Eksempel på obduktionsrapport fra studerende
SAMMENFATNING AF KLINISK HISTORIE:
Patienten var en 66-årig hypertensiv hvid mand med en historie af ortotopisk hjertetransplantation for en alvorlig iskæmisk hjertesygdom. Hans immunosuppressive behandling bestod af FK-506, Imuran og Prednison. Endomyokardiale biopsier en, to og seks måneder efter transplantationen viste ingen afstødning. Hans forløb efter transplantationen blev kompliceret af tilbagevendende cytomegalovirus (CMV)-enteritis, som blev behandlet med gancyclovir. Ni måneder efter transplantationen blev han indlagt på hospitalet med anoreksi og vægttab. CT-scanning af abdomen viste en fortykkelse af det terminale ileum og duodenum i omkredsen. En endoskopisk biopsi viste et polymorft B-celle lymfom; knoglemarvsbiopsi var negativ for lymfom. Han blev behandlet med Rituxan anti-CD20-polyklonalt antistof, og FK-506 blev afbrudt, med tilsyneladende remission af hans lymfom ved CT-scanning. Tre måneder senere havde han udviklet kliniske tegn på hjertesvigt, herunder en pleural effusion (cytologi og kulturer var negative), og det blev vurderet, at allograftfunktionen var faldende. Endomyokardiale biopsier 11 og 14 måneder efter transplantationen viste mild til moderat akut celleafstødning.
15 måneder efter transplantationen blev patienten indlagt på SICU på UTMB med klager over utilpashed, anoreksi og mavesmerter i3-4 dage. Ved fysisk undersøgelse var han feberfri med et systolisk blodtryk i 60’erne og en hjertefrekvens i 40’erne. Der var smerter i højre øvre kvadrant ved palpation. Ultralyd af galdeblæren viste en fortykkelse af væggen og pericholecystisk væskeansamling. Det kliniske indtryk var en blodforgiftning som følge af akut cholecystitis. Kl. 23.00 samme dag blev patienten pulsløs og cyanotisk. Der blev iværksat hjertemassage, og patienten blev intuberet. Efter 24 timers genoplivning og IV-antibiotika blev der foretaget laparoskopisk cholecystektomi på grund af mistanke om akut cholecystitis. Patologien viste kronisk cholecystitis, og kulturer fra blodet og galdeblæren var negative. Under den efterfølgende indlæggelse forværredes patientens hjertefunktion med EKG, der afslørede andengrads hjerteblok (Mobitz I), QRS med lav spænding og T-bølgeinversioneranterior. Ekkokardiogrammet viste en ejektionsfraktion på 25-30 %. Her anmodede om intermitterende intra-aortisk ballonpumpe og pressorer. Han udviklede akut nyreinsufficiens (BUN60 mg/dl og kreatinin 3,28 mg/dl), som menes at skyldes et kardiogenisk chok. Han blev genstartet med FK-506. Der blev anbragt et Hickman-kateter i højre subclavia-vene med henblik på langvarig IV-adgang, og han blev udskrevet til hospice i hjemmet, efter at hans kardiovaskulære status var stabiliseret. Han døde 3 dage senere. Der blev foretaget en begrænset obduktion ca. 6 timer efter dødsfaldet.
EXTERN undersøgelse: Liget ligner en 66-årig veludviklet, velernæret mand på 66 år. Der er ingen perifere ødemer i ekstremiteterne. Der er omfattende ekkymose og blødning omkring skuldrene, i venstre inguinalregion og på begge arme. Der er blødning i konjunktivaen på højre øje. Der ses et godt helet, 21 cm stort median sternotomi-ar.
INTERN undersøgelse (kropshulrum)
Den højre pleurahule indeholder 700 cc klar gul væske. Den venstre pleurahule er udtømt af tætte fibrøse adhæsioner. Perikardisækken viser kirurgiske forandringer og fibrose. Der er 600 cc klar stråfarvet væske i peritonealhulen.
HJERTE: Patienten har status efter ortotopisk hjertetransplantation med intakte og upåfaldende kirurgiske anastomoser ved venstre og højre forkammer, lungestammen og aorta. Det allograftede hjerte er forstørret og kugleformet og vejer 600 g (normal mandlig vægt 270-360 g). Perikardiet er fibrotisk og klæber til hjertet. Det epikardiale fedt er fast og diffust. Et snit af myokardiet er farvet med TTC for at identificere akut nekrose, men der ses ingen tydelige læsioner. Det resterende myocardium er rødbrunt og har et noget plettet udseende. Endokardiet er hvidt og har flere petechier. Der ses et fortykket, hvidt område af endokardiet i højre ventrikel, hvilket indikerer, at der muligvis tidligere er foretaget biopsi. Den venstre ventrikel er 1,8 cm tyk (normalt 1-1,8 cm) og den højre ventrikel er 0,3 cm tyk (normalt 0,25-0,3 cm). Klapperne er normale med fine cusper og foldere. Foramen ovale er lukket. Koronarcirkulationen er venstre-dominant. Koronararterierne viser kun let åreforkalkning med en stenose på højst 30 % på grund af plakater. Der er et okklusivt rødt blodprop i højre koronararterie 2,5 cm distalt fra dens ostium; der er ingen underliggende aterosklerotisk plak tilknyttet.
AORTA: Der er alvorlige aterosklerotiske forandringer med ulcererede, forkalkede plaques i den abdominale aorta.
LUNGER: Den samlede vægt af lungerne er 1950 gm (normal mand 820 gm). Lungeparenchymet er mørkerødt, og der udgår skummende væske fra den afskårne overflade. Bronkierne er normale. Der findes flere små perifere tromboemboler i lungearteriernes forgreninger.
GASTROINTESTINAL SYSTEM: Spiserøret har flere diskrete, “udstansede” ovale sår, der ser ud til at være ovale, og som måler op til 1,5 cm i maksimal dimension. Mavesækken er grovlynormal uden tegn på tumor eller ulcus. Der ses to store sår med fortykkede kanter i duodenum i nærheden af Vatersampulla. Disse måler 2,0-2,5 cm i maksimal størrelse. Bugspytkirtlen viser en normal lobulær snitflade. Der ses en fast knude på A2,6 cm i diameter i jejunumvæggen. Der ses et uregelmæssigt ulcus med en diameter på 1,2 cm i det terminale ileum. I tyktarmen ses talrige divertikler. Blindtarmen er til stede og er ubemærket. Leveren vejer 1930 gm (normal mandlig vægt 1400-1900 gm) og har en snitflade med skiftevis mørke og lyse områder, der ligner et muskatnøddemønster af kronisk passiv overbelastning. Der er ingen nævneværdig fibrose groft set. Galdeblæren er kirurgisk fraværende. Der ses et 2,5 cm i diameter dårligt defineret område med induration med centralt purulent materiale i det bløde væv på operationsstedet nær porta hepatis.
RETICULOENDOTHELIALSYSTEM: Milten er let forstørret og vejer 250 g (normal 125-195 g). Milten er fast, og på snitfladen ses et 0,5x 0,4x 0,3 cm-kantformet blegt område med infarkt, der er 0,5x 0,4x 0,3 cm. Lymfeknuder i hele kroppen er groft set ubeskrivelige.
GENITOURINÆRSYSTEMET:
Den højre nyre vejer 150 gm og den venstre vejer 140 gm(normal 125-170 gm). Der er en hvid, fast knude på 1 cmdiameter i venstre nyrebark med en hvid, fast knude på 1 cmdiameter. Blæren og urinlederne er normale. Prostata er ikke forstørret.
ENDOCRINE SYSTEMET:
Binyrerne har normal udformning og placering. Skjoldbruskkirtlen er ikke undersøgt på grund af begrænsninger i forbindelse med obduktionen.
MIKROSKOPISK BESKRIVELSE
HJERTE OG KORONARARarterier: I myokardiet er der mange områder, hvor myocytter er blevet ødelagt og erstattet af granulationsvæv. Der ses nogle få områder med bølgede fibre, hvilket indikerer akut iskæmisk nekrose. Der ses ingen lymfocytter i det myokardiale interstitium, og der er ikke tale om akut celleafstødning. Der ses ingen viralinklusioner. Arteriolerne er normale. Store epikardiale koronararterier viser dog en markant koncentrisk fortykkelse af intima med bindevæv, der er blegt lyseblåt farvet. Der ses et lag af fibrin, der beklæder endothelet. Den højre koronararterie indeholder en anokluderende trombus uden tegn på fibroblastindvækst. Der ses nogle få lymfocytter i karrenes media og intima. Disseforandringer tyder på alvorlig vaskulær afstødning.
LUNGER: Der er en moderat mængde proteinholdig væske i alveolerne (ødem). Alveolære kapillærer er markant forstuvede. Spredte type II-pneumocytter er forstørrede med fremtrædende basofile nukleære inklusioner, hvilket tyder på cytopatisk virkning af cytomegalovirus (CMV).
LIVER: Der er en markant centrilobulær overbelastning med sinusoidal dilatation og hepatocytatrofi.
SPLEEN: Der ses et område med koagulationsnekrose, som er omgivet af blødning. Mængden af hvid pulp er mindsket.
SVEDT TISSUE PÅ PORTA HEPATIS: Sektionerne viser fibroadiposevæv med liquefaktiv nekrose med talrige neutrofiler og omgivende fibrose (absces). Der er talrige pseudohyphaer, svarende til candida-arter, der ses på sølvfarvede snit.
ESOPHAGUS: Der er talrige ulcera med infiltration af lymfocytter og neutrofile i bunden. Der ses talrige celler med CMVinklusioner i submucosa.
NODUL I JEJUNUM: Knuden består af ektopisk pancreasvæv, der viser kronisk inflammation og fibrose. Der ses talrige celler med CMV-inklusioner i den ektopiske pancreas.
DUODENUM: Der ses flere dybe sår med kronisk inflammation (lymfocytter) og talrige CMV-inklusioner i fibroblaster ved ulcusbasen. Der ses ingen lymfomer.
ULCER I ILEUM: Sektionerne viser betændelse og CMV-infektion.
KNIER: Knuden i venstre nyre består af amorft nekrotisk affald med omgivende fibrose og talrige hæmosiderinladede makrofager. Særlige farvninger er negative for bakterier, syrefaste baciller og svampe.
CLINICOPATHOLOGISK CORRELATION:
Denne patient døde 18 måneder efter hjertetransplantation på grund af alvorlig iskæmisk hjertesygdom.
Autopsien viste alvorlig vaskulær afstødning i allograft. Denne form for afstødning er karakteriseret ved vaskulitis, endotheliitis og fibrinoid nekrose af arterier og arterioler med overlejret trombose. På grund af disse karforandringer var der utallige foci af iskæmisk nekrose af varierende alder i begge ventrikler. Dette førte til alvorlig hjertedysfunktion med kronisk passiv overbelastning af lunger og lever. De nuværende symptomer og tegn på hypotension og smerter i højre øvre kvadrant af maven skyldtes sandsynligvis hjertesvigt med kronisk passiv overbelastning af leveren snarere end sepsis og akut cholecystitis. Dødsårsagen er hjertesvigt som følge af akut vaskulær afstødning.
Denne form for afstødning adskiller sig fra akut cellulær afstødning, hvor myocytter angribes af lymfocytter. Endomyokardialbiopsi kan påvise akut cellulær afstødning, men ikke akut vaskulær afstødning, da der ikke tages prøver af blodkarrene. Dette kan forklare den manglende overensstemmelse mellem patientens forværrede transplantatfunktion og biopsien, der kun viste en mild afstødning.
Infektiøse komplikationer kan forekomme hos patienter med immunosuppression efter transplantation. CMV havde været et problem for denne patient i hans posttransplantationsforløb. Ved obduktionen blev der konstateret en dissemineret CMV-infektion, der involverede lungerne, esophagus, duodenum, jejunum, ileum og ektopisk pancreas i jejunum. Ved obduktionen var der ingen tegn på lymfom i mave-tarmtraktoren andre steder. En yderligere infektion, der blev fundet ved obduktionen, var en candida-infektion i cholecystectomysit. Denne infektion startede sandsynligvis efter cholecystectomien; denne udtalelse er baseret på de negative resultater af kirurgisk patologi og dyrkning fra cholecystectomien. Desuden er den histologiske fremtoning af tesionen i overensstemmelse med det næsten 3 ugers interval mellem operationen og dødstidspunktet. Der blev fundet en nekrotisk knude i nyren, men årsagen til denne knude kunne ikke fastslås. Der var flere små perifere tromboemboler i lungekarsystemet, men disse spillede sandsynligvis ikke nogen større rolle for hans død. Divertikulose i tyktarmen var et tilfældigt fund.
Sammenfattende døde denne patient af hjertesvigt som følge af alvorlig akut vaskulær afstødning af hans hjerteallotransplantat. Medvirkende faktorer var bl.a. dissemineret CMV-infektion. Dødsfaldet er naturligt.
BASISK VIDENSKABSSPØRGSMÅL:
Hvad er de IMMUNOLOGISKE Mekanismer for vaskulær afstødning?
Det mest typiske afstødningsmønster i hjertealloplastik er akut cellulær afstødning, karakteriseret ved myokardieinfiltration af lymfocytter; det er dette mønster af cellulær afstødning, der vurderes i endomyokardiale biopsier (1). Det er imidlertid i stigende grad blevet erkendt, at hos nogle patienter skyldes allotransplantationssvigt vaskulær afstødning, der histologisk er karakteriseret ved endothel- og karvægsbetændelse, hvilket i sidste ende fører til accelereret transplantatatherosklerose. Denne form for afstødning kan forekomme i fravær af akut cellulær afstødning (2). Mens akut cellulær afstødning menes at repræsentere T-celle-medieret angreb mod alloantigener på myocytter, er vaskulær afstødning blevet forbundet med aflejring af immunglobulin og komplement i karvæggene, og er derfor et formodet resultat af et humoralt immunangreb mod karvægsstrukturer (2). Patogenesen for vaskulær afstødning er ikke klarlagt, men anti-donorantistoffer, som mod HLA-antigener, er blevet inddraget (3). Dette ville betyde, at der er tale om en type II-overfølsomhedsmekanisme. Binding af antistoffer til antigener fra donorkarvæggen (endothel) vil føre til aktivering af komplement ad den klassiske vej. Komplementaktiveringen fører igen til lysis af membraner ved samling af membranangrebskomplekser og til rekruttering af inflammatoriske celler (neutrofile) ved hjælp af anaphylotoxinerne C3a og C5a. Det er interessant, at der er blevet rapporteret om en sammenhæng mellem CMV-infektion og udvikling af antiendothelantistoffer (4). Selv om disse forfattere ikke påviste en sammenhæng mellem antiendothelantistoffer og vaskulær afstødning, synes det muligt, at sådanne antistoffer kan forårsage vaskulær skade ved hjælp af de ovenfor beskrevne mekanismer. Dette scenario kan meget vel have haft betydning for denne patients forløb.
Ud over de beviser, der tyder på, at humorale mekanismer er involveret i vaskulær afstødning, afslørede en nylig undersøgelse af hjerteallotransplantater fra obduktion et mønster af vaskulær afstødning, der tyder på T-cellemedieret immunangreb rettet mod glatte muskelceller i medierne i epikardiale og intramyokardiale arterier (5). Hos ca. halvdelen af de undersøgte patienter med vaskulær afstødning blev der identificeret T-celleinfiltrater samt immunoglobulin- og komplementaflejringer i karvæggene. Disse aflejringer blev imidlertid set i arteriernes medier og ikke i intimaen, som rapporteret af andre. Disse observationer tyder på, at vaskulære glatte muskelceller kan være et mål for både humorale og cellulære immunmekanismer i forbindelse med afstødning. I denne undersøgelse korrelerede tilstedeværelsen af vaskulitis ikke med intensiteten af den cellulære afstødning i myokardiet. Disse forfattere foreslår, at tegn påmedial lymfocytær vaskulitis i endomyokardiale biopsier er tegn på diffus vaskulær involvering, der sandsynligvis omfatter epikardiale kar, og som kan berettige øget immunosuppression, selv i fravær af akut celleafstødning.
Sammenfattende ser det ud til, at både humorale og cellulære mekanismer kan være involveret i det særskilte mønster af vaskulær afstødning af kardiale allotransplantater.
1. Billingham, ME etal. En arbejdsformulering til standardisering af nomenklaturen i forbindelse med diagnosticering af hjerte- og lungeafstødning. J Heart Transpl 9:587 (1990)
2. Hammond, EH etal. Vaskulær afstødning og dens sammenhæng med allograft koronararteriesygdom. Journal of Heart and Lung Transplantation. 11:S111-9(1992).
3. McCarthy JF, et al. Vaskulær afstødning og dens sammenhæng med allograft koronararteriesygdom. Transplant Proc 31:160 (1999)
4. Toyoda M etal. Cytomegalovirusinfektioninducerer antiendothelialcelleantistoffer hos hjerte- og nyrealloplastikmodtagere. Transplant Immunol 5:104-11 (1997)