – taget til det næste niveau, med 20 millioner liter kemisk afblødningsmiddel sprøjtet af det amerikanske militær i Sydøstasien mellem 1962 og 1971.

Ingen vidste, hvor dårlig en idé dette var, før efter krigen, da de mere end 2,5 millioner amerikanske soldater (og anslået 4 millioner soldater og civile i Vietnam), der blev udsat for Agent Orange – de, der sprøjtede det på slagmarken, og de, der læssede tønder med det på lastbiler og tog på forsyningsdepoter her i USA – begyndte at rapportere om store helbredsproblemer, herunder kræft.

Mange har udviklet prostatakræft, og hvert år får flere Vietnamveteraner diagnosen. Hvad værre er, “de mænd, der blev udsat for Agent Orange og andre kemikalier fra slagmarken, får ofte mere aggressiv prostatakræft”, siger Jeffrey Jones, læge, chef for urologi på Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

Hvorfor det? Ingen kender den nøjagtige karakter af den genetiske omprogrammering, der gør dem, der er udsat for Agent Orange, mere modtagelige for kræft. Som led i et partnerskab mellem VA og Prostate Cancer Foundation (PCF) har Jones og kolleger fået tildelt et tilskud til at finde nogle længe ventede svar ved hjælp af en massiv database med medicinske prøver fra tusindvis af veteraner. “MEDVAMC er et af de største primære og tertiære behandlingscentre for veteraner”, bemærker Jones. “Vi behandler hvert år hundredvis af mænd med lokaliseret og metastatisk prostatakræft.” Af disse har mellem 5 og 10 procent været udsat for kemikalier fra slagmarken, såsom Agent Orange. I modsætning til mange undersøgelser, hvor afroamerikanske mænd er underrepræsenteret – på trods af, at disse mænd sammen med mænd, der har en familiehistorie med prostatakræft, har større risiko for at få det – er sorte og kaukasiske mænd “lige godt repræsenteret i vores patientkohorte.”

Hvad var der i det her stof? Der var flere af disse “regnbueherbicider”, der blev brugt under krigen som en del af Operation Ranch Hand – herunder blå, grønne, lyserøde, hvide og lilla midler – men orange var det helt store problem. Den værste ingrediens var TCDD (tetrachlordibenzo-P-dioxin), et særligt modbydeligt medlem af en modbydelig familie af kemiske forbindelser kaldet dioxiner. Der er ingen vej udenom: dioxiner er meget giftige, selv i små mængder.

Og selv om hvorfor – forbindelsen mellem prostatakræft og Agent Orange – er klar, forstår man ikke hvordan – hvad der sker på molekylært plan, som gør mænd ikke blot mere modtagelige for at få sygdommen, men også for at udvikle en højere grad af kræft, som er sværere at behandle – siger Jones. Han er især interesseret i miljøbetingede epigenetiske ændringer: mikroforandringer i DNA’et, som kan gøre et gen ude af stand til at fungere korrekt eller, når sådanne ændringer sker, mens kræften udvikler sig, virke som en accelerator på en brand, der får flammerne til at vokse og sprede sig hurtigere. En af disse ændringer er methylering, dvs. ophobning af ekstra bagage på DNA’et, ligesom bramsejl på en hval. Der er tale om små ændringer, men – tænk på rust på en nøgle, så den ikke længere passer ind i en lås – de kan blive til en masse. Disse ændringer kan blive fremskyndet hos mænd, der allerede har en højere risiko for at udvikle prostatakræft. Hvis forskerne lærer at vide, hvad de skal kigge efter, kan de hjælpe dem med at forudsige en mands risiko for at udvikle aggressiv kræft og hans risiko for tilbagefald af kræft efter behandling. Det kan også identificere nye mål for behandling af højrisiko eller fremskreden kræft.

I biopsivæv, patologiprøver, blod- og urinprøver i banker og andre prøver søger Jones og kolleger efter miljøbetingede epigenetiske ændringer i generne. Det er ikke let at lede efter sådanne beviser, bemærker han. “Det er ikke noget, man bare bestiller en test, og så får man svarene; det kræver en hel del opfindsomhed at få de resultater, som vi leder efter.”

Med meget sofistikeret teknologi vil forskerne også se på metabolomics, det særlige metaboliske fingeraftryk i prostataceller og prostatakræftceller, og transcriptomics, de gener, der udtrykkes i disse celler. De vil undersøge epigenetiske faktorer ved hjælp af DNA-mikroarrays, chips, der kan analysere tusindvis af gener ad gangen. Da forskerne har fundet vigtige forskelle i, hvordan prostatakræft viser sig og udvikler sig på baggrund af race – kræft har f.eks. en tendens til at starte i et andet område af prostata hos afroamerikanske mænd og har en tendens til at være mere aggressiv – vil Jones og kolleger undersøge raceforskelle, herunder mulige mutationer i androgenreceptorer (mandlige hormoner).

Studier, der involverer miljøfaktorer, begynder altid med epidemiologi, bemærker Jones. “Vi har ikke mekanistiske svar på en masse sundhedsrelaterede problemer med det samme. Vi begynder at se lommer af forskelle i forekomsten af en bestemt hændelse, og så begynder vi at lede efter årsagen.” Hvis f.eks. en masse mennesker dukker op på hospitalet med madforgiftning, er det første, efterforskerne skal gøre, at gå baglæns: “Hvad har du spist? Hvor har du spist det? Derefter isolerer man, hvor madforgiftningen kommer fra. Der er en klar klynge af kræftformer hos mænd, der blev udsat for Agent Orange. Vi ved ikke, hvordan det sker. Vi ved, hvem der var i eksponeringszonerne. Vi kan til en vis grad vurdere den relative eksponering. Vi forsøger at forstå dosis af eksponering til ændring i genekspressionen”, og derefter gå videre til at forstå de “omhyggeligt orkestrerede cellulære processer”, der driver kræften.

Jones ønsker, at veteraner skal vide dette: “Vi er bekymrede for jeres helbred. Hvis du har været udsat for Agent Orange, ønsker vi at forstå de faktorer, der prædisponerer dig til at udvikle prostatakræft, og vi ønsker at forhindre fremtidige veteraner i at blive syge. Vi ønsker også at behandle dem, der har sygdommen, og vi håber, at denne forskning vil give os bedre mål for terapi og bedre midler til at diagnosticere og behandle prostatakræft.”

Selv om de mænd, der blev udsat for Agent Orange, måske har den samme årsag til prostatakræft, bemærker Jones, “ser det ikke ud til, at der vil være en ‘one-size-fits-all’-behandling, der vil virke for alle veteraner. Vi bliver nødt til at individualisere behandlingen på baggrund af deres tumormønstre. Det er derfor, vi forsøger at forstå disse tumorcellers individuelle adfærd, så vi kan designe bedre terapier til at stoppe kræfterne i at vokse.”