US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitation (øget verbal og/eller motorisk aktivitet samt uro, angst, spænding og frygt) og aggression (selvhævdende verbal eller fysisk adfærd, der skyldes medfødte drifter og/eller en reaktion på frustration, der kan manifestere sig ved bandeord/trusler og/eller destruktiv og angribende adfærd over for genstande eller mennesker) er symptomer, der almindeligvis forekommer hos patienter med lidelser i centralnervesystemet (CNS).
For eksempel præsenterer patienter med demens kognitiv svækkelse samt adfærdsmæssige og psykologiske symptomer, herunder agitation, aggression, irritabilitet, vrangforestillinger, søvnforstyrrelser, angst og fobier.1 Den mest almindelige form for demens, Alzheimers sygdom, er karakteriseret ved et gradvist fald i kognitiv ydeevne, en stadig mere nedsat evne til at udføre aktiviteter i dagligdagen samt neuropsykiatriske og adfærdsmæssige forstyrrelser.2 Neuropsykiatriske symptomer på demens er forbundet med dårlige resultater for både patienter og plejere.3 Aggression, agitation eller psykose forekommer på et tidspunkt hos de fleste mennesker med denne sygdom.4
Agitation og aggression (dvs. i form af impulsivitet og selvskadende adfærd) ses også hos patienter med andre tilstande såsom traumatisk hjerneskade, mental retardering og udviklingshæmning og hos patienter med psykiatriske sygdomme (f.eks. depression og skizofreni).
Kvalificering og kvantificering af rapporter om agitation og aggression kan hjælpe klinikeren ved vurdering, behandling og overvågning af neuropsykiatriske lidelser. Denne artikel vil diskutere betydningen af individualisering af behandlingen og præsentere en oversigt over forskellige midler samt data vedrørende deres anvendelse, specielt hos ældre. Bemærk venligst: Denne artikel omhandler off-label- eller forsøgsbrug af psykotrope og andre lægemidler, som måske ikke er godkendt af FDA.
Specielle patientpopulationer
Den ældre voksen: Psykologiske tegn og symptomer kan, ligesom fysiske tegn og symptomer, være uspecifikke hos geriatriske patienter. For eksempel kan paranoid psykose være manifestationen af en underliggende depression.5 I dette tilfælde kan behandling af den underliggende depression dæmpe agitation og aggression sekundært til stemningsforstyrrelsen. Desuden kan uerkendte eller underbehandlede smerter samt delirium sekundært til antikolinergisk toksicitet og angst sekundært til medicinske tilstande (f.eks. hyperthyroidisme, hjerterytmeforstyrrelser, hypoglykæmi, åndenød/lungeødem) vise sig som agitation. Passende behandling af disse underliggende tilstande kan resultere i ophør af agitation.
Det er også muligt, at agitation eller forstyrrende adfærd hos geriatriske patienter er rimelige reaktioner på uhensigtsmæssige situationer eller personlig interaktion med en plejer, en medarbejder på plejeinstitutionen, en ægtefælle osv.5 Derfor er det vigtigt først at indføre psykofarmaka, når en læge har identificeret patientens symptomer, og hvad der kan have forårsaget dem.5
I ældre patienter med traumatisk hjerneskade kan agitation være tegn på en forværring af en allerede eksisterende demensrelateret adfærdsforstyrrelse, eller den kan være relateret til frontal disinhibition eller dysphorisk mani.6
Mental retardering/udviklingsforstyrrelser: I dag er den forventede levetid for en person med mental retardering 66 år, sammenlignet med 19 år i 1930’erne. Adfærdsmæssige forstyrrelser er den hyppigste årsag til, at personer med mental retardering anbringes på institutioner uden for hjemmet eller henvises til psykiatrisk behandling.7 Det er vigtigt at huske på, at adfærdsproblemer ofte er situationsbestemte, og at de faktorer, der fremskynder en adfærdsepisode, normalt kan identificeres. Derfor er miljøændringer og adfærdsændringer (tabel 1) vigtige komponenter i udviklingen af en omfattende behandlingsplan.
Selvskadende adfærd er et af de mest almindelige og udfordrende adfærdsproblemer, som man støder på hos patienter med autisme eller svær mental retardering. Når selvskadende adfærd er modstandsdygtig over for miljøændringer og adfærdsmodifikation, er den mest effektive intervention behandling af den underliggende psykiatriske lidelse med et passende psykofarmaka.8 En omhyggelig vurdering og diagnose er nøglen til valg af passende behandling.8
Behandling af agitation og aggression
Valg af førstegangsbehandling for aggression er afhængig af den underliggende lidelse. Mens miljømæssige og adfærdsmæssige interventioner (tabel 1) altid bør forsøges, er der behov for aktuelle og evidensbaserede anbefalinger til at vejlede brugen af en lang række farmakologiske midler til behandling af neuropsykiatriske symptomer.3 For patienter med aggression betragtes farmakoterapi som primær behandling, da agitation og aggression kan eskalere til vold, der kan resultere i akut indlæggelse.9
Individualiseret terapi er en nøglekomponent i det hensigtsmæssige valg af en farmakologisk behandling. En omhyggelig vurdering og behandling af en underliggende psykiatrisk sygdom og skræddersyede medicineringsregimer er afgørende. Vurdering af lægemidlernes effektivitet og periodiske medicinaftrapninger og/eller lægemiddelfrie perioder i kliniske forsøg er også blevet foreslået.
Akut farmakologisk intervention: Når en akut trussel omfatter aggression eller vold, er en korttidsvirkende benzodiazepin (f.eks. lorazepam; t 1/2 = 10 til 16 timer og ingen aktive metabolitter) og et antipsykotisk middel (dvs. konventionelt eller anden generation) effektive og anbefales til kortvarig intervention.7,9-11
Langtidsfarmakologiske tilgange: Selv om der er behov for flere velkontrollerede undersøgelser inden for aggressionsforskning, er der blevet rapporteret mange af data fra kliniske forsøg, caserapporter, breve og oversigtsartikler om ætiologi og farmakoterapi af aggression.9 Midler som clozapin, betablokkere, carbamazepin, valproinsyre, buspiron, trazodon og serotonin-genoptagelseshæmmere er blevet anvendt til behandling af aggression.9
Det er vigtigt at bemærke, at sedation som en langsigtet foranstaltning ikke vil forbedre individets funktionsniveau og kan have en negativ indvirkning på overholdelse af medicinen.10 Da der er rapporteret om paradoksale reaktioner – herunder hyperaktiv og aggressiv adfærd, især hos psykiatriske patienter – med benzodiazepiner, bør disse midler så vidt muligt undgås hos ældre.11 Desuden anbefales fortsat brug af lorazepam hos patienter med skizofreni, der udviser symptomer på agitation, men glemte doser kan resultere i abstinenssymptomer, der kan føre til øget agitation, irritabilitet og excitabilitet.10 Andre behandlinger omfatter midler, der anvendes som supplement eller til personer uden komorbide psykiatriske lidelser.
Sekundegenerations antipsykotika: Et dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg af Brodaty et al. viste, at behandling med lavdosis risperidon (gennemsnitlig dosis 0,95 mg/dag) resulterede i en betydelig forbedring af aggression, agitation og psykose hos ældre plejehjemspatienter med demens.12 94 % af risperidon-gruppen og 92 % af placebogruppen rapporterede mindst én bivirkning, hvor somnolens og urinvejsinfektion blev rapporteret hyppigere hos patienter, der tog risperidon, og agitation blev rapporteret hyppigere hos dem, der tog placebo. Procentdelen af patienter, der rapporterede ekstrapyramidale symptomer, var ikke signifikant forskellig mellem risperidon- (23 %) og placebogruppen (16 %).12
Dertil kommer, at en nyere undersøgelse af Onor et al. undersøgte effektiviteten og tolerabiliteten af risperidon til behandling af demensrelaterede psykologiske og adfærdsmæssige forstyrrelser hos 135 patienter med Alzheimers sygdom i alderen 60 til 85 år.1 Deltagerne blev behandlet med risperidon i en initial dosis på 0,5 mg en gang dagligt ved sengetid. Dosis blev øget til 1 mg i to doser (morgen og aften) efter de første tre behandlingsdage og yderligere til 1,5 mg hver tredje dag (skiftevis om morgenen og om aftenen), indtil de psykiatriske symptomer aftog.1 Resultaterne viste, at der var en statistisk signifikant forbedring efter fire og 12 uger (P <.0001; resultaterne var bedre efter 12 end efter fire uger). Forskerne bemærkede, at intervention med risperidon i lav dosis blev godt tolereret af patienter med demens og var klart forbundet med reduktioner i agitation og aggression samt i irritabilitet, vrangforestillinger, søvnforstyrrelser, angst og fobier.1
På den anden side fandt Sink et al. at farmakologiske terapier ikke er særligt effektive til håndtering af neuropsykiatriske symptomer ved demens.3
Af de midler, de gennemgik, havde de atypiske antipsykotika risperidon og olanzapin den bedste dokumentation for effektivitet, selv om virkningerne var beskedne og yderligere kompliceret af en øget risiko for slagtilfælde.3 De foreslog, at yderligere forsøg, der undersøger brugen af kolinesterasehæmmere hos patienter med et højt niveau af neuropsykiatriske symptomer, kan være berettiget.3
Efter en systematisk gennemgang af forsøg med atypiske antipsykotika til behandling af aggression og psykose konkluderede Ballard og Waite desuden, at risperidon og olanzapin er nyttige til at reducere aggression, og at risperidon reducerer psykose; begge er imidlertid forbundet med alvorlige negative cerebrovaskulære hændelser og ekstrapyramidale symptomer.4 Derfor bør hverken risperidon eller olanzapin på trods af deres beskedne effekt anvendes rutinemæssigt til behandling af patienter med demens, der udviser aggression eller psykose, medmindre der er tale om en markant risiko eller alvorlig lidelse.4 Forfatterne bemærkede desuden, at selv om der ikke forelå tilstrækkelige data fra de betragtede forsøg, tydede en metaanalyse af 17 placebokontrollerede forsøg med atypiske neuroleptika til behandling af adfærdssymptomer hos personer med demens på en betydelig stigning i dødeligheden.4
Derfra kommer de sorte boksadvarsler: Øget risiko for dødelighed hos ældre demenspatienter, der modtager andengenerations (atypiske) antipsykotiske midler; disse midler er ikke FDA-godkendt til behandling af demensrelaterede psykoser (de fleste dødsfald skyldes kardiovaskulære eller infektiøse hændelser). Det er vigtigt at huske på den øgede risiko for dødelige arytmier i forbindelse med flere konventionelle og andengenerations antipsykotika (f.eks. haloperidol, thioridazin, olanzapin, risperidon, ziprasidon) sekundært til forlængelse af QT-intervallet.7
Beta-blockere: Forbedret adfærdsreaktion på CNS-norepinephrin ved Alzheimers sygdom kan bidrage til patofysiologien af forstyrrende adfærd såsom aggression, manglende samarbejdsvilje med nødvendig pleje, irritabilitet og presset pacing.13 Denne teori underbygges yderligere af beviser, der viser, at betablokkere er effektive til at mindske hyppigheden og intensiteten af aggressive udbrud i forbindelse med en lang række tilstande såsom demens, dyb mental retardering, hjerneskade, posttraumatisk stresslidelse og skizofreni. Betablokkere (f.eks. propranolol, metoprolol, pindolol) er blevet anvendt til behandling af aggressiv, impulsiv, selvskadende og voldelig adfærd hos nogle patienter med mental retardering og psykiatrisk sygdom.14,15 Propranolol er også blevet anvendt til at målrette raseriudbrud hos patienter med opmærksomhedsforstyrrelse og intermitterende eksplosiv lidelse.16
Selv om flere rapporter tyder på, at mellemliggende til høje doser af propranolol (henholdsvis 80 til 160 mg/dag og 200 til 600 mg/dag) effektivt kan behandle aggressiv adfærd hos patienter med demens, kan der forekomme betydelige bivirkninger ved denne dosis.17 For at minimere disse bivirkninger behandlede Shankle et al. en lille gruppe patienter med demens og forstyrrende, aggressiv adfærd med lav dosis propranolol monoterapi (10 til 80 mg/dag).17 Lav dosis propranolol reducerede effektivt aggressionen hos 67 % af patienterne inden for to uger efter behandlingen og forblev effektiv i hele opfølgningstiden (en til 14 måneder). De, der reagerede på behandlingen, havde betydelige reduktioner i fysisk og verbal aggression/agitation og i pacing/vandring. Forskerne foreslog, at lavdosis propranolol bør undersøges yderligere som behandling af aggression eller agitation hos patienter med demens.
En anden lille randomiseret dobbeltblind undersøgelse af Peskind et al. evaluerede effekten af propranolol til behandling af behandlingsresistent forstyrrende adfærd og generel adfærdsstatus hos plejehjemsbeboere med sandsynlig eller mulig Alzheimers sygdom.13 Personer (alder 85 ± 8 år) med sandsynlig eller mulig Alzheimers sygdom og vedvarende forstyrrende adfærd, der forstyrrede den nødvendige pleje, fik enten propranolol eller placebo. Alle patienter blev fortsat på stabile doser af deres tidligere ordinerede psykofarmaka, som blev fastholdt på doser fra før studiet under hele undersøgelsen. Efter en titreringsperiode for propranolol- eller placebodosis på op til ni dage (i henhold til doseringsalgoritmen) blev de enkelte personer fastholdt på den maksimale opnåede dosis i seks uger.
Propranolol (gennemsnitlig dosis, 106 ± 38 mg/dag) var signifikant mere effektivt end placebo med hensyn til at forbedre den generelle adfærdsstatus.13 Blandt patienter, der tog propranolol, var forbedringen af individuelle Neuropsychiatric Inventory-elementer kun signifikant for “agitation/aggression” og “angst” og nåede grænsende til statistisk signifikans til fordel for propranolol frem for placebo kun for “agitation/aggression”; presset pacing og irritabilitet syntes ikke at reagere på propranolol.13 Hos patienter, der tog propranolol, og som blev vurderet som “moderat forbedret” eller “markant forbedret” ved afslutningen af den dobbeltblindede undersøgelsesfase, aftog forbedringen af den generelle adfærdsstatus efter seks måneders åben propranololbehandling.13 Forskerne konkluderede, at kortvarig propranolol-augmentationsbehandling syntes at være beskedent effektiv og veltolereret med hensyn til den generelle adfærdsstatus hos plejehjemsbeboere med sandsynlig eller mulig Alzheimers sygdom, der kompliceres af forstyrrende adfærd. Mens forskerne foreslog, at propranolol kunne være nyttigt til behandling af aggression og manglende samarbejdsvilje i denne patientpopulation, bemærkede de, at dets anvendelighed var begrænset af den høje frekvens af relative kontraindikationer til behandling med beta-adrenerge antagonister og af faldet i de indledende adfærdsforbedringer over tid.13
I en anden undersøgelse randomiserede Herrmann et al. patienter til syv ugers behandling med noradrenalinmidlet pindolol (maksimal dosis 20 mg bid) eller placebo i et crossover-design. De bemærkede, at ændringer i noradrenalinresponssivitet (som afspejlet ved et afstumpet væksthormonrespons på clonidinudfordring) og mere alvorlig aggression var forbundet med bedre respons på pindolol.18 De konkluderede, at individuelle patientkarakteristika, herunder underliggende neurotransmitterændringer, kan være nyttige til at forudsige respons på behandlingen.18
Det er vigtigt at bemærke, at betablokkere er kontraindiceret til patienter med kardiale konduktionsdefekter, åbenlys hjertesvigt, bradyarytmi, reaktiv luftvejssygdom, perifer vaskulær sygdom og insulinbehandlet diabetes.5 Endvidere kan propranolol forårsage træthed, somnolens eller depression.5 Hvis hjertets output er nedsat, kan brugen af en betablokkere medføre, at den renale blodgennemstrømning og den glomerulære filtrationshastighed falder.5 Disse midler skal trækkes langsomt tilbage hos patienter med koronararteriesygdom.5
Modestabilisatorer: Empirisk kan et forsøg med supplerende divalproexnatrium, lithium eller carbamazepin overvejes til patienter med skizofreni ledsaget af vedvarende aggressiv adfærd.10 For patienter med skizofreni, der udviser agitation, ophidselse, aggression eller vold, foreslår ekspertkonsensusretningslinjer brugen af stemningsstabilisatorer som supplement til antipsykotisk behandling.19 Stemningsstabilisatorer regulerer stemningen og reducerer muligvis impulsivitet og er derfor i stigende grad blevet anvendt til patienter med skizofreni eller andre lidelser (f.eks, mental retardering ledsaget af impulskontrolforstyrrelse).10 Parametre, der bør overvåges i løbet af de første seks måneders behandling, omfatter leverfunktion og komplet blodtælling (CBC), selv om serumkoncentrationer ikke er korreleret med adfærdsmæssigt respons.11
En række undersøgelser har vist fordel af divalproexnatrium i behandlingen af agitation og demens.11 I et nyligt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg af Tariot et al. fik plejehjemsbeboere med sandsynlig eller mulig Alzheimers sygdom kompliceret af agitation divalproexnatrium (måldosis, 750 mg/dag) eller placebo i seks uger. I modsætning til resultaterne fra tidligere undersøgelser viste divalproex natrium (gennemsnitlig dosis, 800 mg/dag) sig ikke at være gavnligt til behandling af agitation ved demens.20
Data for brugen af lithium hos skizofrene patienter er blandede.10
Data for brugen af lithium hos skizofrene patienter er blandede.10 Lithium er blevet anvendt som supplement til aggressiv adfærd og er endog blevet anbefalet som et første linje antiaggressionsmiddel til patienter uden komorbide psykiatriske lidelser.9 Der kan dog ses ekstrem følsomhed over for virkningerne af lithium hos nogle ældre voksne.11 Mens de indledende doser skal justeres for nyrefunktion, skal doserne derefter justeres på baggrund af serumkoncentrationer og respons. Ældre kan normalt opretholdes i den nedre ende af det terapeutiske område (0,6 til 0,8 mEq/L); lithiumserumkoncentrationer udtages 12 timer efter dosering.11 Overvågningsparametre omfatter nyre-, skjoldbruskkirtel- og kardiovaskulær funktion; væskestatus, serumelektrolytter, CBC med differentialdiagnoser og urinanalyse; og tegn på toksicitet (f.eks, sedation, forvirring, rysten, ledsmerter, synsforandringer, kramper, koma).11 Brugen af lithium hos ældre er begrænset af talrige lægemiddelinteraktioner, justering af nyredosis, følsomhed over for virkninger og vanskeligheder med at overvåge for tegn på toksicitet.
Antidepressiva: Impulsiv aggression og vold kan være relateret til virkninger på serotoninreceptorer.10,21,22 Desuden er en forstyrrelse af det serotonerge system blevet impliceret fra lave niveauer af 5-hydroxyindoleeddikesyre i cerebrospinalvæsken eller fra en afstumpet reaktion på neuroendokrine udfordringer.23-27 Disse slutninger er blevet draget fra undersøgelser, der vurderer aggressive patienter med personlighedsforstyrrelser og stofbrugsforstyrrelser.10
Data tyder på, at behandling med selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er) er gavnlig for patienter med aggression; fluoxetin har vist sig at mindske voldelige hændelser hos patienter med kronisk skizofreni; fluvoxamin (ophørt i USA) tilsat risperidon har vist effektivitet i håndtering af aggression hos patienter med skizofreni; og supplerende citalopram har været effektivt til at mindske aggressive hændelser hos patienter med voldelig skizofreni.10
En undersøgelse, der vurderede effekten af sertralinaugmentering (50 til 200 mg) hos ambulante patienter med Alzheimers sygdom, der blev behandlet med donepezil, fandt en beskeden, men statistisk signifikant fordel af sertralin i forhold til placeboaugmentering og en klinisk og statistisk signifikant fordel i en undergruppe af patienter med moderate til svære adfærdsmæssige og psykologiske symptomer på demens.28
Nyere undersøgelser, der vurderer acetylcholinesterasehæmmere (f.eks. donepezil, rivastigmin), tyder på, at donepezil reducerer adfærdsmæssige symptomer, især humørforstyrrelser og vrangforestillinger, hos patienter med Alzheimers sygdom med relativt alvorlig psykopatologi.29 Desuden var 26 ugers behandling med rivastigmin blandt plejehjemsbeboere med moderat til svær sandsynlig Alzheimers sygdom forbundet med nedsatte vurderingsscorer for en lang række adfærdsforstyrrelser i undergruppen af patienter med adfærdsmæssige symptomer ved baseline.2
Det er vigtigt at bemærke, at SSRI’er bør anvendes med forsigtighed hos patienter med en fortid med mani (f.eks. bipolar lidelse), da de kan aktivere hypomani/mani eller føre til hurtig cyklisme.10,11
Nonfarmakologisk intervention: Supplerende elektrokonvulsiv terapi (ECT) er blevet anvendt til aggressive skizofrene patienter, der ikke reagerer på farmakologisk behandling.10 Faktisk er ECT en effektiv behandling af alvorlige psykiske lidelser (f.eks. svær depression, vrangdepression, malign katatoni, bipolar lidelse, manisk delirium, skizofreni og neuroleptisk malignt syndrom) og har vist sig at være effektiv hos patienter, der anses for at være refraktære over for andre behandlinger.30 ECT reducerer aggression, ophidselse, selvmordstanker, melankoli og katatoni.30 Vellykket behandling af børn, unge og ældre har vist, at alder ikke er en hindring for ECT.
Selv om det ligger uden for rammerne af denne artikel, kan oplysninger om brugen af, kontraindikationer for og fordele ved fysisk fastholdelse hos aggressive, voldelige patienter samt oplysninger om retningslinjerne fra Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations findes i Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18. udgave.
Slutning
Mens miljømæssige og adfærdsmæssige interventioner i første omgang bør forsøges for neuropsykiatriske symptomer såsom agitation og aggression hos patienter med demens, bør aktuelle og evidensbaserede anbefalinger være vejledende for brugen af en lang række farmakologiske midler. Behandling af den underliggende komorbide psykiatriske lidelse anbefales, og individualiseret, skræddersyet terapi foreslås baseret på det overordnede kliniske scenarie. Når man overvejer langtidsbehandling af vedvarende symptomer, anbefales det at foretage periodiske revurderinger og revurderinger af behandlingsplanen.
1. Onor ML, Saina M, Saina M, Trevisiol M, et al. Klinisk erfaring med risperidon til behandling af adfærdsmæssige og psykologiske symptomer ved demens. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Oct 2; .
2. Cummings JL, Koumaras B, Chen M, Mirski D; Rivastigmine Nursing Home Study Team. Effekter af rivastigminbehandling på neuropsykiatriske og adfærdsmæssige forstyrrelser hos plejehjemsbeboere med moderat til svær sandsynlig Alzheimers sygdom: en 26-ugers, multicenter, åben undersøgelse med åben etiket. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3:137-148.
3. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. JAMA. 2005;293;293:596-608.
4. Ballard C, Waite J. Effektiviteten af atypiske antipsykotika til behandling af aggression og psykose ved Alzheimers sygdom. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003476.
5. Kane RL, Ouslander JG, Abrass IB. Essentials of Clinical Geriatrics. 4th ed. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1999:402-411.
6. Kim E. Elderly. In: Silver JM, McAllister TW, Yudofsky SC, eds. Textbook of Traumatic Brain Injury (lærebog om traumatisk hjerneskade). American Psychiatric Publishing, Inc; 2005:495-508.
7. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2006:1669-1670, 1718, 1724-1725, 2245, 2482-2483, 2491-2495.
8. Tsiouris JA, Cohen IL, Cohen IL, Patti PJ, Korosh WM. Behandling af tidligere udiagnosticerede psykiatriske lidelser hos personer med udviklingshæmning mindskede eller eliminerede selvskadende adfærd. J Clin Psychiatry. 2003;64:1081-1090.
9. Pabis DJ, Stanislav SW. Farmakoterapi af aggressiv adfærd. Ann Pharmacother. 1996;30:278-287.
10. Citrome L. Nuværende behandlinger af agitation og aggression. WebMD CME. May 28, 2002. Tilgængelig på: www.medscape.com/viewarticle/433701. Tilgået den 3. oktober 2006.
11. Semla TP, Beizer JL, Higbee MD. Geriatrisk doseringshåndbog. 10th ed. Cleveland, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2005.
12. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry. 2003;64:134-143.
13. Peskind ER, Tsuang DW, Bonner LT, et al. Propranolol til behandling af forstyrrende adfærd hos plejehjemsbeboere med sandsynlig eller mulig Alzheimers sygdom: en placebokontrolleret undersøgelse. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2005;19:23-28.
14. Kastner T, Burlingham K, Friedman DL. Metoprolol til aggressiv adfærd hos personer med mental retardering. Am Fam Physician. 1990;42:1585-1588.
15. Silver JM, Yudofsky SC, Slater JA, et al. Propranololbehandling af kronisk indlagte aggressive patienter på hospitalet. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999;11:328-335.
16. Mattes JA. Sammenlignende effektivitet af carbamazepin og propranolol ved raseriudbrud. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1990;2:159-164.
17. Shankle WR, Nielson KA, Cotman CW. Lavdosis propranolol reducerer aggression og agitation, der ligner den, der er forbundet med orbitofrontal dysfunktion hos ældre demente patienter. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9:233-237.
18. Herrmann N, Lanctot KL, Eryavec G, Khan LR. Noradrenerge aktivitet er forbundet med respons på pindolol hos aggressive Alzheimers sygdomspatienter. J Psychopharmacol. 2004;18:215-220.
19. Behandling af skizofreni 1999. Ekspertkonsensusretningslinjeserien. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 11:3-80.
20. Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al. Divalproex natrium hos plejehjemsbeboere med mulig eller sandsynlig Alzheimers sygdom kompliceret af agitation: et randomiseret, kontrolleret forsøg. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:942-949.
21. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, et al. Sammenhænge mellem angst, aggression, impulsivitet og humør: en serotonergisk forbundet klynge? Psychiatry Res. 1990;32:191-199.
22. Roy A, Linnoila M. Selvmordsadfærd, impulsivitet og serotonin. Acta Psychiatr Scand. 1988;78:529-535.
23. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, et al. Lav koncentration af 5-hydroxyindoleeddikesyre i cerebrospinalvæske differentierer impulsiv fra ikke-impulsiv voldelig adfærd. Life Sci. 1983;33;33:2609-2614.
24. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin i tidligt indsættende, mandlige alkoholikere med voldelig adfærd. Ann Med. 1990;22:327-331.
25. Virkkunen M, De Jong J, Bartko J, Linnoila M. Psykobiologiske ledsagere af tidligere selvmordsforsøg blandt voldsforbrydere og impulsive brandstiftere. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:604-606.
26. Virkkunen M, Goldman D, Nielsen DA, Linnoila M. Lav serotoninomsætningshastighed i hjernen (lav CSF 5-HIAA) og impulsiv vold. J Psychiatry Neurosci. 1995;20:271-275.
27. Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM, et al. Serotonergiske undersøgelser hos patienter med affektive lidelser og personlighedsforstyrrelser. Korrelationer med selvmordsrelateret og impulsiv aggressiv adfærd. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:587-599.
28. Finkel SI, Mintzer JE, Dysken M, et al. En randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af sertralin til behandling af adfærdsmanifestationer af Alzheimers sygdom hos ambulante patienter, der behandles med donepezil. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:9-18.
29. Cummings JL, McRae T, Zhang R; Donepezil-Sertraline Study Group. Effekter af donepezil på neuropsykiatriske symptomer hos patienter med demens og alvorlige adfærdsforstyrrelser. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:605-612.