Alai

Indledning

Osteomyelitis er en af de mere almindelige invasive bakterielle infektioner i barndommen. Undersøgelser fra midten af 2000’erne i USA tydede på, at osteomyelitis tegnede sig for mindst 6 pr. 1000 hospitalsindlæggelser med stigende incidens.1 Akut hæmatogen osteomyelitis (AHO), den hyppigste form for sygdommen i pædiatrien, er ofte forbundet med behov for hospitalsindlæggelse og invasive diagnostiske og kirurgiske procedurer samt et længerevarende forløb med antimikrobiel behandling. På trods af hyppigheden og den potentielle morbiditet, der er forbundet med denne infektion, har der været en relativ mangel på data af høj kvalitet om behandlingen af denne sygdom. Denne gennemgang søger at give en evidensbaseret oversigt over AHO hos børn med hovedfokus på klinisk håndtering, der inkorporerer de mest aktuelle resultater fra litteraturen samt retningslinjer for praksis.

Kliniske former for osteomyelitis

Infektion kan udvikle sig i knogler gennem tre primære mekanismer:2,3 1) direkte inokulation, 2) udvidelse fra tilstødende foci og 3) som følge af hæmatogen dissemination. Direkte inokulationsosteomyelitis opstår oftest ved penetrerende traumer eller åbne frakturer; ved sådanne infektioner isoleres ofte miljømæssige mikroorganismer ud over hudfloraen.4 Osteomyelitis kan også opstå som følge af udvidelse af infektion fra steder, der støder op til eller grænser op til knogler. Denne form for osteomyelitis er relativt ualmindelig hos børn og forekommer oftest hos personer med betydelige handicap (f.eks, sacral osteomyelitis i forbindelse med quadriplegi og decubiti).3 AHO er langt den mest almindelige form for osteomyelitis hos børn3,5 og rammer oftest metafysen af lange knogler.

Epidemiologi

Selv om AHO kan ramme alle aldersgrupper, ses denne sygdomsenhed oftest hos børn i skolealderen, med en typisk alder på 7-10 år.1,6 Drenge kan være oftere ramt end piger med en ca. 1,5-2 gange højere hyppighed rapporteret i litteraturen, selv om dette ikke er konsekvent observeret.1,6,7 Mens børn med visse underliggende tilstande (f.eks. hæmoglobinopati) kan være i øget risiko for AHO, har langt de fleste patienter ingen større medicinske comorbiditeter.8

Patogenese af AHO

Selv om den præcise patogenese af AHO hos børn ikke er helt klar, men det antages generelt at være en konsekvens af den unikke anatomi af knogler i vækst kombineret med forbigående bakteriæmi. I den almindeligt accepterede patogenesemekanisme, som først blev foreslået af Hobo og Trueta9,10 , danner blodkarrene i de voksende metafyser hos børn stramme hårnålesløjfer, som skaber et område med relativ vaskulær stase/sløv strømning. Disse områder af metafysen kan være modtagelige for mikrohæmatomer eller mikrothrombi ved relativt små stumpe traumer, som igen kan tjene som nidus for infektion. En forbigående bakteriæmi kan derefter resultere i aflejring af mikroorganismer i metafysen. Andre forskere har hævdet, at terminale kapillærer i metafyserne kommunikerer med hinanden mellem områder med voksende/replicerende chondrocytter via anastomoser, hvilket igen bidrager til vaskulær engorgement/stasis.11,12 Uanset den præcise mikroanatomi og patofysiologi er replikationen af mikroorganismer i dette område ansvarlig for sygdom i de fleste tilfælde af AHO. Proliferationen af mikroorganismer i knoglen med abscesdannelse kan i sidste ende bryde igennem cortexen, hvilket resulterer i en forhøjning af periost og en subperiostal absces. Disse abscesser kan igen bryde op gennem periostet til det omgivende blødt væv eller til det tilstødende led, især i tilfælde af proximale femur eller humerus, som har intrakapsulære metafyser. Desuden kan væksten af abscesser øge det intraossale tryk til et punkt, hvor den vaskulære forsyning er kompromitteret, hvilket resulterer i knoglenekrose.

Hos småbørn (typisk <18 måneder gamle) kan broførende kar, der krydser physis, muliggøre en udvidelse af infektionen ind i epifysen og derefter i ledspalten. Det skal bemærkes, at sammenhængende septisk arthritis ikke altid opstår som et direkte resultat af udvidelse fra epifysen/metafysen, hvilket antydes af forekomsten af dette fænomen også hos ældre børn.13

Kliniske manifestationer og fund ved fysisk undersøgelse

AHO hos børn viser sig typisk med en eller anden kombination af feber, smerter, hævelse, erytem og varme på det involverede område. Patienterne vil normalt have haft symptomer i 6-8 dage før præsentationen, selv om dette varierer med den mikrobielle ætiologi.14,15 Patienterne rapporterer også ofte en historie med mindre stumpe traumer mod det berørte område. Selv om AHO kan omfatte alle dele af skelettet, er de lange knogler i underekstremiteterne blandt de hyppigst ramte efterfulgt af bækkenet. I en enkeltcenterundersøgelse var de hyppigst ramte knogler tibia, fibula, bækken og femur i aftagende rækkefølge.6 De øvre ekstremiteter er sjældnere ramt, idet infektion af overarmsknoglen forekommer i 10-14 % og radius eller ulna i ca. 5 % af tilfældene.6,16 Når knoglerne i de nedre ekstremiteter er involveret, er børn ofte ude af stand til at bære vægt eller kan have en udpræget halthed. Infektion, der involverer bækkenet, kan være mere subtil og er ofte forbundet med en forsinkelse af diagnosen. Børn med osteomyelitis i bækkenet er ofte (men ikke konsekvent) i stand til at bære vægt til en vis grad, men kan vise en vraltende gang, når de forsøger at flytte deres vægt væk fra det angrebne område. Infektion, der involverer ryghvirvlerne, kan være forbundet med rygsmerter, ømhed i et punkt, begrænset fleksion eller ekstension eller undertiden ændring i rygsøjlens krumning.

Svulst, erytem, smerter og begrænset funktion af det inficerede område er ret almindeligt. Patienterne er ofte moderat eller endog kritisk syge17 på det tidspunkt, hvor de præsenteres. Op til 75 % af patienterne er febrile på indlæggelsestidspunktet.6 Man bør være omhyggelig med at foretage en så grundig muskuloskeletal undersøgelse, som barnets tilstand og lidelsesniveau tillader; dette er vigtigt, da 5-10 % af patienterne kan have multifokal AHO.18 Desuden er der rapporteret om sammenhængende septisk arthritis i op til 35 % af tilfældene.6 Det er vigtigt, at infektion forårsaget af mindre virulente organismer kan præsentere sig med mere subtile symptomer og kan være mere udfordrende at diagnosticere.

Generel laboratorieevaluering

Hæmatologiske undersøgelser og måling af inflammatoriske indekser udføres almindeligvis i forbindelse med evaluering af alvorlig infektion. Serumtallet af hvide blodlegemer (WBC) kan være normalt hos børn med AHO; følsomheden af leukocytose til diagnosticering af AHO er kun ca. 35 %.19 En komplet blodtælling (CBC) kan imidlertid være nyttig til vurdering af andre årsager til knoglesmerter, såsom leukæmi, neuroblastom eller anden malignitet. Derimod er C-reaktivt protein (CRP) forhøjet hos op til 98 % af børn med AHO og er, selv om det er uspecifikt, et meget følsomt redskab.19,20 Generelt er det tilrådeligt at få foretaget en CBC, CRP og erytrocytsedimentationshastighed (ESR) i den indledende evaluering af alle patienter med mistanke om AHO.21

Mikrobiologiske diagnostiske undersøgelser

Der bør altid gøres forsøg på at fastslå den mikrobiologiske årsag til AHO. Identifikation af et patogen kan give mulighed for målrettet antimikrobiel behandling og kan give en følelse af afslutning for patienternes familier ved at give et “navn” til infektionen. Der bør som minimum foretages blodkulturer af passende volumen hos alle patienter med mistanke om AHO. Blodkulturer giver et patogen i 20-46 % af patienterne.1,6,22 Kulturer af knogleekssudater, abscesser eller aspirationer fra tilstødende led eller bløddelssamlinger giver patogener i 65-82 % af prøverne;6,23 hos næsten halvdelen af disse patienter er kirurgiske prøver det eneste middel til at opnå en mikrobiologisk diagnose.6 Genfindelsen af visse krævende organismer (dvs. Kingella kingae) kan forbedres ved inokulering af knogle- eller synovialvæskeprøver i blodkulturflasker og anbefales hos små børn (<5 år), eller når der ellers er mistanke.24 Det skal bemærkes, at anaerobe, svampe- og/eller mykobakteriekulturer fra knogle- eller ledprøver har et relativt lavt udbytte (1-3 %)22 i pædiatrisk AHO, men bør anvendes hos børn med en historie med immunkompromitterethed, atypiske symptomer, subakut/kronisk sygdom,5,25 historie med penetrerende/åbent traume4 og/eller fejlslagen førstelinjebehandling.3 Hvis sådanne prøver udtages, skal man være opmærksom på, at de indsamles og behandles korrekt.25 Hos småbørn, der får infektion med patogener, som også er kendt som almindelige årsager til meningitis (f.eks. pneumokokker, gruppe B-streptokokker eller Haemophilus influenzae), kan det være nødvendigt at overveje at foretage en lumbalpunktur for at opnå en CSF-kultur; meningitis er blevet beskrevet samtidig, om end sjældent, hos sådanne patienter.26-28

Bortset fra traditionelle dyrkningsmetoder er der opstået en stigende interesse for molekylær diagnostik af AHO. Der findes en række multiplex PCR-baserede paneler, som hjælper med at identificere de vigtigste AHO-patogener fra enten knogleekssudater, purulente samlinger eller synovialvæske; i nogle tilfælde er disse undersøgelser i stand til at identificere udvalgte antibiotikaresistensgener29 . Især har en række undersøgelser vist, at brugen af PCR-baserede assays øger antallet af K. kingae-identifikationer med 2-4 gange.30,31 I en serie blev 89 % af tilfældene af K. kingae-infektioner i muskuloskeletale organer diagnosticeret alene ved hjælp af molekylære metoder.31

Diagnostisk billeddannelse

Billedundersøgelser foretages ofte for at hjælpe med at sikre diagnosen af AHO. Røntgenbilleder har ringe evne til at identificere AHO tidligt i sygdomsforløbet; de fleste eksperter anbefaler dog fortsat deres anvendelse til at vurdere alternative årsager til smerter i bevægeapparatet (f.eks. brud, knogletumor osv.).21 MR-billeddannelse (MRI) er blevet den gyldne standard i billeddiagnostik af AHO og kan være nyttig til at lokalisere associerede purulente samlinger. I en undersøgelse af S. aureus-osteomyelitis påviste MRI ekstraossale infektionssteder hos op til 68 % af patienterne.32

Mikrobiel ætiologi

En mikrobiologisk ætiologi identificeres i 66-76 % af tilfældene af AHO.1,6 Den relative hyppighed af genfindelse af almindelige organismer i AHO er opsummeret i tabel 1. Selv om AHO kan være forårsaget af en række forskellige mikroorganismer, er langt de fleste tilfælde et resultat af S. aureus, som bidrager til ca. 60 % af alle AHO hos børn6 .

Tabel 1 Relativ hyppighed af identifikation af organismer ved akut hæmatogen osteomyelitis hos børn

Den relative andel af tilfælde af stafylokokal AHO, der skyldes methicillinresistente S. aureus (MRSA) forventes at variere afhængigt af den lokale prævalens af MRSA i lokalsamfundet. Tilfælde forårsaget af MRSA har tendens til at være forbundet med et mere alvorligt forløb, herunder højere og mere langvarig feber, større forhøjelse af inflammatoriske markører, store purulente samlinger, behov for flere kirurgiske indgreb og forlænget opholdstid.1,33-35 Disse resultater er i høj grad drevet i Nordamerika af den fremherskende USA300-pulsotype blandt samfundserhvervede MRSA. Komplikationer i forbindelse med USA300 S. aureus AHO omfatter venetrombose, septisk emboli med/uden nekrotiserende pneumoni og patologiske frakturer.36,37 Det er usandsynligt, at de negative resultater i forbindelse med MRSA AHO er et resultat af methicillinresistens i sig selv, men snarere af organismens generelle genetiske baggrund.38 Indflydelsen af stammetype snarere end antibiotikaresistens på udfaldet understøttes indirekte af observationsundersøgelser, der tyder på et mere alvorligt klinisk forløb og følgevirkninger af USA300 methicillinfølsom S. aureus (MSSA) sammenlignet med ikke-USA300 MSSA.39 Det er vigtigt at bemærke, at S. aureus AHO som helhed oftere er forbundet med tilstedeværelsen af subperiostale/intraossøse abscesser og behovet for kirurgisk indgreb end osteomyelitis forårsaget af andre ætiologier, uanset antibiotikafølsomhed.1,6

Gruppe A Streptococcus (S. pyogenes) rapporteres almindeligvis som den næsthyppigst isolerede organisme i akutte infektioner i bevægeapparatet hos børn og forekommer i 2-9 % af tilfældene.1,6,13 Invasive S. pyogenes-infektioner er ofte forbundet med regional myositis, som kan konstateres på MRI eller CT. S. pyogenes er generelt modtagelige over for β-lactamer, som er de foretrukne lægemidler. Vancomycin og clindamycin er rimelige substitutter i tilfælde af β-lactam intolerance eller allergi; især isolater udviser in vitro resistens over for trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX). Interessant nok havde patienter, der blev behandlet med TMP-SMX, i nyere undersøgelser af hud- og blødtvævsinfektioner af enhver ætiologi (herunder S. pyogenes) lignende resultater som patienter, der blev behandlet med alternative midler.40,41 Der foreligger imidlertid ingen data vedrørende den potentielle anvendelse af TMP-SMX til invasiv S. pyogenes-infektion.

Non-typhi Salmonella (NTS) spp. identificeres ikke sjældent hos børn med AHO og tegner sig for ca. 5 % af tilfældene.1,6 I forhold til de tilfælde, der er forårsaget af grampositive patogener, har børn med NTS oftere en historie med eksponering for krybdyr og/eller forudgående gastrointestinale symptomer (tabel 2).42 Desuden er patienter med immundefekter, især hæmoglobinopatier, i særlig risiko for invasiv salmonellose; i case-serier af hæmoglobinopatienter med AHO genfindes Salmonella med mindst samme hyppighed som S. aureus og i nogle undersøgelser langt overgår hyppigheden af S. aureus i denne population.43-46 Det er vigtigt at bemærke, at Salmonella AHO kan være forbundet med langvarig feber, med en medianvarighed af feber efter indlæggelse på 8,5 dage i en undersøgelse42 .

Tabel 2 Patogener, der skal overvejes i unikke populationer

K. kingae er et patogen, som ofte har været forbundet med osteoartikulære infektioner hos børn i småbørnsalderen. Selv om det er mere almindeligt forbundet med septisk arthritis, er denne patogen også ofte blevet identificeret i osteomyelitis.47 I en israelsk undersøgelse af osteoartikulære infektioner hos børn <2 år var K. kingae den hyppigst identificerede organisme.24 På samme måde tegnede K. kingae sig i en schweizisk undersøgelse for 87 % af de bekræftede osteoartikulære infektioner hos børn <4 år, mens S. aureus var årsag til 78 % hos ældre børn.48 K. kingae er ofte forbundet med en mindre alvorlig sygdomsforekomst end stafylokok AHO. I en fransk undersøgelse, der sammenlignede K. kingae og S. aureus AHO, var K. kingae-infektioner forbundet med kortere varighed af feber og hospitalsophold.49 Andre har rapporteret, at invasive K. kingae-infektioner var forbundet med normale inflammatoriske markører i næsten 25 % af tilfældene.47 K. kingae er også blevet bemærket som en hovedårsag til hæmatogen osteomyelitis i calcaneus såvel som sternum og kan have en forkærlighed for disse steder.47,50 Selv om K. kingae er en notorisk krævende organisme, kan identifikationen lettes ved inokulering af knogleekssudater eller synovialvæske direkte i blodkulturflasker51 og/eller ved anvendelse af molekylær diagnostik.30,31 I mange undersøgelser i Europa og Israel er K. kingae den dominerende årsag til AHO hos børn og overgår endda S. aureus.48 I modsætning hertil tyder de fleste undersøgelser i Nordamerika på, at K. kingae tegner sig for <5% af tilfældene af AHO generelt.6,34 Denne uoverensstemmelse afspejler sandsynligvis en kombination af geografisk variation i prævalens samt inkonsekvent anvendelse af molekylær diagnostik på tværs af centre.

De respiratoriske patogener Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae kan sjældent forårsage AHO, især blandt personer med forudgående respiratoriske symptomer eller personer med immundefekt eller underimmunisering.1,6,16 Den udbredte brug af pneumokokkonjugatvaccinerne samt H. influenzae type b-vaccinen har haft en betydelig indvirkning på disse infektioner.52

Bartonella henselae kan sjældent forårsage osteomyelitis som en manifestation af katteklatresygdom med en forkærlighed for aksialskelet.53 Molekylære metoder kan anvendes til at påvise B. henselae i væv, selv om serologi også kan anvendes til præsumptiv diagnose. Det skal bemærkes, at selv om patienter med kattekidsygdom typisk er udsat for katte/kattekillinger, er dette ikke altid tilfældet.54,55

Neonater og småbørn udgør en unik gruppe for AHO. Gruppe B-streptokokker (GBS, S. agalactiae) er en velbeskrevet årsag til AHO hos nyfødte og bør stå højt i differentialdiagnosen; i nogle ældre serier er GBS den hyppigste ætiologi i denne aldersgruppe.28 Gramnegative enterikere skal også tages i betragtning ved AHO hos nyfødte, især for tidligt fødte. Især S. aureus er dog fortsat en fremtrædende årsag til osteoartikulær infektion hos nyfødte og småbørn;56 overvejelse af disse patogener er vigtig, når man planlægger empirisk antibiotikadækning.

Håndtering

Supportiv behandling

Frigt i evalueringen af børn med mistanke om AHO bør man være opmærksom på patientens hæmodynamiske tilstand og give hurtig væskeoplivning, hvis det er indiceret. Det skal bemærkes, at 5-11 % af børn med S. aureus AHO kræver indlæggelse på intensivafdeling.8,18,38 Derudover bør der gives analgetika og antipyretika efter behov.

Empirisk antimikrobiel behandling og specifikke agenser

Intravenøs antibiotika iværksættes typisk empirisk hos patienter med kendt eller mistænkt AHO (Tabel 3, Figur 1). I betragtning af den dominerende forekomst af S. aureus er empirisk parenteral behandling rettet mod gram-positive patogener hensigtsmæssig i de fleste situationer. Det Europæiske Selskab for Pædiatriske Infektionssygdomme (ESPID) har offentliggjort retningslinjer for behandling af osteoartikulære infektioner. I regioner med en lav prævalens af MRSA anbefales empirisk brug af antistaphylocokalpenicilliner (ASP’er, f.eks. nafcillin, flucloxacillin) eller 1. generations cefalosporiner (1GC’er)21 . En række undersøgelser har vist, at ASP’er og 1GC’er har lignende resultater i behandlingen af invasive MSSA-infektioner.57,58 I en nyere undersøgelse øgede en endelig behandling med en 1GC i forhold til alternative midler ikke sandsynligheden for behandlingssvigt hos børn med MSSA AHO.8 Cefazolin kan have den yderligere fordel, at det giver dækning for K. kingae hos børn i småbørnsalderen; K. kingae har relativt høje MIC’er over for oxacillin (MIC90= 6 µg/mL).59

Tabel 3 Potentielle antimikrobielle midler til behandling af AHO

Figur 1 Foreslået beslutningstræ for udvælgelse af empirisk terapi ved akut hæmatogen osteomyelitis. Ansvarsfraskrivelse: Dette er tænkt som en ramme for overvejelser og er ikke en erstatning for klinisk vurdering, indhentning af en grundig patienthistorie og kendskab til lokal mikrobiologi/epidemiologi. *Data er begrænsede med hensyn til brugen af ceftarolin og daptomycin i behandlingen af osteoartikulære infektioner hos børn. **Clindamycin anbefales ikke, hvis patienterne er kritisk syge, eller hvis der er bekymring for endovaskulær sygdom eller infektion, der involverer centralnervesystemet.

Behovet for at give empirisk behandling rettet mod MRSA bør afgøres på baggrund af den lokale prævalens af MRSA samt individuelle patienters kliniske risikofaktorer (f.eks. historie med tidligere MRSA-infektioner). ESPID-retningslinjerne anbefaler empirisk dækning af MRSA, hvis den lokale prævalens af methicillinresistens blandt S. aureus overstiger 10-15 % (figur 1).21 Vancomycin er et af de primære midler til behandling af MRSA hos børn og anbefales til patienter med alvorlig sygdom.21,60 De nuværende retningslinjer anbefaler, at vancomycin startes i doser på 60-80 mg/kg/dag fordelt hver 6. time hos børn i alderen 3 mdr-12 år med alvorlige MRSA-infektioner.61 Det skal bemærkes, at vancomycin, afhængigt af doseringsregime og komorbiditeter, medfører en ikke-triviel risiko for nefrotoksicitet.62-64 Desuden er de passende farmakokinetiske/farmakodynamiske parametre til overvågning af vancomycin noget kontroversielle hos børn.61,62,65-67 Det anbefales stærkt at være meget opmærksom på nyrefunktionen hos børn, der modtager vancomycin.

Clindamycin er et veltolereret alternativ til vancomycin, som har vist sig at være effektivt ved alvorlige S. aureus (og MRSA) muskuloskeletale infektioner, herunder infektioner med bakteriæmi.66,68,69 ESPID-retningslinjerne anbefaler empirisk brug af clindamycin i regioner med en relativt høj prævalens af MRSA, men med clindamycinresistens hos <10-15 % af S. aureus, forudsat at patienterne ikke er alvorligt syge. Det skal dog bemærkes, at empirisk behandling kan være en stor udfordring i regioner med en høj prævalens af både methicillin- og clindamycinresistens, som det er tilfældet i nogle områder af USA.70 Clindamycin anbefales ikke til hverken endovaskulære infektioner eller når der er behov for indtrængen i centralnervesystemet; som sådan er clindamycin måske ikke ideelt til patienter med alvorlig dissemineret MRSA-infektion. Samlet set er det vigtigt at overveje potentialet for clindamycinresistens samt andre samtidige infektionssteder, når man vælger empirisk behandling i regioner med høje MRSA-rater.

Andre midler, der bør overvejes til empirisk dækning af kendte eller formodede alvorlige MRSA-infektioner, omfatter linezolid, daptomycin og ceftarolin. Linezolid har fremragende aktivitet mod grampositive agenser og er blevet anvendt effektivt i forbindelse med AHO hos børn.71 Det skal dog bemærkes, at de potentielle toksiciteter ved dette middel (myelosuppression, perifer neuropati, optisk neuritis osv.) samt omkostningerne begrænser dets anvendelse. I en række case reports og serier beskrives brugen af daptomycin til vellykket behandling af MRSA AHO hos børn.72,73 I et nyligt pædiatrisk multicenter randomiseret kontrolleret forsøg var der ingen statistisk signifikante forskelle i resultaterne mellem børn med AHO behandlet med daptomycin sammenlignet med sammenlignelige midler; der blev dog ikke opnået non-inferiority endpoints.74 Ceftarolin, et anti-MRSA cephalosporin, har den teoretiske fordel at give yderligere dækning for streptokokker, K. kingae og nogle Enterobacteriaceae. Data om brugen af dette middel hos børn med AHO er dog i øjeblikket begrænset til caserapporter.75

Selv om man erkender, at stafylokokker og streptokokker er de fremherskende sygdomsårsager, kan visse kliniske situationer gøre det nødvendigt at udvide den empiriske antibiotikadækning (tabel 2). Hos patienter med hæmoglobinopatier, eller når Salmonella spp. eller H. influenzae på anden vis er klinisk mistænkt, bør antimikrobielle stoffer, der er aktive mod disse patogener (f.eks. tredje generations cefalosporiner), tilføjes til den typiske anti-stafylocokbehandling.21 Børn <5 år kan kræve dækning for Kingella.21 Andre situationer, der berettiger en udvidelse af den antimikrobielle dækning, omfatter immunsvækkede værter, værter med en historie med multiresistente patogener, eller som har fejlet i første linje-behandling.

Der opstår ofte spørgsmål om den optimale varighed, vej og valg af behandling samt timing af antimikrobiel behandling i forhold til opnåelse af dybe kulturer; sådanne kliniske dilemmaer vil blive diskuteret nedenfor.

Duration af den samlede antimikrobielle behandling

En af de oftest citerede undersøgelser vedrørende den passende varighed af behandlingen er undersøgelsen af Dich et al. fra 1979. Disse forskere gennemgik retrospektivt 163 tilfælde af osteomyelitis hos nordamerikanske børn. Blandt børn med S. aureus-osteomyelitis oplevede de, der modtog behandling i ≤3 uger, en højere grad af progression til kronisk infektion (19 %) end de, der blev behandlet i >3 uger (2 %).16 Dette udgjorde en stor del af grundlaget for den almindeligt anbefalede behandlingsvarighed på 4-6 uger i Nordamerika. En retrospektiv undersøgelse fra Det Forenede Kongerige, der også blev gennemført i 1970’erne, afslørede en lignende rate af behandlingssvigt med <3 ugers behandling; i den delmængde, der blev behandlet >3 uger, havde de, der oplevede behandlingssvigt, en højere ESR og/eller vedvarende symptomer sammenlignet med dem, der havde behandlingssucces.76 For nylig gennemførte Peltola et randomiseret kontrolleret forsøg med 20 vs. 30 dages behandling af AHO i Finland; der blev også foretaget CRP-overvågning, hvor et CRP < 2,0 mg/dl blev betragtet som en potentiel tærskel for afbrydelse af behandlingen. Disse undersøgere fandt ingen signifikant forskel i hastigheden af udvikling af følgesygdomme i de lange vs. korte behandlingsarme.14 Det er dog vigtigt at bemærke, at denne undersøgelse strakte sig over 20 års indskrivning og omfattede en række patogener (herunder H. influenzae type b), men ingen tilfælde af infektion på grund af MRSA. Desuden var der relativt få patienter med sygdom, der krævede kirurgisk indgreb i denne undersøgelsespopulation. Selv om meget udvalgte patienter kan være i stand til at blive behandlet med succes med ≤20 dages behandling, bør disse resultater derfor anvendes med forsigtighed på populationer med høje MRSA-frekvenser eller patienter med store sygdomsbyrder. De nuværende ESPID-retningslinjer anbefaler mindst 3-4 ugers behandling af AHO.21 Den almindelige praksis i Nordamerika er at behandle AHO i mindst 4 ugers samlet behandling eller indtil inflammatoriske markører (ESR og CRP) er normaliseret (eller næsten er normale) og symptomerne er forsvundet.3,77 ESPID-retningslinjerne anerkender, at et længere behandlingsforløb kan være nødvendigt for sygdom forårsaget af MRSA eller Salmonella, infektion i bækkenet eller rygsøjlen, alvorlig/kompliceret infektion eller personer med langsomt respons på behandling. Uanset den nøjagtige varighed bør stort set alle patientens symptomer være forsvundet og CRP næsten normaliseret, før man overvejer at afbryde behandlingen,

Oral Step-Down Therapy vs Prolonged Intravenous Therapy

Overgang fra intravenøs antibiotika til oral behandling i AHO var engang et kontroversielt klinisk spørgsmål, men er blevet en langt mere accepteret praksis.78 I princippet kan der opnås betydeligt højere serumkoncentrationer af antibiotika med den intravenøse rute sammenlignet med oral administration. Dette er dog sandsynligvis unødvendigt hos de fleste patienter. I en stor multicenter-observationsundersøgelse var overgangen til oral antibiotikabehandling forbundet med lignende satser for behandlingssvigt sammenlignet med langvarig intravenøs behandling.79 Desuden er brugen af ambulant parenteral antimikrobiel behandling (OPAT) i stedet for udskrivning på oral antibiotika blevet forbundet med en højere rate af besøg på skadestuen og genindlæggelser på hospitalet, hvilket forværrer de risici, der er forbundet med at have et venekateter.80-82 Således kan den potentielle risiko for uønskede hændelser i mange situationer opveje de teoretiske fordele ved forlænget intravenøs frem for oral antibiotika.

Notatvis er tilstedeværelsen af bakteriæmi i forbindelse med osteomyelitis ikke i sig selv en begrundelse for forlænget parenteral antibiotikabehandling. I en retrospektiv undersøgelse fra et enkelt center blev patienter med S. aureus-osteomyelitis og positive blodkulturer, som blev udskrevet med OPAT, sammenlignet med patienter, der blev udskrevet med oral antibiotika, og det blev konstateret, at de havde lignende resultater. Især skete overgangen til oral antibiotika efter en median på 7 dage med intravenøs antibiotika (interkvartilinterval på 5-10 dage).66 Tilsvarende i en subanalyse af data fra et randomiseret kontrolleret forsøg i Finland var børn med AHO i forbindelse med bakteriæmi sammenlignelige med børn uden bakteriæmi med hensyn til tid til normalisering af ESR og CRP og ortopædkirurgiske resultater på lang sigt.83

Den optimale varighed af intravenøs behandling, der bør gives før overgang til oral behandling, er ikke blevet præcist defineret med definitioner af tidlig overgang, der varierer fra 2 til 14 dage i litteraturen.14,45,66 I praksis kan størstedelen af patienterne sikkert overgå fra intravenøs til oral antibiotika, når blodkulturerne er steriliseret, de har vist klinisk forbedring, smerten er godt kontrolleret, og patienten spiser/drikker godt og er i stand til at tolerere oral medicinering. Nogle eksperter anbefaler også, at CRP bør overvåges og vise en nedadgående tendens, før man overvejer oral step-down.84

Det bør erkendes, at der opstår situationer, hvor brugen af langvarig intravenøs behandling kan være berettiget. ESPID-retningslinjerne antyder, at en længere varighed af både total og intravenøs behandling kan være nødvendig ved alvorlig multifokal sygdom, immunsvækkede værter, værter i meget ung alder eller infektioner forårsaget af MRSA- eller Salmonella-arter21 , selv om der ikke foreligger solid evidens for en sådan praksis. I en lille enkeltcentergennemgang af osteoartikulære infektioner hos børn med seglhæmoglobinopati udgjorde Salmonella 61 % (n=14) af tilfældene, hvor mange kunne gennemgå en tidlig overgang til oral behandling efter ≤14 dages intravenøs behandling med gode resultater45 . I betragtning af den lille stikprøvestørrelse i denne undersøgelse er forsigtighed dog på sin plads.

Agenser til oral terapi

Som hovedregel bør antimikrobiel terapi skræddersys efter den isolerede organisms modtagelighed. Methicillin-modtagelige S. aureus (MSSA) bør behandles med en oral antistaphylocokal β-lactam (f.eks. dicloxacillin, cephalexin osv.).21 Som nævnt ovenfor kan clindamycin anvendes effektivt til behandling af MRSA-isolater, der er modtagelige for dette middel, selv i forbindelse med alvorlig infektion og/eller bakteriæmi, forudsat at patienten ikke er kritisk syg.66 Clindamycin har en fremragende oral biotilgængelighed og tolereres generelt godt hos børn, selv om diarré er en almindelig bivirkning. Der er rapporteret om en øget risiko for udvikling af Clostridium difficile-associeret diarré med dette middel, selv om den absolutte risiko er forholdsvis lav.85 Flydende formuleringer af clindamycin smager ofte af skum, hvilket kan udgøre en udfordring for adhærens hos små børn. Som nævnt ovenfor kan linezolid overvejes hos patienter med clindamycinresistent MRSA eller hos patienter, der er intolerante over for andre behandlinger; der opfordres til nøje overvågning med henblik på udvikling af bivirkninger ved lægemidler. TMP-SMX har fremragende in vitro-aktivitet mod stafylokokker. Selv om der er klinisk erfaring med dette middel, findes der kun få offentliggjorte data om virkningen af TMP-SMX i forbindelse med pædiatrisk AHO.86 Tilsvarende har tetracykliner også god in vitro-aktivitet mod stafylokokker, men der mangler data om deres virkning hos børn med AHO.87 Desuden begrænser det typiske behandlingsforløb på flere uger for AHO effektivt brugen af tetracykliner til børn >8 år.

K. kingae-infektion er ofte et problem hos små børn med AHO, selv om den ikke er bekræftet ved dyrkning eller molekylære metoder. Disse isolater er universelt resistente over for vancomycin og ofte clindamycin, men er typisk modtagelige over for β-lactam antimikrobielle stoffer; K. kingae kan producere en β-lactamase i op til 26 % af tilfældene.59,88,89 Da antimikrobiel modtagelighedstest ofte ikke kan udføres i kliniske omgivelser, anbefales det ofte at anvende en cefalosporin.21 Mange stammer af K. kingae er også modtagelige for TMP-SMX,59,89 hvilket potentielt gør dette til et attraktivt alternativ til β-lactamer.

En række orale β-lactamer er tilgængelige til behandling af AHO af andre organismer, herunder Salmonella, H. influenza og pneumokokker, selv om valget af specifikke agenser bør styres af modtagelighedstest. Fluorquinoloner er blevet anvendt med succes som stepdown-behandling af Salmonella-osteomyelitis90,91 , selv om der er rapporteret om resistensopkomst under behandlingen.92

Behandling af kulturnegativ AHO

I tilfælde, hvor en patogen ikke er endeligt identificeret (kulturnegativ AHO), rettes behandlingen typisk mod grampositive patogener, medmindre der findes risikofaktorer for andre organismer, der på anden vis kan styre behandlingen. Sådanne patienter har typisk mildere sygdom end de patienter, hos hvem der er identificeret et patogen93 . En række serier har vist, at patienter med kulturnegativ AHO kan behandles på samme måde som grampositiv AHO med hensyn til antibiotikavalg, vej og varighed med en høj succesrate (>95 %).94,95

Bør antibiotika tilbageholdes i afventning af kirurgisk indgreb, perkutan aspiration eller knoglebiopsi?

I betragtning af det relativt lange behandlingsforløb, der kræves for AHO, og at >50% af patienterne har negative blodkulturer, anbefaler nogle eksperter at vente med at starte systemisk antibiotika, indtil der er opnået dybe kulturer (fra knogle, synovialvæske eller tilstødende purulente samlinger) for at maksimere kulturudbyttet, forudsat at patienterne er klinisk stabile.96,97 I forbindelse med osteomyelitis vil brugen af et aktivt antimikrobielt middel logisk set på et tidspunkt resultere i sterilisering af knoglen. Når det er sagt, er det vanskeligt at vide, i hvilken grad en kort periode med antibiotisk forbehandling kan påvirke kulturudbyttet. I en pædiatrisk serie fra et enkelt center var var varigheden af antibiotisk forbehandling blandt patienter, der modtog antibiotisk forbehandling før knoglebiopsi, længere hos dem med negative kulturer end hos dem med positive kulturer (gennemsnitligt 79 timer vs. 40 timer).23 Sygdommens omfang har sandsynligvis indflydelse på virkningen af antibiotisk forbehandling. Undersøgere på et center rapporterede, at blandt patienter, der krævede åben kirurgisk drænage/debridering, forblev kulturudbyttet >80 % med op til 72 timers antibiotisk forbehandling; i modsætning hertil faldt kulturudbyttet blandt den delmængde af patienter, der kun undergik perkutan knoglebiopsi, efter kun 24 timers forbehandling.6 Samlet set skal ønsket om at opnå en endelig mikrobiologisk diagnose nøje afvejes mod den potentielle risiko for klinisk dekompensation hos et barn med en ubehandlet alvorlig infektion.

Kirurgisk indgreb

Kirurgisk indgreb har potentiale til at tilvejebringe prøver til dyrkning og mikrobiologisk diagnose samt en terapeutisk fordel. Drænage af purulente samlinger kan fremme smertelindring og lette en hurtigere reaktion på medicinsk behandling. Generelt kan indikationer for kirurgisk indgreb omfatte (men er ikke begrænset til) tilstedeværelsen af subperiostale, intraossale eller tilstødende blødtvævsabscesser eller manglende bedring med medicinsk behandling alene. Knoglebiopsi udelukkende med henblik på at opnå diagnostiske prøver, enten gennem åbne kirurgiske procedurer eller perkutane teknikker, bør også overvejes og kan udføres relativt sikkert.6 Dette kan være særlig vigtigt i regioner med høje antibiotikaresistensrater, hvor udvælgelse af empirisk behandling kan være en udfordring.6

Der er nye data, der viser, at tidlig kirurgisk intervention i AHO kan fremme gode langtidsresultater. I en enkeltcenterundersøgelse af kulturbekræftet S. aureus AHO var tidlig kirurgisk kildekontrol (<3 dage efter indgivelse til behandling) forbundet med en reduceret rate af udvikling af senkomplikationer af AHO;18 især havde denne undersøgelsespopulation en højere rate af knogleabscesser samt MRSA end i andre undersøgelser, hvilket kan have skævvredet resultaterne. En anden undersøgelse, der undersøgte S. aureus AHO, viste, at patienter, der gennemgik en planlagt “second look”-operativ procedure med skylning og debridering, havde kortere varighed af feber og hospitalsophold end dem, der gennemgik en enkelt kirurgisk procedure med primær lukning.98 Det skal bemærkes, at da begge disse undersøgelser fokuserede på kulturbekræftet S. aureus-sygdom, er det uklart, hvor stor en indvirkning kirurgisk indgreb ville have, hvis alle årsager til AHO blev taget i betragtning. Specifikke kirurgiske teknikker, der anvendes, kan omfatte boring, kortikotomi, incision/drænage af abscesser og curettage; der mangler robuste kliniske data, der illustrerer overlegenhed af den ene teknik i forhold til den anden.

Der skal desuden altid være et højt mistænkeindeks for samtidig infektion i det tilstødende led. Det er især kritisk at overveje tilstødende septisk arthritis med infektion af knoglerne i enten bækken- eller skulderbæltet, så der kan foretages rettidig arthrocentese/artrotomi i hoften eller skulderen for at bevare en god funktion.99

Det er dog vigtigt at huske på, at mange tilfælde af AHO, som er mindre alvorlige og uden purulente samlinger eller tilstødende septiske led, kan håndteres uden kirurgisk indgreb og opnå gode resultater.7

Det er dog vigtigt at huske på, at mange tilfælde af AHO, som er mindre alvorlige og uden purulente samlinger eller tilstødende septiske led, kan håndteres uden kirurgisk indgreb og opnå gode resultater.7 Det bør erkendes, at sådanne patienter typisk har færre og mindre abscesser, lavere inflammatoriske markører og generelt er mindre syge end deres modstykker, der gennemgår kombineret medicinsk og kirurgisk behandling, hvilket gør direkte sammenligninger mellem behandlingsgrupper udfordrende18 . En tværfaglig tilgang anbefales kraftigt med tæt konsultation mellem almene børnelæger, infektionsmedicinere og ortopædkirurger ved vurdering og behandling af børn med AHO.100

Prognose

Generelt er prognosen for størstedelen af børn med AHO fremragende.14,18 Langtidskomplikationer af AHO er blevet rapporteret hos <1-10% af patienterne.1,8,16,18,37,101 De mest almindelige følgesygdomme er tilbagefald af infektion/udvikling af kronisk osteomyelitis efterfulgt af patologiske frakturer.18 Det antages generelt, at de største risikofaktorer for følgesygdomme omfatter utilstrækkelig eller uhensigtsmæssig behandling af den akutte infektion.2,3 I en serie var udviklingen af kronisk infektion forbundet med forsinket kildekontrol og langvarig feber samt infektion med visse specifikke stammer af S. aureus;18 mange af disse patienter oplevede genindlæggelser på hospitalet og vedvarende funktionsbegrænsninger. Ved S. aureus AHO har patologiske frakturer været forbundet med USA300 S. aureus, store abscesser og behov for flere kirurgiske debrideringer.18,37 Andre potentielle komplikationer omfatter vækststop/ledlængdeforskel (især ved sygdom i physis/epiphysis), vinkeldeformitet og avaskulær nekrose, som alle kan være forbundet med betydelig morbiditet. Det skal bemærkes, at en lille delmængde af patienter kan rapportere om vage muskuloskeletale symptomer eller undertiden gigtsymptomer (f.eks. morgenstivhed, smerter/hævelse ved vejrskift osv.) efter infektion i bevægeapparatet18 , selv om der ikke findes nogen kontrollerede undersøgelser vedrørende disse resultater. Det er vigtigt, at selv om det kan være en udfordring at forudsige, hvilke patienter der kan udvikle følgesygdomme, har størstedelen af patienterne en eventuel tilbagevenden til normale aktiviteter uden langsigtede konsekvenser.

Konklusion

AHO er en relativt almindelig alvorlig bakteriel infektion hos børn. Selv om denne sygdom kan være forårsaget af en lang række patogener, er S. aureus den fremherskende ætiologi. En multidisciplinær tilgang, herunder overvejelse af kombineret medicinsk og kirurgisk behandling, bør overvejes hos disse patienter. Selv om der er mulighed for langtidsfølger, kan størstedelen af børn med AHO overgå til oral antibiotika, når de er klinisk forbedrede, og afslutte deres behandling som ambulante patienter. Der er behov for yderligere undersøgelser for at hjælpe med at vejlede om den optimale behandling af disse børn.