Alai

Selv om vi alle bliver ældre, er det de færreste af os, der ønsker at se lige så gamle ud, som vi er. I dag bruger amerikanerne milliarder af dollars på at modvirke virkningerne af aldring. Selv om naturlig aldring er uundgåelig, bliver vi alle ældre. En vigtig komponent i aldringsprocessen er imidlertid fotoældning, eller den aldring eller det udseende af aldring, der opstår som følge af eksponering for solen, overlejret på den kronologiske aldring. Mens naturlig aldring i vid udstrækning er en genetisk proces, der fører til ændringer på celleniveau, er fotoaldring en proces, der forværrer virkningerne af naturlig aldring, skaber yderligere problemer gennem celledegeneration og celleskader, påvirker hudens udseende dramatisk og kan endda føre til kræft. “Vi kender alle til skønhed og ungdom, en hud, der er glat, fyldig og stram, uden urenheder og gennemsigtig i sit udseende”, siger Steven Mandy, læge, klinisk professor i dermatologi ved University of Miami. “Men efterhånden som huden ældes, bliver epidermis og dermis tyndere. Der opstår telangiektasier, dyspigmentering, maligne forandringer, lipodystrofi og tab af elasticitet. Alle disse faktorer er med til at give huden et ældet udseende, og der er ingen tvivl om, at fotoforandringer fremskynder denne proces betydeligt.” At komme under huden på dig: Ifølge Barbara Gilchrest, læge, professor og formand for dermatologi ved Boston University School of Medicine, er hudens aldring en kombination af to processer, der ændrer huden fra den meget glatte, uplettede og yderst funktionelle hud hos en ung person til den meget forandrede og dysfunktionelle hud hos en ældre voksen: de kliniske, histologiske og fysiologiske ændringer, der sker naturligt, når huden ældes, og fotoaging, hvor disse ændringer forværres af solskader. Selv om hudens funktioner kan falde med mere end 50 % i løbet af et helt liv, har den iboende aldring kun en relativt lille indvirkning på hudens udseende. Derimod har fotoforandringer en stor indvirkning på hudens udseende. Hertil kommer, at kronisk udsættelse for solen yderligere forringer stort set alle funktioner og er tæt forbundet med fotokarcinogenese. “Sammenlign den solbeskyttede hud på brystet hos en 60-årig kvinde, som er meget glat og vanskelig at skelne fra huden hos en meget yngre person, med bagsiden af hænderne, som er hyperpigmenteret, grov og spækket med præmaligne vækster”, siger Dr. Gilchrest. “De ændringer, man ser i forbindelse med fotoaldring, afhænger i høj grad af den enkeltes hudens evne til at modstå solskader i årenes løb, idet nogle er langt bedre end andre til at modstå og komme sig efter solskader.” Personer, der ikke kan klare denne solinsult særlig godt, oplever forskellige mutations- og dysplastiske forandringer, herunder fregner, nevi og forskellige præ-maligne og maligne forandringer. Disse personer vil også opleve epidermal atrofi, dermal atrofi, tab af pigmentering og pseudoar. Desuden viser undersøgelser, at rygning forværrer virkningerne af fotoforandringer. Hvordan påvirker sollys huden? Ifølge Dr. Gilchrest forårsager ultraviolet stråling betydelige ændringer i hudens celler, herunder DNA-skader. Nyere forskning tyder på, at akutte DNA-skader, f.eks. UV-inducerede fotoprodukter eller eksidation af DNA-baser, midlertidigt kan forstyrre den normale kromosomkonfiguration og især kan forstyrre telomerloopet ved kromosomeenderne, hvilket fører til DNA-skadesignalering gennem p53-tumorsuppressorproteinet. Afhængigt af celletypen og skadens alvor vil UV-stråling have tendens til at tvinge cellerne til at gennemgå apoptose eller til at gå ind i en senescent tilstand, som begge er anerkendte kræftforebyggelsesmekanismer. Mindre skader fremmer forskellige adaptive differentieringsreaktioner, som f.eks. solbrænding. Det er interessant, at den serielle celledeling, der finder sted i huden over tid, og som ofte fremmes i den hyperplastiske genopretningsfase efter en UV-skade, også i sidste ende fører til telomersløjfe efter afbrydelse og signalering gennem den samme DNA-skadestyringsvej, der involverer p53. Det ser således ud til, at photoaging virkelig er en form for accelereret eller for tidlig aldring, hvor UV-inducerede mutationer i mange gener ændrer det kliniske billede, der alene skyldes telomerbaseret aldring. Desuden mener mange eksperter, at en vigtig supplerende mekanisme i aldring er kumulative oxidative skader som følge af aerobt stofskifte, som er kendt for at beskadige DNA. Og det er blevet vist eksperimentelt, at cellerne under oxidativt stress bliver hurtigere gamle under oxidativt stress. “Hvis vi ser på kroniske solskader, ved vi, at UVB-stråling introducerer thymin og dimere og andre cyclobutan-pyrimidin-dimere, som derefter kan producere mutationer i kodningssekvenser i DNA’et, hvilket f.eks. giver anledning til signaturmutationer i p53”, siger Dr. Gilchrest. “Når der opstår mutationer i et tilstrækkeligt antal centrale regulerende gener, før senescens- eller apoptosereaktionen udløses, opstår der kræft.” UVA-fotoner er også involveret i DNA-mutationer, der fører til kræft, og UVA er også involveret i fotoforældelse og menes primært at virke indirekte gennem oxidative skader. Som nævnt ovenfor kan oxiderede DNA-rester også skubbe til signalering gennem telomerskade-genkendelsesmekanismen. “Med dette in mente vil jeg foreslå, at terapi, i det mindste medicinsk terapi, af aldring og fotoforældelse logisk set skal reducere DNA-skader gennem brug af solcreme og beskyttelse mod oxidativ skade via anti-oxidanttiltag”, siger Dr. Gilchrest. “Jeg tror, at vi i det kommende årti også vil se metoder, der anvender en styrkelse af disse medfødte DNA-beskyttelsesmekanismer i cellerne.” Photoaging’s effekt på kollagen Ud over den genetiske skade har John Voorhees, M.D., professor og formand for dermatologi ved University of Michigan, gennemført undersøgelser, der har påvist den skadelige effekt, som soleksponering kan have på hudens grundlæggende byggesten – kollagen. “Langt størstedelen af proteinet i dermis er type 1 kollagen, som giver huden form, funktion og styrke”, siger Dr. Voorhees. “Kronisk udsættelse for solen resulterer i et midlertidigt fald i hudens kollagenindhold. Når denne eksponering sker gentagne gange over mange år, kan huden ikke genoprette sig, og kollagenniveauet vender ikke tilbage til det normale.” UV-lys genererer hydroxylradikaler. Dette hydroxylradikal aktiverer, ud over at skade DNA, tyrosinkinasen i den epidermale vækstfaktorreceptor og aktiverer tre moduler: ERK, JNK og P38. JNK er meget vigtig for naturlig aldring, mens ERK er vigtig for fotoaldring. “I begge tilfælde har vi aktivering af aktivatorprotein 1, som aktiverer kollagenase, som nedbryder dermis i den menneskelige hud, når den udsættes for solen”, siger Dr. Voorhees. “Desuden aktiverer UV-stråler collagenase og gelatinase, som nedbryder den kollagen, man allerede havde.” UV blokerer TGF-beta-receptor nr. 2 ved at slukke for det gen, der koder for denne receptor, og det medfører igen, at den ikke er funktionel. Hvis den ikke er der, kan den ikke aktivere pro-collagenpromotoren, hvilket resulterer i en reduktion i kollagendannelsen. Så både øget ødelæggelse og reduceret dannelse af kollagen samarbejder om at forårsage fotoforandringer. Kronisk UV-skade skaber fragmenteret og desorganiseret kollagen i dermis, hvilket fører til ændret signaltransduktion, der kompromitterer fibroblastens evne til at opfatte sin situation i forhold til den ekstracellulære matrix – kollagenet og de andre makromolekyler i dermis i den menneskelige hud. I undersøgelser kunne fibroblaster, der var fjernet fra solbeskadigede områder, induceres til at danne kollagen på samme niveau som fibroblaster, der var fjernet fra solbeskyttet hud. Det betyder, at kollagenfremstillingsmekanismen i soleksponeret hud forbliver intakt, men at den af en eller anden grund ikke producerer kollagen. “Vi ved, at en fibroblast, der er spændt, og som i den situation fremstiller kollagen, kun har lidt eller ingen kollagenase,” siger Dr. Voorhees. “Men når en fibroblast er afslappet, laver den meget lidt kollagen og laver en masse kollagenase, hvilket er det, vi finder i kronisk fotoaffaldet hud.” Behandling af fotoforældet hud En af de bedste metoder til at bekæmpe fotoforældelse er forebyggelse, og med forebyggelse taler man om at undgå UV-eksponering så meget som muligt, og hvis du skal være i solen, er det vigtigt at bruge solcreme, beskyttende tøj og hatte effektivt. Andre metoder til at forebygge fotoaldring omfatter brugen af retinsyre eller en anden retinoid, som kan reducere niveauet af kollagennedbrydning i huden. Antioxidanter kan også spille en rolle ved at reducere mængden af oxider, der kan blive omdannet til skadelige hydroxylradikaler, som kan beskadige DNA og proteinmolekyler. “Vi har prøvet en række forskellige antioxidanter. En af disse er Mucomyst, et lægemiddel, der danner glutathion, en vandopløselig antioxidant, når det påføres huden,” siger Dr. Voorhees. “Disse antioxidanter er ikke blevet godkendt til brug hos mennesker, og ingen af dem er blevet undersøgt på en måde, der gør det muligt at drage konklusioner om deres virkning hos mennesker.” Traditionel behandling af fotoaffaldet hud omfatter procedurer som f.eks. topiske slibninger, laser- og intense pulserende lysbehandlinger samt anvendelse af vitaminbehandlinger, som alle kan bidrage til at give huden et mere ungdommeligt udseende igen. Mitchel P. Goldman, M.D., medicinsk direktør for La Jolla Spa MD og associeret klinisk professor i dermatologi ved University of California, San Diego, bruger fototerapier til at forynge fotoskadet hud. Blandt de redskaber, han bruger, er laser med intenst pulseret lys fra Lumenis, Cool Touch-laseren og V-Star-laseren med pulseret farvestof. “For virkelig at reparere fotoskadet hud skal man ud over at forynge hudoverfladen også gå under overfladen og rekonstruere dermis”, siger Dr. Goldman. “Vi bruger vores apparater til at stimulere ny kollagendannelse. Laseren stimulerer fibroblaster til at øge kollagenproduktionen og producere en mere velorganiseret matrix.” Cool Touch-laseren er en infrarød laser, der virker ved at gå lige igennem overhuden. Med denne laser afkøler en kryogenpuls huden til 0 grader, hvorefter laserpulsen passerer gennem huden og opvarmer huden til et subskadeligt niveau på 45 grader celsius, hvorefter hudtemperaturen kommer tilbage til det normale. Varmen går ned i den overfladiske papillære dermis. Dette stimulerer derefter fibroblasterne. På den anden side bruges det intense pulserende lys primært til at korrigere problemer med pigmentering og telangiektasier. “De fleste laserkirurger vil faktisk kombinere disse to forskellige apparater for at korrigere de forskellige problemer med fotoskader”, siger Dr. Goldman. For nylig har Dr. Goldman haft succes med at kombinere laserbehandlinger med aktuelle kemikalier i lighed med ALA PDT-behandling. “Vores fremgangsmåde er ikke den traditionelle fremgangsmåde, som de fleste patienter ikke ville tolerere på grund af den tid, det tager,” siger Dr. Goldman. “Det, vi gør, er at påføre ALA i en time, og derefter behandler vi vores patienter med det intense pulserende lys.” Dr. Goldman ser histologiske beviser på ny kollagendannelse hos sine patienter, herunder en fortykkelse af dermis med nyt kollagen og en genpolarisering eller normalisering af kammønsteret og epidermis efter biopsier. Hans behandlinger resulterer i en stigning i antallet af elastiske fibre og en normalisering af epidermis. “Vi fandt, at der var en absolut forbedring af hudens tekstur og eliminering af telangiektasier og pigmentering hos stort set alle vores patienter”, siger Dr. Goldman. “Huden har et glattere udseende, selv om det er meget vanskeligt at måle kvantitativt, der synes at være et fald i porestørrelsen, og der er et fald i lentiginerne sammen med telangiectasierne. Man kan se forbedringer efter en, to eller tre behandlinger. Denne forbedring med kombineret ALA-IPL-behandling giver resultater, der svarer til tre til fire IPL-behandlinger alene.” Dr. Goldman advarer om, at patienterne skal gøres opmærksomme på mulige bivirkninger, herunder hypopigmentering, midlertidig og let skorpedannelse og erythematøs og rektangulær fodaftryk. De fleste bivirkninger, som forekommer hos mindre end 5 % af patienterne, tager 1-2 uger at forsvinde, afhængigt af patientens hud. Så hvor effektive kan disse behandlinger egentlig være? “Vi er ved at finde måder, hvorpå vi kan måle forbedringerne, så vi faktisk kan matche den solskadede hud med den ikke-solskadede hud”, siger Dr. Goldman. “Ved hjælp af Primos-systemet analyserer vi 3D-billeder, og med Canfield Visia-systemet måler vi ultraviolette og synlige lysimperfektioner på huden. Disse systemer gør det muligt for os at se en klar forbedring, som kan måles efter 1 måned og derefter efter 2 måneder. Vi kan også se på ruhed samt fine linjer og grove linjer, og vi kan også forsøge at se en form for forbedring ved at måle det med disse systemer.” Vitaminer og fotoskadet hud Nogle gange er reparation af fotoskader kun begyndelsen på processen med at genoprette fotoskadet hud. For virkelig at forynge en patient skal lægen ikke kun se på huden, men også på fedtet, musklerne og de hårde strukturer nedenunder, når han forsøger at forynge en patient. “Vi har set patienter, der har gennemgået en større resurfacing, enten de-kemisk peeling, dermabrasion eller kuldioxidlaserresurfacing, og selv om de så bedre ud, så de bestemt ikke meget bedre ud”, siger Richard Glogau, læge, klinisk professor ved University of California i San Francisco. “Årsagen er, at der kun er blevet taget fat på ét aspekt af problemet. Laseren tager sig grundlæggende af hudens tekstur og kvalitet, men den gør ikke noget ved volumenet i rummene under huden eller muskulaturen.” Lægerne har ofte brug for at behandle ikke kun fotoskaderne, men også påvirkningen af de underliggende væv. Efterhånden som ansigtet ældes og mister den rundhed og fylde i konturerne, der kommer fra normale mængder af underhudsfedt, flader alting ud i ansigtet, og patienterne mister volumen og de flotte runde konturer. “Selv hvis vi kun behandler fotoskader, er vi tilbage til de fire R’er: afslapning, opfyldning, re-drapering og genopbygning”, siger Dr. Glogau. En anden metode til at reparere skader forårsaget af kronisk soleksponering omfatter brugen af vitaminer. Ifølge Leslie Baumann, læge, professor og direktør for University of Miami Cosmetic Center, kan E-vitamin beskytte membranlipider mod peroxidation, hvilket kan reducere de frie radikaler efter UV-eksponering. Dr. Baumann advarer dog om, at der slet ikke er nogen beviser for, at E-vitamin har en effekt på rynker. “I et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg fandt vi, at hos 90 % af patienterne var det ar, der blev behandlet med E-vitamin, enten ikke anderledes eller værre”, siger Dr. Baumann. “Dog udviklede 33 % af patienterne en alvorlig kontaktdermatitis.” Niacinamid (nikotinamid), som er et af B-vitaminerne, er et forstadie til niacin og kan ikke dannes af hudcellerne. Det fungerer som en central komponent i coenzym 1 og coenzym 2. Disse coenzymer afgiver eller accepterer enten hydrogenioner i vitale oxidationsreduktionsreaktioner. På grund af dette er der mange virkninger med niacinamid. “Niacinamid er nødvendigt for at reparere DNA forårsaget af UVA-eksponering,” siger Dr. Baumann. “Undersøgelser viser, at celler, der er tømt for niacin, har vist sig at have genomisk ustabilitet. Så jeg mener, at der er overbevisende data om, at niacin og niacinamid er vigtige for DNA-reparation.” Dr. Baumann oplyser også, at undersøgelser viser, at aktuelt nikotinamid påført på musehud resulterede i et fald på 70 % i UV-induceret hudkræft og næsten fuldstændig forebyggelse af fotoimmunsuppression, men der er ingen oplysninger om dets evne til at trænge ind i menneskelig hud. En undersøgelse viste, at nikotinamid øger biosyntesen af ceramider og andre lipider i stratum corneum, hvilket er vigtigt for permeabilitetsbarrieren. En anden undersøgelse viser, at niacinamid kan reducere den kutane pigmentering og undertrykkelse af melanasomoverførsel. Konklusion Der findes en række foryngelsesstrategier til at genskabe ungdommeligt udseende i ældre hud, lige fra topiske midler som f.eks. retinoider til injektionsprodukter som Botox og kollagen. Der findes ikke-ablative teknologier, nye lysteknologier og resurfacing af forskellige typer fra syrepeelinger, dermabrasioner og lasere. Alle disse metoder kan anvendes til at genskabe et ungdommeligt og mere sundt udseende til fotoskadet hud. “Vi forynger, fordi der er en social fordomme og en afvisning af et gammelt udseende”, siger Dr. Mandy. “Skønhed indebærer sundhed og vitalitet, betydning og relevans. Så skønhed betyder noget. Det fremmer nydelse, det fanger opmærksomheden, det tilskynder til handling, og det sikrer vores geners overlevelse.”