Alai

Abstract

Urticaria er en almindelig tilstand, der forekommer hos både børn og voksne. De fleste tilfælde har ingen specifik allergisk udløsende faktor, og urotikariens ætiologi er idiopatisk og undertiden spontan af natur. Uhensigtsmæssige råd som f.eks. undgåelse af fødevarer (mælk, æg, rejer og brinjal) er almindeligt forekommende i visse dele af Indien, som for det meste gives af ikke-fagfolk, og som ikke bør anbefales rutinemæssigt. Det er vigtigt at se efter fysiske urticariaer som f.eks. trykurticaria i kroniske tilfælde, som kan være til stede enten alene eller i kombination med andre årsager. Autoimmune årsager til kronisk urticaria har vist sig at spille en vigtig rolle hos en betydelig del af patienterne. Langtidsvirkende ikke-sedierende antihistaminer i højere doser end standarddosis er sikre og effektive. Livskvaliteten påvirkes negativt hos patienter med kronisk symptomatisk urticaria, og nogle af dem kan kræve tværfaglig behandling.

1. Baggrund

Urticaria er en almindelig tilstand, og den kroniske form har normalt ingen allergisk udløsende faktor. Langtidsvirkende ikke-sedierende antihistaminer i højere doser end standarddosis er sikre og effektive.

Urticaria er karakteriseret ved kløende, røde, hævede (wheal) og opblussede hudreaktioner, som normalt varer i nogle få timer (typisk <24 timer). Den klassificeres som kronisk urticaria (CU), hvis den varer i mere end 6 uger. Den kroniske spontane form af urticaria kræver ingen stimulus, og undertiden kaldes den også kronisk idiopatisk urticaria (CIU) . Det er nu velkendt, at CIU består af en utallige gruppe af sygdomme, og at udvikling af hudlæsioner og/eller angioødem ses i alle forskellige typer og undertyper . Udtrykkene CIU og CU er blevet anvendt i artiklen i flæng, selv om CIU strengt taget ville henvise til patienter uden en påvist autoimmun komponent i urticariaen .

Hvidehinden har en central hævelse omgivet af et reflekserytem, der klør, mens angioødemet er forbundet med udtalt hævelse af den nedre dermis og det subkutane væv med lejlighedsvis involvering af slimhinderne (læber, tunge) hos nogle patienter. Akut urticaria forekommer hyppigere hos børn og unge voksne, hvor de almindelige årsager er infektioner, fødevarer, lægemidler (intravenøse mere end orale former) og insektstik. Det er vigtigt at tage en detaljeret klinisk historie for at identificere, om urticaria er kronisk (eller akut eller kronisk), da en patient lejlighedsvis fejlagtigt kan blive betegnet som lægemiddelallergiker, når det kan være, at urticariaen var til stede, før lægemidlet blev startet . Der er imidlertid nogle lægemidler, som er berygtede for at forårsage urticaria på grund af uspecifik mastcelle-stimulering, f.eks. opiater, højosmolære radiokontrastmedier og vancomycin. En fysisk undersøgelse (kombineret med anamneseoptagelse) er vigtig, da diagnosen af urticaria fortsat er en klinisk diagnose, bortset fra nogle få understøttende undersøgelser, der kun kan betegne årsagen som autoimmun.

Denne artikel har til formål at diskutere eksisterende retningslinjer for urticaria i en indisk kontekst, med et forsøg på at afmystificere nogle af myterne omkring denne tilstand baseret på vores kollektive erfaring og omfattende publikationer på dette område. Denne artikel er derfor anvendelig eller relevant for læger, der arbejder i Indien eller Sydøstasien, hvor ikke-specialister behandler størstedelen af urticariatilfældene, og hvor højere specialistuddannelse inden for allergologi endnu ikke er påbegyndt. Denne artikel har ikke til formål at gennemgå urticaria, men at diskutere det nuværende niveau af forståelse af patienterne og behandlingsmulighederne (mulige og andre) for lægerne.

2. Konsensusretningslinjer for urticaria

Eaaci/GA²LEN/EDF/WAO’s konsensusretningslinje for diagnosticering og behandling af urticaria blev offentliggjort i 2009. De var baseret på ekspertanbefalinger fra det tredje internationale konsensusmøde om urticaria (Urticaria 2008), et fælles initiativ fra EAACI Dermatology Section, Global Allergy and Asthma European Network (GA²LEN), European Dermatology Forum (EDF) og World Allergy Organization . Siden da har flere andre selskaber også offentliggjort retningslinjer, men har i det væsentlige fastholdt budskaberne i retningslinjerne fra 2009. De vigtige budskaber for klinikere og forskere på dette område var (1) manglen på pålidelige vurderingsværktøjer, herunder specifikke laboratoriemarkører, og (2) manglen på effektive langtidsbehandlinger for denne almindelige tilstand. En efterfølgende opdatering fra GA²LEN-arbejdsgruppen identificerede også flere uopfyldte kliniske behov hos patienter med kronisk spontan urticaria .

Incidensen på verdensplan er 0,1-3 % af befolkningen, og kvinder er dobbelt så ofte ramt som mænd. Det anslås, at ca. 1 ud af 5 personer vil få urticaria en gang i løbet af deres liv, og dette synes at være tilfældet i alle aldersgrupper. Op til 1 % af befolkningen lider af kronisk urticaria (CU), og alle aldersgrupper synes at blive ramt, selv om den højeste forekomst er mellem 20 og 40 år. I de fleste tilfælde varer sygdommen mellem 1 og 5 år, men varigheden kan være længere for dem med svær urticaria, dem med samtidig angioødem, dem med den fysiske komponent og dem med en positiv autolog serumhudtest.

Og selv om op til halvdelen af patienterne med CIU har et IgG autoantistof rettet mod alfa-underenheden af IgE-receptoren med høj affinitet (FcεR1α), som menes at være det patofysiologiske grundlag for autoimmun urticaria, er den rolle antithyroidantistoffer spiller for persisterende kutan mastcelle- og basofilaktivering fortsat ubevist . Koagulationskaskadens rolle (især den ekstrinsiske vej) er interessant, da patienter med alvorlig sygdom har en øget trombinproduktion, højere fragment F(1+2)-, D-dimer- og aktiveret faktor VII-plasmaniveauer, samtidig med at de øger vævsfaktorreaktiviteten i huden. Takeda og kolleger viste, at niveauerne af fibrinogen, D-dimer, fibrin og fibrinogen-nedbrydningsprodukter var signifikant forhøjet hos CU-patienter med en hyperkoagulabel tilstand på APTT-bølgeformsanalyser . Det er derfor ikke overraskende, at akutfasereaktanter som C-reaktivt protein (CRP) og procalcitoninniveauer er forhøjet hos patienter med svær CU sammenlignet med raske kontroller eller milde CU-patienter, herunder flere andre cytokiner og den opløselige serumfaktor, der fører til frigivelse af histamin fra basofile . Selv om histamin spiller en væsentlig rolle i sygdomme som CU og eksem, synes prostaglandiner, leukotriener (LT’er) og cytokiner som IL-31 at forlænge den inflammatoriske proces.

3. Myter om urticaria og virkeligheden

Myte 1. Patienter med urticaria har flere allergier.

Virkeligheden. De fleste patienter med urticaria har ikke allergier, og patienter, der har positiv specifik IgE over for allergener, oplever normalt ikke nogen objektiv forbedring ved at undgå sådanne allergener . Det er velkendt, at et meget højt samlet IgE (normalt et træk ved atopi, men som også ses hos nogle patienter med urticaria) fører til “falsk-positive” specifikke IgE-resultater på lavt niveau. Klinikere skal tage dette i betragtning, før de fortolker resultaterne og rådgiver patienterne om at undgå flere “udløsende faktorer” for urticaria. Det er derfor ikke nyttigt at lave IgE-niveauer hos patienter med kun CU, da det ikke påvirker behandlingsplanen.

Myte 2. Patienter med urticaria skal have en omfattende liste over fødevarer, der skal undgås.

Virkelighed. Vores kollektive erfaring har vist, at patienter ofte bliver bedt af ikke-specialister om at undgå æg, mælk, brinjal, spinat, rejer og fisk, da disse er “triggere” for urticaria. Strengt undgåelse har lille eller ingen effekt på hyppigheden af urticarial udbrud. Der er imidlertid nogle fødevarer, som har eller kan frigive mere histamin, og klinisk rådgivning indebærer ofte, at patienterne skal lære at undgå at spise de fleste fødevarer med et højt histaminindhold under akutte urticarialudbrud, indtil “episoden” falder til ro. Hudpriktestning af disse fødevarer hos patienter med kronisk urticaria viser ikke nogen wheal- eller flare-reaktion, hvilket tyder på, at der ikke findes et specifikt IgE eller den eller de formodede “udløsende” faktor(er).

En lille kohorte af pædiatriske patienter med CU gennemgik hudtestning af fødevarer, der blev undgået på grundlag af ELISA-allergiresultater på et center (yderligere oplysninger hos Dr. Sujoy Khan, Apollo GleneaglesHospital, Kolkata). Ingen af de 30 børn med CU (gennemsnitsalderen (±SD) var 10,9 (±4,2) år, 13 mænd og 17 kvinder) udviste hudtestreaktivitet over for mælk, æggehvide, æggeblomme, rejer, brinjal og spinat, som var de fødevarer, der stod på udelukkelseslisten. Alle patienterne var i stand til at genoptage en normal kost med højdosis antihistaminer, som kontrollerede urticariaen.

I udvalgte patienter med understøttende historier kan tilstedeværelsen af IgE over for specifikke fødevarer eller følsomhed (ikke-IgE-medierede reaktioner) over for visse farvestoffer eller farvestoffer i fødevarer (pseudoallergi) have en relevans for deres kroniske urticariasymptomer, men omhyggelig eliminering og genintroduktion er nødvendig for at fastslå det samme .

Myte 3. Patienter med urticaria bør gennemgå test for at udelukke specifikke allergier.

Virkelighed. Mens den samtidige tilstedeværelse af husstøvmideallergi (D. pteronyssinus, D. farinae og Blomia sp.) eller anden aeroallergenoverfølsomhed kan findes hos nogle patienter , bør disse tests forbeholdes patienter, der klager over allergiske rhinitis-symptomer, der forekommer uden urticaria.

I lyset af denne opfattelse af, at allergitestning er obligatorisk, blev der gennemført en anden observationsundersøgelse på et center på 43 på hinanden følgende patienter med kronisk urticaria (dermografisme, autoimmun thyroiditis udelukket) med hudpriktestning for aeroallergener (yderligere oplysninger hos Dr. Sujoy Khan, Apollo Gleneagles Hospital, Kolkata). Der blev foretaget hudpriktest (SPT) efter en 7-dages antihistaminfri periode mod husstøvmider (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae og Blomia tropicalis), kakerlakker, pollen, skimmelsvampe og dyreskæl hos alle patienter. Positiv kontrol var histamin (10 mg/mL), og positiv SPT blev defineret som >3 mm over den negative kontrol (saltvand).

Nonparametriske statistiske data blev beregnet ved hjælp af GraphPad Prism-softwaren version 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Fisher’s eksakte test blev anvendt til at se forholdet mellem CIU, mide-reaktivitetsstatus og med/uden respiratoriske symptomer (allergisk rhinitis, astma).

Middelalderen (±SD) var 33,28 (±14,97) år, der omfattede 23 mænd og 20 kvinder. Varigheden af symptomerne på CIU var mellem 6 måneder og 13 år. SPT påviste umiddelbar reaktivitet over for husstøvmider hos 24 patienter (55,8 %), kakerlak 6 (14 %), pollen 8 (18,5 %), skimmelsvampe 5 (11,6 %) og skæl 0 (0 %). Fem patienter var polysensibiliserede (støvmider, kakerlakker, pollen eller skimmelsvampe). Gennemsnitsalderen (±SD) hos patienter med CIU og mideallergi var 31,1 (±14,7) år sammenlignet med 36,1 (±15,2) år hos CIU-patienter uden mideallergi (ikke-signifikant, 2-halet -test 0,2849). Blandt midepositive patienter med CIU var der en lille kvindelig overvægt (13 kvinder, 11 mænd), som var statistisk ikke-signifikant (). Imidlertid havde 16 CIU-patienter med luftvejssymptomer støvmide-reaktivitet sammenlignet med 3 CIU-patienter med luftvejssymptomer, men uden mide-reaktivitet (stærkt signifikant, ).

Vi konkluderer på baggrund af denne undersøgelse, at husstøvmide-reaktivitet i CIU er forbundet med respiratorisk allergi. Undgåelse af disse allergener vil derfor have ringe effekt på urticaria, undtagen i nogle få tilfælde, hvor der er en stærk konsistent historie med kontakturticaria ved udsættelse for støv, men behandling med antihistaminer og næsespray vil have en effekt på rhinitis og vil tilskynde patienten til at fortsætte med antihistaminer, der vil kontrollere urticariaen. Rutinemæssige hudpriktest eller specifikke IgE-allergitest, når der ikke er identificeret nogen udløsende faktor ved anamneseoptagelse, kan ikke anbefales. Igen, hos nogle meget atopiske personer kan allergener som græspollen, skimmelsvampe, dyreskæl, husstøvmider og latex forværre kronisk urticaria, men det er normalt ikke den primære årsag til urticaria.

Myte 4. Patienter bør ikke modtage høje doser antihistaminpræparater og bestemt ikke under graviditet.

Virkelighed. Næsten alle læger, der beskæftiger sig med CIU-patienter, erkender, at standarddoser eller anbefalede doser af antihistaminer er ineffektive til behandling af denne tilstand. Konsensusretningslinjerne tager dette alvorligt og kommenterer specifikt, at højere doser, selv op til fire gange højere, er sikre og er blevet verificeret i undersøgelser . Dette gælder for alle klasser af antihistaminer såsom desloratidin, levocetirizin, fexofenadin og endog den trombocytaktiverende faktorblokker rupatadin. Antihistaminer af første generation bør fortrinsvis undgås hos spædbørn og børn samt voksne, især dem, der arbejder med tunge maskiner eller udfører kvalificerede opgaver som f.eks. kørsel. Mindst to langtidsundersøgelser på raske frivillige har vist, at fexofenadin på 240 mg en gang dagligt i et år er sikkert, veltolereret og ikke fører til sedation ved disse supraterapeutiske doser . Cetirizin og levocetirizin har sedative virkninger i terapeutiske og supraterapeutiske doser, og det er derfor bedst at undersøge med patienten, om sedation tidligere har været et problem.

I EAACI/GA²LEN/EDF/WAO-konsensusretningslinjerne nævnes det, at loratidin og muligvis desloratidin er sikre i graviditet, men at supraterapeutiske doser bør overvejes nøje. I produktlitteraturen om fexofenadin HCl (Sanofi, Aventis Pharma Ltd., CDS version 5 fra november 2006) nævnes graviditet ikke som en kontraindikation for brugen af stoffet, bortset fra, at det skal anvendes, hvis fordelene opvejer de potentielle risici. Cetirizin, loratidin og hydroxyzin har vist sig at være sikre under graviditet uden forskel i spontane eller terapeutiske aborter, fødselsvægt, fødselsmåde, gestationsalder og hyppighed af levendefødte børn, neonatal nød og større medfødte misdannelser.

4. Livskvalitet

Det er nu velkendt, at patienter med CU har en dårlig livskvalitet (QoL) (se tabel 1, ). Selv om det ikke er specifikt behandlet i nogle undersøgelser, spiller “usikkerhedsfaktoren” i forbindelse med udseendet af hudlæsioner, især i sociale sammenhænge eller på arbejdspladsen, en vigtig rolle i forhold til at påvirke QoL. Flere andre spørgsmål i forbindelse med dårlig livskvalitet omfatter behandlingsomkostninger, træthed i forbindelse med brug af antihistaminer og manglende evne til at forklare hudlæsionerne, hvilket kan bidrage til social isolation, herunder frustration i forbindelse med håndteringen af den kroniske tilstand.

Der findes flere værktøjer til vurdering af forringelse af livskvalitet hos patienter ramt af kroniske sygdomme. QoL-undersøgelser af patienter med psoriasis gjorde det muligt for sundhedspersoner at forstå, at der var flere områder, der krævede opmærksomhed ud over blot at kontrollere sygdommen med flere lægemidler. Staubach og kolleger fandt i en tværfaglig interview/spørgeskema-baseret undersøgelse af 100 CU-patienter, at signifikant lav livskvalitet (funktion og følelser) og psykiatrisk comorbiditet (depression, angst, somatoforme lidelser) forværrede dette selv hos dem uden en formel psykiatrisk diagnose . I en anden undersøgelse foretaget af samme gruppe og af 100 patienter med CU, som blev formelt vurderet for psykiatriske sygdomme, havde næsten halvdelen (48 %) af patienterne en eller flere psykosomatiske lidelser, hvoraf angstlidelser var fremherskende efterfulgt af depressive og somatoforme lidelser . Som forfatterne med rette konkluderede, oplever patienter med CSU ofte angst, depression og somatoforme lidelser, der med tiden bliver uløseligt forbundet med en øget følelsesmæssig lidelse.

Studier på fexofenadinbehandlede patienter (180 mg) har vist signifikant større forbedringer i den gennemsnitlige dermatologiske livskvalitetsindeks (DLQI) samlede score end dem, der blev behandlet med placebo. Disse blev ikke kun set på områder som symptomer og følelser, aktiviteter i dagligdagen, herunder mindre svækkelse under arbejde, fritid og personlige relationer, men også større forbedring i Urticaria Activity Score (wheals og pruritis) i forhold til placebo.

Det er interessant, at mens denne sygdom i sig selv forårsager lidelse, er kronisk urticaria også anerkendt som en stress-sårbar sygdom, hvor psykologiske stressorer kan udløse eller øge kløe. Det foreslås, at effektive håndteringsprocesser bør tage hensyn til de psykologiske faktorer hos nogle af patienterne, og at behandlingsregimet bør skræddersys til den enkelte patients behov og omstændigheder .

5. Behandlingsmuligheder

Konsensusretningslinjerne har vedtaget håndteringen af urticaria i (1) undgåelsesforanstaltninger og (2) farmakoterapi uspecifik og specifik. Undgåelsestilgangen skitserer eliminering eller behandling af fremkaldende stimulus eller årsag (såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler induceret urticaria/angioødem, fysiske årsager, behandling af en infektiøs trigger osv. I tråd med denne “infektiøse udløser” er den tilgang, der er ved at få relevans, overvejelse af Helicobacter pylori-induceret gastritis og urticaria, og flere rapporter om langvarig remission af urticaria kan ses hos patienter efter udryddelsesbehandling .

Den anden tilgang er at sænke eller hæmme frigivelsen af mastcellemediatorer, og de mest almindeligt anvendte lægemidler (uspecifik tilgang), der hæmmer mastcellefrigivelsen, er kortikosteroider. Kontinuerlig eller langvarig brug med kortikosteroider til behandling af urticaria anbefales ikke, da risici og langtidsbivirkninger opvejer fordelene. Specifikke behandlingsmetoder omfatter anvendelse af ikke-sedierende langtidsvirkende antihistaminer (anti-H1) som f.eks. cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin og fexofenadin, der giver både antiallergiske og antiinflammatoriske virkninger, f.eks. hæmning af cytokinfrigivelse fra basofile og mastceller samt reduktion af eosinofils kemotaktiske aktivitet. Doxepin, et tricyklisk antidepressivum, er det eneste middel, der blokerer både H1- og H2-receptorer, og kan være nyttigt hos de udvalgte patienter, der oplever betydelige psykosomatiske symptomer på depression og angst som følge af urticaria.

Tabel 2 indeholder en liste (ikke udtømmende) over antihistaminpræparater, der er tilgængelige i Indien, herunder kombinationsformuleringer, som måske ikke er egnede til alle patienter, selv om de kan vise sig at være omkostningseffektive.

Montelukast er en oralt aktiv leukotrienreceptorantagonist (LTRA), der er godkendt til vedligeholdelsesbehandling af astma og til at lindre symptomer på sæsonbestemte allergier. Montelukast binder sig til og blokerer virkningen af leukotrien D4 (LTD4) på cysteinyl-leukotrienreceptoren CysLT1 i lungerne og har næsten ingen interaktion med andre antiallergimidler. Dette reducerer de bronkokonstriktive og inflammatoriske virkninger af LTD4 i luftvejene. Andre LT’er såsom LTC4, LTD4 og LTE4 spiller vigtige roller i de patofysiologiske mekanismer for allergisk inflammation efter binding til aktiverende receptorer, cystenyl-LT1 (CysLT1)-receptoren og Cys-LT2-receptoren. Derfor er LTRA’er som montelukast 10 mg en gang dagligt eller zafirleukast 20 mg to gange dagligt blevet anvendt enten som monoterapi eller i kombination med H1-receptor- og/eller H2-receptorantagonister til behandling af forskellige former for CU, herunder kold urticaria, urticaria relateret til fødevaretilsætningsstoffer, kronisk autoimmun urticaria, steroidafhængig urticaria og forsinket trykurticaria samt CIU og dermografisme med varierende resultater . Vores rapport om montelukast som supplerende behandling til anti-H1- og anti-H2-blokkere viste, at det var effektivt til at kontrollere urticariaen hos ca. 50 % af patienterne (britisk baseret undersøgelse). Vi var imidlertid ikke i stand til at afgrænse specifikke kliniske karakteristika (såsom alder, køn, varighed eller sværhedsgrad af urticaria) eller laboratoriekarakteristika (såsom autoimmunitet i skjoldbruskkirtlen, positivitet af antinukleære antistoffer eller basofilt histaminfrigivelsespotentiale), som kunne forudsige et respons på montelukast .

Andre behandlingsmuligheder, der har betydelig aktivitet på mediatorfrigivelse på basofiler, omfatter calcineurinhæmmeren cyclosporin A , og lejlighedsvis ultraviolet terapi . Hvad angår immunosuppressiv behandling med cyclosporin, tyder en nyere undersøgelse på, at historik med nældefeber, kortere varighed af urticaria (gennemsnitlig 55,2 uger mod 259,6 uger, ) og CU-indeks >10 () forudsiger et gunstigt respons på cyclosporin .

Den mest specifikke og lovende behandling for fremtiden synes at være anti-IgE-behandling, Omalizumab (Xolair, Novartis) . En typisk dosis på 150 mg hver 2./4. uge eller 300 mg/måned i 4-6 doser kan have en varig effekt på op til 15 måneder med betydelig forbedring af livskvaliteten . Den betydelige ulempe er de høje omkostninger forbundet med behandlingen (1-2 subkutane injektioner/måned til 10 000 USD/år) og de endnu ukendte bivirkninger med hensyn til parasitære smitsomme sygdomme ved anvendelse i Indien eller Asien .

6. Konklusioner

1.Kronisk urticaria er en relativt almindelig tilstand i Indien, og de fleste tilfælde har ingen specifik allergisk udløser og forbliver idiopatiske.2.Autoimmune årsager har vist sig at være forbundet med op til 30-40% af tilfældene.3.Det er vigtigt at kigge efter fysiske urticariaer som f.eks. trykurticaria i kroniske tilfælde. 4.Undgåelse af fødevarer uden passende testning for fødevareallergi bør ikke rutinemæssigt anbefales. 5.Langtidsvirkende ikke-sedierende antihistaminer i endnu højere doser end standarddosis, hvis det er nødvendigt, er sikre og effektive. 6.Livskvaliteten påvirkes negativt hos mange patienter med kronisk urticaria.7.Psykologiske stressorer kan spille en vigtig rolle i denne sygdom og kræver særlig opmærksomhed.

Interessekonflikter

Sujoy Khan, Anirban Maitra, Pravin Hissaria, Sitesh Roy, Mahesh PA, Nalin Nag har erklæret, at de ikke har nogen relevante interessekonflikter. Harpal Singh er medicinsk rådgiver og klinisk marketingchef for Phadia India/IDD Thermo Fisher Scientific, der var pioner inden for ImmunoCAP-teknologien til in-vitro allergidiagnostik.

Anerkendelser

Alle forfattere i denne artikel er en del af GGAPI (Group for Guidelines for Allergy Practice in India), og vi er taknemmelige over for andre konsulenter i GGAPI for deres hjælp med artiklen. GGAPI er i de sidste faser af sin registrering i henhold til Indian Societies Registration Act, XXI of 1860.