Alai

I. Anæmi:

Anæmi hos patienter med hjertesvigt (HF) er forbundet med kognitiv svækkelse, højere New York Heart Association (NYHA)-klasse, lavere træningskapacitet, dårligere livskvalitet, øget antal hospitalsindlæggelser og højere dødelighed.

Selv om prævalensen og den prognostiske rolle af anæmi er veldefineret, er dens patofysiologi fortsat under udforskning. Der har været en intens søgen efter at fastslå, om anæmi ved HF er en markør eller en mediator for en negativ prognose.

II. Diagnostisk bekræftelse: Er du sikker på, at din patient har anæmi?

Anemi er defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) som hæmoglobinkoncentration <13,0 g/dl hos mænd og <12,0 g/dl hos præmenopausale kvinder. Denne definition har imidlertid flere begrænsninger og skulle ikke tjene som guldstandard til at definere anæmi.

Andre definitioner omfatter National Kidney Foundation-kriterierne for hæmoglobin <12,0 g/dl hos mænd og <11,0 g/dl hos kvinder før overgangsalderen og de nyligt afledte definitioner baseret på store stikprøver fra den tredje amerikanske National Health and Nutrition Examination Survey og Scripps-Kaiser-databasen for hæmoglobin med <13,7 og <12 g/dl hos kvinder før overgangsalderen.9 g/dl hos henholdsvis hvide og sorte mænd og <12,2 og <11,5 g/dl hos henholdsvis hvide og sorte kvinder.

Det er vigtigt at bemærke følgende vedrørende definitionerne af anæmi.

• De lavere værdier hos kvinder sammenlignet med mænd er bemærkelsesværdigt ensartede på tværs af de forskellige definitioner.

• De lavere værdier hos afroamerikanere er ikke almindeligt anerkendt.

• Volumestatus kan have indflydelse på diagnosen af anæmi. Hæmoglobin- og hæmatokritværdierne er reducerede i tilstedeværelse af øget plasmavolumen, og de stiger omvendt med diurese.

• Der er ikke udviklet HF-specifikke kriterier for anæmi. (Svarende til de reviderede WHO/National Cancer Institute-kriterier for mænd og kvinder med malignitet <14,5 g/dl og 12 g/dl, henholdsvis)

A. Historie Del I: Mønstergenkendelse:

Anemi er mere almindelig hos kvinder, ældre, afroamerikanere og hos patienter med diabetes, kronisk nyresygdom og patienter med et lavere kropsmasseindeks. Den er også mere almindelig hos HF-patienter med en højere NYHA-klassifikation og højere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (tabel 1).

Tabel 1.n

Symptomerne på anæmi efterligner nøje symptomerne på HF, herunder dyspnø, træthed, svaghed, kognitiv svækkelse og dårlig træningskapacitet, og overlejringen af anæmi hos patienter med HF kan forværre disse symptomer (Tabel 2).

Tabel 2.n

Derfor kan udviklingen af anæmi føre til en tidligere erkendelse af tilstedeværelsen af HF.

I patienter med iskæmisk HF kan der ske udfældning eller potentiering af iskæmi, når anæmien er svær.

B. Historie Del 2: Prævalens:

Prævalensen af anæmi ved HF varierer (9 % til 70 %) afhængigt af den anvendte definition og patientpopulationen (indlagt vs. ambulant, bevaret vs. nedsat venstre ventrikulær systolisk funktion, ung vs. gammel, mænd vs. kvinder). Den samlede prævalens hos patienter med hjertesvigt i samfundet nærmer sig 50 %.

Prævalensen af anæmi i forbindelse med HF synes at være stigende, hvilket fremgår af en undersøgelse i Olmsted County i to perioder (1979-2002, 40 %) og (2003-2006, 53 %). Årsagen til den stigende prævalens af anæmi er blevet tilskrevet den stigende prævalens af diastolisk HF.

C. Historie del 3: Konkurrerende diagnoser, der kan efterligne anæmi.

Flere symptomer er fælles for HF og anæmi, og derfor er det obligatorisk at fastslå tilstedeværelsen eller fraværet af anæmi hos patienter med HF ved hjælp af laboratorieundersøgelser.

Det skal bemærkes, at hvis anæmien er alvorlig, kan den forårsage HF med høj ydelse.

D. Fysiske undersøgelsesresultater.

I alvorlig anæmi er der tale om takykardi og bindepulser, der er bleghed på hud og slimhinder, og der er almindeligvis en pulmonal midsystolisk mislyd.

E. Hvilke diagnostiske prøver bør udføres?

• Den komplette blodtælling (CBC) udtages rutinemæssigt og omfatter hæmoglobin, hæmatokrit, indekser for røde blodlegemer, herunder fordelingen af røde blodlegemer i bredden og reticulocyttalletallet.

• En standardprocedure i forbindelse med udredningen af enhver form for anæmi er undersøgelse af det perifere blodudstrygning.

Hvilke laboratorieundersøgelser (hvis nogen) bør bestilles for at hjælpe med at fastslå diagnosen? Hvordan skal resultaterne fortolkes?

Den potentielle tilstedeværelse af flere årsager til anæmi ved HF dikterer vurderingen af jernprofilen, måling af vitamin B12 folinsyre og vurdering af skjoldbruskkirtelfunktionstest.

1. Jernprofilen omfatter transferrinmætning, transferrin (samlet jernbindingskapacitet), serumjern og ferritin. Lavt serumjern (<60 mg/dl), forhøjet transferrin (>410 mg/dl) og nedsat transferrinmætning (<15 %) definerer jernmangelanæmi.

Ferritinværdier på 30 til 40 ng/ml bruges til at definere jernmangel hos personer, der ikke har inflammatorisk sygdom. Ved tilstedeværelse af inflammation er ferritinniveauerne imidlertid forhøjet, fordi det er en akutfasereaktant.

Forholdet mellem serumoverførselsreceptorer (afspejler vævets jerntilgængelighed) og ferritin er blevet foreslået til at skelne mellem anæmi som følge af jernmangel og inflammation (anæmi som følge af kronisk sygdom). Et forhold på <1 favoriserer tilstedeværelsen af inflammation og >2 tilstedeværelsen af jernmangel med eller uden inflammation

2. Serumkreatinin og estimeret glomerulær filtrationshastighed

3. Serumniveauer af vitamin B12 og folinsyre

4. Skjoldbruskkirtelfunktionstest

Funktionel jernmangel er karakteriseret ved manglende evne til at udnytte tilgængelige jernlagre. Et kriterium på et ferritinniveau på 100 til 300 mg/dl i kombination med transferrinmætning <20% er blevet foreslået til at definere denne tilstand.

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) bør bestilles for at hjælpe med at fastslå diagnosen? Hvordan skal resultaterne fortolkes?

For at verificere tilstedeværelsen af hæmodilution kan man overveje at foretage en blodvolumenanalyse med 51-chrom-mærkningsteknikken eller med I131-mærket albumin; brugen heraf er dog begrænset til forskning.

III. Behandling.

Etiologien for anæmi skal identificeres for at sikre en korrekt behandling af anæmi. Årsagerne til anæmi ved HF omfatter følgende (Tabel 3): hæmodilution, inflammation (Tabel 4), nedsat nyrefunktion, jernmangel, medicinering (angiotensin-konverterende enzymhæmmere , angiotensinreceptorantagonister og carvedilol ), vitamin B12- og folinsyremangel og skjoldbruskkirtelfunktionsanomalier.

Tabel 3.n

Tabel 4.n

Tabel 5.n

Tabel 6.n

Den eneste konsensus i behandlingen af anæmi ved HF er at korrigere hæmatinmangel, som omfatter jern, B12-vitamin og folinsyre.

Jernmangel er relativt almindelig (mindst en tredjedel) hos patienter med HF og kan skyldes interferens med jernoptagelsen ved hepcidin, dårlig kostindtagelse, ødematøs mave-tarmkanal eller blodtab sekundært til medicinering (acetylsalicylsyre og warfarin). Jernmangel bør identificeres og behandles normalt med oral tilskud (tabel 7).

Tabel 7.n

Hemoglobin stiger inden for 2 uger, underskuddet er halvt korrigeret efter 4 uger og fuldt korrigeret efter 8 uger. Når der lejlighedsvis konstateres en manglende reaktion på oral tilskud, kan jern administreres intravenøst. Der findes flere præparater, såsom jerngluconatkompleks, jernsukrose og jerncarboxymaltose (tabel 8).

Tabel 8.n

Trods den symptomatiske forbedring, der er rapporteret med intravenøst jern hos patienter med HF, kan dets rolle som terapeutisk intervention afvente en yderligere klassificering af dets indvirkning på morbiditet og mortalitet og langtidssikkerhed.

Den tilgængelige evidens understøtter ikke brugen af erythropoietinstimulerende midler (ESA) til korrektion af anæmi hos patienter med anæmi og HF, fordi forholdet mellem risiko og fordele ikke er kendt på nuværende tidspunkt.

A. Umiddelbar behandling.

Den eneste indikation for blodtransfusion er tilstedeværelsen af alvorlig anæmi. Der er ikke foreslået nogen HF-specifik cut-off, og den generelle anbefaling om at iværksætte transfusion, når hæmoglobin er <7 gm/dl, gælder. Der bør vælges erytrocytepræparat og ikke fuldblod for at minimere volumenoverbelastning, og samtidig skal der gives diuretika hos langt de fleste patienter med HF for at undgå volumenoverbelastning.

C. Laboratorieundersøgelser til overvågning af respons på og justeringer i behandlingen.

Anvendelsen af jerntilskud til korrektion af jernmangelanæmi kan overvåges ved at gentage hæmoglobin om 4 uger (halvvejs korrektion) og 8 uger (tabel 9). Genoprettelse af jernlagrene kræver mindst 6 måneders behandling. Hos den lejlighedsvise patient, der ikke reagerer på oral tilskud, kan man overveje et intravenøst præparat.

Tabel 9.n

D. Langtidsbehandling.

Erythropoietin er et plejotropisk cytokin af renal oprindelse, der produceres som reaktion på hypoxi for at fremme overlevelsen af røde blodlegemer ved at hæmme apoptose af erythroblaster. Forøgelse af hæmoglobin og dermed ilttilførsel kunne opnås ved indgivelse af erytropoiesis-stimulerende midler.

Den brug af disse midler hos ikke-HF-patienter har imidlertid været forbundet med uønskede virkninger, herunder forhøjet blodtryk, trombotiske hændelser, herunder slagtilfælde, og øget risiko for død. Hæmodynamisk medfører de en forøgelse af den perifere vaskulære modstand, en reduktion af hjertets output og en nedsættelse af den venstre ventrikulære ejektionsfraktion.

Anvendelsen af erytropoiesis-stimulerende midler til behandling af anæmi ved HF vil blive bestemt af resultaterne af RED-HF-forsøget (Reduction of Events with Darbepoetin Alfa in Heart Failure), hvor patienter med systolisk HF og anæmi blev randomiseret til darbepoetin alfa eller placebo.

E. Almindelige faldgruber og bivirkninger ved behandlingen

Oral jerntilskud kan være forbundet med gastrointestinale bivirkninger, herunder forstoppelse eller diarré, abdominal ubehag eller kvalme og opkastninger.

Bivirkningerne af intravenøst jern er relateret til det specifikke præparat. I Fair-HF-forsøget var bivirkningerne i gruppen, der fik jern(III)-carboxymaltose, de samme som i placebogruppen.

IV. Håndtering med co-morbiditeter

Der findes ingen data, der er vejledende for håndteringen af anæmi hos patienter med HF, der har samtidige comorbiditeter, herunder nedsat nyrefunktion og diabetes mellitus.

Det ville dog være nyttigt at gennemgå de tilgængelige erfaringer i den overvejende ikke-HF-population.

Chronisk nyresygdom med anæmi

To undersøgelser har antydet, at opnåelse af et højere hæmatokrit- eller hæmoglobin-mål var forbundet med højere kardiovaskulær risiko. I det amerikanske forsøg med normal hæmatokrit i USA blev hæmodialysepatienter (n = 1.233) med en baselinehæmatokrit på 27 % til 33 % tilfældigt tildelt epoetin til en målhæmatokrit på enten 30 % eller 42 %.

Studiet blev afsluttet før tid på grund af en tendens til højere dødelighed og myokardieinfarkt i gruppen med højere hæmatokrit. I CHOIR-undersøgelsen (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) blev patienter (n = 1.432) med kronisk nyresvigt (GFR 27,2 ml/min/1,77 m2) og anæmi (hæmoglobin 10,1 ± 0,9 g/dl) randomiseret til at modtage epoetin alfa for at opnå et målhæmoglobin på 13.5 g/dl eller 11,3 g/dl.

Den højere hæmoglobin-målgruppe oplevede en øget forekomst af det sammensatte endepunkt (død, myokardieinfarkt, hospitalsindlæggelse for HF og slagtilfælde). Kun 23 % af patienterne i CHOIR havde en anamnese for HF.

En tredje undersøgelse, Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta (CREATE) i en lignende patientpopulation (n = 603), GFR 24,5 ml/min/1,73 m2 og hæmoglobin 11,06, korrektion af hæmoglobin til et målniveau på 13,0 til 15.0 g/dl sammenlignet med subnormalt område (10,5 til 11,5 g/dl) var ikke forbundet med en øget forekomst af kardiovaskulære hændelser, (pludselig død, myokardieinfarkt, akut HF, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA), hospitalsindlæggelse på grund af angina pectoris eller arytmi og komplikation af perifer vaskulær sygdom). Mindre end en tredjedel (32 %) af patienterne havde en historie med HF.

Baseret på disse undersøgelser reviderede den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) sine anbefalinger for overvejelse af iværksættelse af ESA’er til hæmoglobin <10 g/dl og fjernede det tidligere anbefalede målområde på 10 til 12 g/dl. I stedet tilføjede den en erklæring, der indikerer en øget risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser, når ESA’er blev doseret til et målhæmoglobin >11 g/dl.

Kronisk nyresygdom, diabetes mellitus og anæmi

I Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy (TREAT), hvor 4.044 patienter med type 2-diabetes mellitus, kronisk nyresygdom og anæmi (hæmoglobin ≤ 11.0 g/dl) blev randomiseret til placebo eller darbepoetin alfa med en målhæmoglobinværdi på 13,0 g/dl, var der en øget risiko for slagtilfælde forbundet med behandling med darbepoetin alfa. Der blev dog ikke konstateret nogen overdreven risiko hos patienter (n = 1.345) med en historie af HF.

En efterfølgende analyse fra TREAT viste, at et dårligt indledende respons på darbepoetin alfa, der krævede eskalerende doser, var forbundet med en øget risiko for død eller kardiovaskulære hændelser, hvilket gav anledning til bekymring om hensigtsmæssigheden og sikkerheden ved at målrette højere hæmoglobinniveau samt behovet for at vurdere responsen på ESA’er.

Der er derfor ingen støtte til at målrette et højere hæmoglobinniveau ved brug af ESA’er på baggrund af de tilgængelige data, der primært stammer fra ikke-HF-patienter.

A. Passende profylakse og andre foranstaltninger til forebyggelse af genindlæggelse.

Selv om anæmi spiller en rolle som markør eller mediator for uønskede hændelser er uafklaret, kan der ikke gives en fast anbefaling. En relativt stor randomiseret undersøgelse dokumenterede en forbedring af NYHA-funktionsklasse, selvrapporteret patienternes globale vurdering og sundhedsrelateret livskvalitet med intravenøst jern; virkningen på morbiditet og langtidssikkerhed er imidlertid ikke blevet vurderet.

B. Hvad er evidensen for specifikke ledelses- og behandlingsanbefalinger?

Ingen af de nuværende HF-retningslinjer indeholder anbefalinger. I retningslinjerne fra 2008 fra European Society of Cardiology står der, at korrektion af anæmi ikke er blevet etableret som rutinemæssig behandling.

Beutler, E, Waalen, J. “The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration?”. Blood. vol. 107. 2006. pp. 1747-50. (En gennemgang af begrænsningerne i WHO’s definition af anæmi og de foreslåede nyere kriterier stratificeret efter køn og race/etnicitet og udledt af to store databaser, som skal læses)

Weiss, G, Goodnough, LT. “Anæmi i forbindelse med kronisk sygdom”. N Engl J Med. vol. 352. 2005. pp. 1011-23. (En omfattende gennemgang af anæmi ved kroniske sygdomme).

Jelkmann, W. “Erythropoietin after a century of research: younger than ever”. Eur J Haematol. vol. 78. 2007. pp. 183-205. (En fremragende sammenfatning af erythropoietins biologi, herunder dets kardiobeskyttende potentiale.)

Lindenfeld, J. “Prevalence of anemia and effects on mortality in patients with heart failure”. Am Heart J.. vol. 149. 2005. pp. 391-401. (En omfattende gennemgang af prævalensen af anæmi ved HF under indlæggelse og ambulant behandling, samt dens sammenhæng med dødelighed.)

Dunlay, DM, Weston, SA, Redfield, MM. “Anæmi og hjertesvigt: en samfundsundersøgelse”. Am J Med. vol. 121. 2008. pp. 726-32. (En undersøgelse i to kohorter i samfundet, der viser en stigning over tid i prævalensen af anæmi ved HF med højere prævalens hos patienter med bevaret venstre ventrikulær ejektionsfraktion.)

Groenveld, HF, Januzzi, JL, Damman, K. “Anemia and mortality in heart failure patients: a systematic review and meta-analysis”. J Am Coll Cardiol. vol. 52. 2008. pp. 818-27. (En systematisk gennemgang af litteraturen med 153 180 patienter med HF, der viser en uafhængig sammenhæng mellem anæmi og dødelighed hos patienter med både bevaret og nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion.)

Tang, WHW, Tong, W, Jain, A. “Evaluation and long-term prognosis of new onset, transient, and persistent anemia in ambulant patients with chronic heart failure”. J Am Coll Cardiol. vol. 51. 2008. pp. 569-76. (Denne undersøgelse viser den dynamiske karakter af anæmi ved HF og relevansen af vedvarende såvel som udviklingen af ny anæmi i langtidsprognosen.)

Handelman, GJ, Levin, NW. “Jern og anæmi i menneskets biologi: en gennemgang af mekanismer”. Heart Fail Rev. vol. 4. 2008. 2008. pp. 393-404. (En fremragende gennemgang af jernets biologi i forbindelse med anæmi.)

Auerbach, M, Goodnough, LT, Picard, D, Maniatis, A. “The role of intravenous iron in anemia management and transfusion avoidance”. Transfusion. vol. 48. 2008. pp. 988-1000. (En fremragende gennemgang af intravenøs jernsupplering.)

Desai, A, Lews, E, Solomon, S, McMurry, JJV, Pfeffer, M. “Impact of erythropoiesis-stimulating agents on morbidity in patients with heart failure: an updated, post-TREAT meta-analysis”. Eur J Heart Fail. vol. 12. 2010. pp. 936-42. (En systemisk gennemgang og metaanalyse af ni placebokontrollerede undersøgelser med deltagelse af 2 039 patienter med HF. Brugen af ESA’er var forbundet med en neutral effekt på dødelighed og indlæggelse på HF-hospital.)

C. DRG-koder og forventet opholdslængde.

Flere undersøgelser har rapporteret en sammenhæng mellem anæmi og øget opholdslængde hos patienter, der er indlagt med HF. Det er dog ikke klart, om anæmi er en markør eller en mediator.

Nyttige definitioner

Erythropoietin (EPO): Et peptidhormon, der primært produceres i nyrerne, og som fremmer modningen af erytrocytprækursorer til modne RBC ved at blokere apoptose i blastcellelinjen.

Ferritin: Det protein i RES, der tjener til at lagre ekstra kropsjern.

Transferrin: Det vigtigste plasmatransportprotein, der transporterer jern fra dets lagringssted i det reticuloendotheliale system (RES) til knoglemarven.

Transferrinreceptor (TFR): En receptor på overfladen af erytroblaster i marven, som internaliserer jern-transferrin-komplekset for at tilføre jern til cellen.

Ferroportin (Fp): Et transmembranprotein på overfladen af RES-cellen, der leverer lagringsjern til plasmaet.

Hepcidin: Et peptid i plasma, der internaliserer Fp og derved blokerer frigivelsen af lagringsjern fra RES og begrænser absorptionen af jern fra kosten.