Vi rapporterer om et tilfælde af CCSK hos en ældre patient, der havde generaliseret pruritus. CCSK blev først beskrevet i 1970 af Kidd og er tilbøjelig til at metastasere til knogle, hjerne og blødt væv. Symptomerne på CCSK er abdominal eller flankemasse, smerter i maven, blod i urinen og højt blodtryk . Så vidt vi ved, er vores nuværende tilfælde det første dokumenterede tilfælde af CCSK, der viser sig med generaliseret pruritus. Der findes to former for pruritus i forbindelse med malignitet: kløe forårsaget af en lokal reaktion på malignitet og paraneoplastisk kløe (PI) . PI defineres som kløe, der kan opstå tidligt under tumordannelsen eller endda før de kliniske tegn på malignitet. Den er ikke forårsaget af invasion eller kompression af neoplastisk masse og aftager efter fjernelse af tumoren . PI defineres også som en systemisk (ikke lokal) reaktion på tilstedeværelsen af en tumor eller en hæmatologisk malignitet, som hverken fremkaldes af den lokale tilstedeværelse af kræftceller eller af tumorbehandling. Den forsvinder normalt ved remission af tumoren og kan vende tilbage ved tilbagefald af tumoren . Vi mente, at pruritus hos vores patient var PI. De epidemiologiske data om PI er begrænsede. Kilic rapporterede, at generaliseret pruritus var til stede hos 13 % af 700 patienter med solide tumorer og hæmatologiske kræftpatienter . Andre undersøgelser undersøgte den underliggende ætiologi af idiopatisk generaliseret pruritus og fandt, at malignitet er en årsag i mindre end 10% af patienterne . Lymfom og leukæmi var de mest almindelige maligniteter. Det kan også være en del af et sjældent paraneoplastisk syndrom som følge af solide tumorer, herunder tumorer i lunge, tyktarm, bryst, mave og prostata . Mekanismen for pruritus forårsaget af kræft er uklar . Hos en patient, der præsenterer sig med generaliseret kløe, bør man overveje yderligere evaluering for en underliggende malignitet . Hvis den erkendes, kan det føre til en tidlig diagnose og et bedre resultat.
CCSK er den næsthyppigste nyretumor hos børn efter Wilms’ tumor og udgør ca. 5% af de pædiatriske nyretumorer. Den gennemsnitlige alder på tidspunktet for diagnosticering af CCSK er 3 år . CCSK er yderst sjældent hos voksne. Vi gennemgik litteraturen i PubMed og fandt, at der kun var 25 tilfælde rapporteret fra 1989 til 2018 . I de 25 voksne tilfælde, eksklusive vores tilfælde, var gennemsnitsalderen 34,5 år (fra 16 til 70 år). Der var kun to tilfælde af CCSK hos patienter, der var ældre end 60 år . Her rapporterer vi det tredje ældre tilfælde af CCSK hos ældre. CCSK har en tendens til at forekomme hos børn med en overvægt af mænd (forholdet mand/kvinde 2/1) . For de 25 voksne tilfælde var forholdet mellem mænd og kvinder 17:8, hvilket svarede til forholdet hos børn.
I vores tilfælde var der en tumortrombus i den højre nyreåre uden infiltration i karvæggen. I de 25 voksne tilfælde, eksklusive vores tilfælde, var der tre tilfælde med IVC-tumortrombus og to tilfælde med tumortrombus, der strækker sig ind i højre atrium . Gennemsnitsalderen var 38,6 år (fra 22 til 55 år). Forholdet mellem mænd og kvinder var 4:1, og forekomsten af tumortrombus var 20 % (5/25). Vi rapporterer om den ældste CCSK-patient med en tumortrombus.
Den patologiske diagnose af CCSK er meget vanskelig. Kidd rapporterede for første gang, at CCSK var en særskilt klinisk-patologisk enhed i 1970 . Derefter blev de distinkte histopatologiske træk ved CCSK rapporteret i 1978 . Det er blevet understreget, at CCSK udviste en enorm morfologisk mangfoldighed, der varierede fra epithelioide til spindelcellede mønstre . CCSK har flere histologiske mønstervarianter, herunder myxoid, skleroserende, cellulær, epithelioid (trabekulær eller acinær type), palisading, spindelcelle, storiform og anaplastisk. De typiske grove kendetegn ved CCSK er stor størrelse, mucoid tekstur, nekrotiske foci og fremtrædende cystedannelse. Tumorerne beskrives oftest som tan-grå, bløde og slimede på snit. Der er almindeligvis diskrete nekrose- og blødningsfoci i tumorerne. De klassiske lysmikroskopiske kendetegn ved CCSK er defineret som nester eller snore af celler, der er adskilt af regelmæssigt adskilte, arboriserende fibrovaskulære septa. Klassisk CCSK er sammensat af nester og cellesnore med sparsomt cytoplasma og et højt kerne-cytoplasma-forhold. Kerner er kendetegnet ved et fint kromatinmønster, og mitotiske strukturer er generelt sjældent identificerbare. Tumoren har et fremtrædende vaskulært netværk og rigeligt kollagent ekstracellulært matrixmateriale, og isolerede nefroner er indespærret af tumoren. Nyretumorer, der viser de typiske makroskopiske og mikroskopiske patologiske fund af CCSK, bør identificeres yderligere ved hjælp af immunohistokemi (se nedenfor). De patologiske træk ved CCSK hos ældre patienter er uklare, men vi fandt, at de svarede til dem hos pædiatriske patienter i vores tilfælde. Vi foreslog, at.
CCSK er sjældent hos ældre patienter. For at udelukke nyrecellekarcinom (RCC) undersøgte vi den histologiske variation inden for den store tumor. Tolv prøver blev udtaget fra tumoren tilfældigt og undersøgt omhyggeligt. Mikroskopiske undersøgelser viste de samme patologiske træk i de tolv eksemplarer. Der var ingen andre neoplastiske komponenter i tumoren. Vi anvendte sølvfarvning til yderligere undersøgelse af de tolv prøver. Som vist i fig. 3d viste sølvimprægnering tydeligt retikulære fibre, der ofte omkransede individuelle tumorceller, hvilket viste, at tumoren kunne være et sarkom, men ikke et karcinom. RCC’er udviser undertiden et sarkomatoidt udseende, kendt som sarkomatoid nyrecellecarcinom . Nogle undersøgelser har påvist epitheliale træk selv i den sarkomatoide komponent af denne tumor . Det er vanskeligt at stille den korrekte diagnose af udifferentierede RCC’er. De udifferentierede RCC’er kan fejldiagnosticeres som nyresarkomer. Den præcise patologiske diagnose af nyretumorer er meget vigtig, fordi udifferentierede RCC’er ikke har gavn af nogen adjuverende behandling i øjeblikket, mens nyresarkomer kan være en kandidat til specifikke adjuverende behandlinger. RCC’er reagerer ofte med antistoffer mod børstegrænseantigener og lavmolekylære cytokeratiner såsom CK8, CK18, CK19, AE1 og CAM 5.2 . RCC-Ma er et monoklonalt antistof mod et normalt antigen fra den nære proximale tubulus i nyrerne, hvis udtryk er relativt specifikt for større RCC’er . Størstedelen af RCC’erne reagerer positivt på EMA . Disse markører er imidlertid negative i CCSK . I vores tilfælde viste resultaterne af immunfarvningen, at CAM5.2, CK7, EMA og RCC-Ma var negative i tumoren, hvilket indikerer, at denne tumor ikke var et RCC.
CCSK forveksles ofte med andre udifferentierede nyretumorer, herunder blastema-prædominant Wilms’ tumor, primitiv neuroektodermal tumor (PNET), cellulært medfødt mesoblastisk nefrom (CMN) og malign rhabdoid tumor i nyren (MRTK). Vi foreslår, at immunohistokemi i CCSK bør anvendes til at skelne CCSK fra udifferentierede nyre neoplasmer. Et komplet immunhistokemisk panel, herunder vimentin, cytokeratin, WT-1, Desmin og markører for neural differentiering og myogen oprindelse er nødvendigt for at stille diagnosen CCSK. Næsten alle andre immunohistokemiske markører såsom CD34, S100, Desmin, CD99, cytokeratin og EMA er ensartet negative i CCSK, mens vimentin og Bcl-2 typisk er reaktive . Satoh et al. rapporterede, at diffus og stærk positivitet af CD56 er karakteristisk for CCSK. De rapporterede også om fokal positivitet af CD10 og negativitet af CD57, NK1, CD15, EMA, CA15-3 og WT-1 . Som det fremgår af tabel 1, mener vi, at negativitet for alle disse markører er vigtigere end positivitet for vimentin, CD56 og CD10. Vimentin er diffust positivt i MRTK-celler, mens cytokeratiner og EMA er variabelt positive. MRTK er sjældnere fokalt positiv for andre markører såsom S100, NSE, synaptophysin og CD57 . PNET er hovedsageligt positiv for CD99, NSE, vimentin, S100 og synaptophysin i op til 60 % af tilfældene. CD57 er variabelt positiv i PNET . Disse proteiner, undtagen vimentin, er imidlertid negative i CCSK. WT1, Desmin, NSE og cytokeratincocktailen CK22 er negative i CCSK, men positive i blastema-prædominante Wilms′-tumorer . Cellulær CMN udviser cytoplasmatisk immunoreaktivitet for vimentin, desmin, muskelaktin (HHF-35) og alpha-smooth muscle actin . I vores undersøgelse var tumorcellerne positive for vimentin, CD56 og Ki-67 og fokuseret positive for p53, CD10 og Bcl-2. Andre markører var imidlertid negative. Vi brugte disse oplysninger til at stille diagnosen CCSK.
Tumorigenesen af CCSK er uklar. Karlsson mente, at CCSK kunne stamme fra embryonale mesenkymale progenitorceller . Det blev konstateret, at genet BCL-6 corepressor (BCOR) regulerer mesenkymale stamcellers funktion ved hjælp af epigenetiske mekanismer . Ueno-Yokohata fandt 100 % interne tandemduplikeringer (ITD’er) i exon 15 af BCOR-genet i 20 tilfælde af CCSK . Andre undersøgelser fandt også BCOR ITD’er i CCSK . Argani anså BCOR for at være en følsom og specifik markør for pædiatrisk CCSK . BCOR ITD’er kunne også påvises i cirkulerende tumor-DNA i præoperative CCSK-tilfælde . BCOR kan således spille en væsentlig rolle i CCSK-tumorigenese og være en god markør for CCSK-diagnostik. Genfusioner, herunder YWHAE-NUTM2B/E og IRX2-TERT, blev opdaget i en minoritetsundergruppe af CCSK’er . Den rolle, som YWHAE-NUTM2B/E- og IRX2-TERT-fusionen spiller, var imidlertid ikke klarlagt. Det er interessant, at tilstedeværelsen af BCOR ITD’er gensidigt udelukker tilstedeværelsen af YWHAE-NUTM2B/E-fusionen i CCSK’er . Gooskens analyserede ændringer i kromosomkopiantal, mutationer, rearrangementer, global genekspression og global DNA-methylering i CCSK’er. De identificerede ingen tilbagevendende segmentale kromosomale kromosomale kopiantalændringer eller somatiske varianter. De fandt et enkelt tilfælde med YWHAE-NUTM2-fusionen i 13 tilfælde af CCSK. Promotorhypermethylering og lav ekspression af tumorsuppressorgenet TCF21 blev identificeret i alle CCSK’er undtagen i tilfældet med en YWHAE-NUTM2-fusion. Hypermethylering af TCF21, en transkriptionsfaktor, der er kendt for at være aktiv tidligt i nyreudviklingen, kan ligge i den patogene vej for de fleste CCSK’er . Den nøjagtige molekylære patogenese af CCSK’er er derfor stadig dårligt forstået, især hvad angår CCSK’er hos voksne. Status for BCOR ITD’er, YWHAE-NUTM2B/E-fusion og hypermethylering af TCF21 i voksne CCSK’er er ikke klarlagt. Desværre blev ændringerne i BCOR ITD’er, YWHAE-NUTM2B/E-fusion og hypermethylering af TCF21 ikke undersøgt i vores tilfælde. Fremtidige undersøgelser er nødvendige for at afsløre tumorigenese af voksne CCSKs.
Den overlevelse af patienter med CCSK er steget fra kun 20 til 70% . Kusumakumary et al. rapporterede, at tilbagefaldsraten for CCSK var ca. 65% og dødeligheden var 48%. Halvdelen af dødsfaldene indtraf inden for de første to år. Prognosen for CCSK af lav grad eller i et tidligt stadium er blevet forbedret med tilføjelsen af DOX til kemoterapiregimerne . Vigtige prædiktorer for forbedret overlevelse er lavt stadium, ung alder ved diagnosen, behandling med DOX og fravær af tumornekrose .
Det foreslås, at kirurgi, strålebehandling og kemoterapi bør anvendes til behandling af CCSK sammen eller separat. NWTS-3 viste, at tilføjelse af DOX til kombinationen af VCR, dactinomycin og strålebehandling resulterede i forbedret sygdomsfri overlevelse for patienter med CCSK (tabel 2) . I NWTS-4-undersøgelsen havde patienter, der blev behandlet i 6 måneder, sammenlignet med patienter, der blev behandlet med VCR, DOX og dactinomycin i 15 måneder, en forbedret tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) (tabel 2) . NWTS-5-undersøgelsen viste, at børn med CCSK i stadie I til IV blev behandlet med et nyt kemoterapeutisk regime, der kombinerede VCR, DOX, cyclophosphamid og etoposid i et forsøg på yderligere at forbedre overlevelsen for disse højrisikogrupper. Alle patienter modtog strålebehandling af tumorbækkenet. Med denne behandling var den 5-årige begivenhedsfri overlevelse (EFS) ca. 79 % (95 % KI, 69 til 86 %), og den samlede overlevelse (OS) var ca. 89 % (95 % KI, 80 til 94 %) med en medianopfølgning på 4,6 år efter diagnosen. Den 5-årige EFS for stadium I er 100 %, stadium II er 87 %, stadium III er 74 %, og stadium IV er 36 % efter diagnosen. Den 5-årige OS for stadium I er 100 %, stadium II er 97 %, stadium III er 87 %, og stadium IV er 45 % siden diagnosen (tabel 2) . De seneste resultater observeret på NWTS-5 viste, at 5-års EFS og OS var 79 % (95 % CI: 71-88 %) og 90 % (95 % CI: 84-96 %) med en medianopfølgning på 9,7 år efter diagnosen ved at inkorporere cyclophosphamid og etoposid i behandlingen (tabel 2) . Det bedste valg af behandling for CCSK hos voksne er stadig ukendt. Nogle undersøgelser har rapporteret, at kirurgi med kombineret kemoterapi mindskede sandsynligheden for recidiv . Vi behandlede patienten med kirurgi efterfulgt af kombinationskemoterapi med VCR, DOX, cyclophosphamid og etoposid . Patienten modtog ikke strålebehandling. Der var ingen tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser i ca. 20 måneder. Vi mente, at kirurgi med kombinationskemoterapi og strålebehandling kunne være et godt valg af behandling af CCSK hos ældre patienter.