Alai

• Historie
• HGH med andre navne
• AIDS-svigt
• Lipodystrofi
• Thymisk funktion
• Risici og bivirkninger
• Dollars og bedrageri
• Udvalgte kilder

Historien om humant væksthormon (hGH) er farverig efter medicinalindustriens standarder. HGH, også kendt som somatropin, blev først brugt til behandling af væksthæmning hos børn. Senere blev det brugt til mennesker med hiv-sygdom til behandling af den magre alderdom i forbindelse med aids-relateret svind og for nylig til behandling af fedtophobninger i forbindelse med lipodystrofi. HGH kan også spille en rolle i forbindelse med immunrekonstitution.

Uden for HIV-området har denne meget dyre behandling flere indikationer. Ikke-godkendte anvendelser af hGH spænder fra muskelforstærker til påstået universalmiddel. Det er ikke overraskende, at det menneskeskabte hormon ikke altid virker som ønsket.

Men ny forskning i, hvordan hGH kan passe ind i fremtidens håndtering af HIV-sygdomme, berettiger et nyt kig på dette usædvanlige lægemiddel.

Historie

Væksthormon er et protein, der produceres af hypofysen, en lille jordnøddeformet “hovedkirtel”, som er placeret i bunden af hjernen. Hypofysen styrer ikke kun den fysiske vækst, men regulerer også andre kirtler i hele kroppen, der producerer hormoner som f.eks. testosteron og østrogen.

Videnskabsfolk begyndte først at lære væksthormonets hemmeligheder at kende ved at studere og behandle børn, der ikke voksede normalt. Forskerne fandt ud af, at indsprøjtning af findelte hypofysekirtler, der var taget fra kadavere, i børnene førte til deres normale vækst og udvikling. Processen var begrænset af udbuddet af hypofysekirtler, og proceduren indebar en risiko for overførsel af virusinfektioner, der udvikler sig langsomt, såsom Creutzfeldt-Jakobs sygdom, en variant af denne sygdom, der populært kaldes “kogalskab”. Løbende behandling krævede, at der skulle høstes og samles kirtler fra et stort antal kadavere.

Løsningen var genteknologi, som blev en hjørnesten i skabelsen af den moderne bioteknologiske industri. For hGH indebærer processen, at man indsætter et gen i laboratoriecellelinjer for at producere det ønskede protein, dyrker et enormt antal af disse celler og derefter renser det protein, de producerer, ud til efterfølgende brug for mennesker. Indsættelse af gener i celler er kendt som rekombinant genteknologi. Den første version af rekombinant humant væksthormon (undertiden kaldet rhGH) blev fremstillet af Genentech i South San Francisco, Californien, og godkendt til salg af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i oktober 1985. I dag producerer og markedsfører flere virksomheder rekombinant hGH under forskellige varemærker (se nedenstående tabel).

Rekombinantteknologien løste problemerne med sygdomsoverførsel og tilgængelighed, men ikke med omkostningerne. HGH er ekstremt dyrt — fra flere tusinde dollars om året for begrænset supplerende brug til omkring 35.000 dollars om året for et barn, der helt mangler proteinet. De enorme omkostninger (og fortjeneste) ved at fremstille det komplekse molekyle har tilskyndet producenterne til at finde andre anvendelsesmuligheder for hGH end den oprindelige indikation for børn med hæmmet vækst.

Hypofysetumorer, kronisk sygdom, bivirkninger af behandling af andre medicinske tilstande og processer i forbindelse med aldring kan alle bidrage til nedsat hypofysefunktion og nedsat produktion af væksthormon. Udvidelsen af markedet for hGH til behandling af sådanne tilstande var et naturligt resultat, og FDA har godkendt etiketindikationer for nye anvendelser, efterhånden som producenterne har fremlagt beviser for succes fra kliniske forsøg.

Samtidig tegner nogle fortalere af hGH et blændende, men falsk portræt af stoffet. Mange sider på internettet udråber hGH som et universalmiddel til alt fra vægttab til standsning af aldringsprocessen. Nogle bodybuildere bruger væksthormon, ofte ulovligt, til hurtigt at øge muskelmassen. Påstandene er blevet udbredt, selv om der kun er få beviser til støtte for dem. Væksthormon kan være meget gavnligt for at rette op på en mangel, men at få for meget af det giver ikke nødvendigvis ekstra fordele – selv om det øger risikoen for bivirkninger. Ikke desto mindre synes ulovlig brug af hGH at være udbredt.

AIDS Wasting

AIDS wasting syndrome (cachexia) er en tilstand, der er forbundet med fremskreden HIV-sygdom. Det indebærer et generelt vægttab, men vigtigere er tabet af magert kropsmasse eller muskler, som undertiden kan erstattes af fedt. Vægttab skyldes en række faktorer, alene eller i kombination, herunder manglende appetit, kvalme, diarré, mundproblemer, der gør det vanskeligt at spise, og problemer i forbindelse med tarmabsorption og anvendelse af næringsstoffer. Tilstanden var meget mere udbredt i den udviklede verden, før kombinationsantiretroviral terapi blev tilgængelig.

Serono Laboratories’ patientstøtteprogram, som tilbyder hGH til AIDS wasting til medfølende brug og støtte over det årlige loft på 36.000 dollars, kan kontaktes på 888-628-6673.

En korrekt diagnose og den rette intervention for hver enkelt person er lige så vigtig ved behandling af AIDS wasting som ved ethvert andet medicinsk problem. Tidlig indgriben er ofte den mest vellykkede, og der kan anvendes en række effektive og relativt billige værktøjer (såsom kosttilskud, appetitstimulerende midler og motion). HGH er ikke et universalmiddel til behandling af AIDS-svind. Mens det kan have en dramatisk gavnlig virkning hos nogle personer (formentlig dem med mangel på naturlig hGH), kan flertallet ikke se nogen fordel.

Den nuværende hGH-kur mod AIDS wasting består af en daglig indsprøjtning, der indgives ved sengetid for at efterligne den naturlige cyklus for frigivelse af væksthormon i blodbanen. Dosis er 4-6 mg, baseret på kropsvægt. HGH alene vil sandsynligvis resultere i en vægtøgning, der primært er fedt, mens tilføjelse af et regime af modstandstræning, såsom styrketræning, kan bidrage til at opbygge magert kropsmasse. Den gennemsnitlige pris for hGH-behandling af AIDS-svind er ca. 250 dollars pr. dag. På grund af pres fra aids-aktivister har Serono Laboratories, som producerer en version af hGH kendt som Serostim, sat et loft over prisen på deres hGH på 36.000 dollars pr. kalenderår for kvalificerede personer. Virksomheden leverer stoffet gratis ud over dette punkt.

Lipodystrofi

Begrebet “lipodystrofi” anvendes bredt på spørgsmål om uregelmæssigheder i kropsfedt og metaboliske abnormiteter i forbindelse med hiv-sygdom. Det kan omfatte spild af fedt fra ansigtet, armene, benene og balderne samt en stigning i fedt omkring maven og på den øverste del af ryggen. Metaboliske abnormiteter omfatter forhøjede blodlipidniveauer (fedt) og insulinresistens (cellernes manglende evne til at udnytte insulin korrekt, hvilket fører til ubalancer i blodsukkeret). Der er kun ringe enighed om en målbar definition af lipodystrofi, hvilket vanskeliggør forskning i tilstanden.

Der synes dog at være opstået konsensus omkring tanken om, at der sandsynligvis er flere forskellige biologiske mekanismer og forskellige faktorer på spil, enten alene eller i kombination. Nogle af manifestationerne af lipodystrofi kan være forbundet med selve HIV-infektionen, andre med specifikke anti-HIV-medikamenter og endnu andre med de naturlige aldringsprocesser. Billedet kompliceres yderligere af individuelle genetiske faktorer, kropskemi og livsstilsvalg.

Succesfulde strategier til behandling af de forskellige manifestationer af syndromet er ikke blevet identificeret. “I store træk er behandlingsmetoderne for lipodystrofi ofte dikteret af “mode” og måske “markedsføring” snarere end af fakta eller videnskab”, skriver Graeme Moyle, M.D., fra Chelsea and Westminster Hospital i London, i den seneste Medscape-afhandling om emnet. Forskere er ved at indsamle videnskabelige data for at undersøge brugen af hGH mod nogle symptomer på lipodystrofi – hvor mærkeligt det end kan virke at vende stigninger i mavefedt, for eksempel med et lægemiddel, der kan fremme fedttilvækst hos personer med wasting.

Donald Kotler, M.D., fra St. Luke’s-Roosevelt Hospital i New York City er den ledende forsker i den mest sofistikerede undersøgelse af hGH og lipodystrofi, der endnu er gennemført. Forsøget er kendt under navnet STARS — Serostim in the Treatment of Adipose Redistribution Syndrome (ARS er en anden foreslået betegnelse for lipodystrofi). I slutningen af september præsenterede Dr. Kotler de seneste resultater fra undersøgelsen på den 42. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) i San Diego.

Det multicenter STARS-forsøg randomiserede 239 HIV-positive forsøgspersoner (13 % kvinder, 20 % ikke kaukasiske) med en unormal taljeomkreds eller talje-hofteforhold (taljeomkreds divideret med hofteomkreds) til at tage 4 mg hGH dagligt, 4 mg hGH hver anden dag eller placebo i 12 uger. Deltagerne gik derefter ind i en anden 12-ugers fase, hvor de, der havde modtaget daglig hGH, blev randomiseret til at modtage placebo (27 forsøgspersoner) eller hGH hver anden dag (23 forsøgspersoner); de, der begyndte at tage hGH hver anden dag, fortsatte med at gøre det (48 forsøgspersoner); og den oprindelige placebogruppe fortsatte med at tage 4 mg hGH dagligt (53 forsøgspersoner). Alle fik hGH på et tidspunkt i løbet af det 24 ugers forsøg, men ingen fik det dagligt i mere end halvdelen af forsøget.

De vigtigste målinger i forsøget var reduktion af visceralt fedtvæv (VAT, som er fast, indre bugfedt, ikke det bløde fedt, der ligger lige under huden); niveauer af non-HDL-kolesterol (non-high-density lipoprotein); insulinresistens; lean body mass; samt selvvurderet livskvalitet og kropsbillede. Øget moms, forhøjet non-HDL-kolesterol og insulinresistens er risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme. Der blev anvendt DEXA-skanningsteknologi til at måle den indre moms. Gennemsnitsalderen (gennemsnitsalderen) ved baseline var 45 år, og det gennemsnitlige kropsmasseindeks (beregnet som vægt divideret med højde i kvadrat) var 27 kg/m2. Den gennemsnitlige baseline VAT var 331 cm2 hos mænd og 249 cm2 hos kvinder, hvilket var signifikant større end hos raske kontrolpersoner af samme køn og alder.

Dr. Kotlers gruppe fandt, at daglig brug af hGH var nødvendig for at opnå en statistisk signifikant reduktion af visceralt fedt (i det mindste ved 4 mg-dosis) hos de 151 forsøgspersoner, der gennemførte 24 uger. Skift til brug skiftevis hver dag efter indledende daglig brug var tilstrækkeligt til at forhindre, at det indre fedt kom tilbage, men hvis hGH blev stoppet helt, kom fedtet tilbage. Efter 24 uger viste personer, der fik daglig hGH og derefter placebo, en gennemsnitlig reduktion af VAT på 22,4 cm2; de personer, der blev ved med at tage skiftevis daglige doser i hele 24 uger, havde en gennemsnitlig reduktion på 19,7 cm2; de personer, der fik placebo efterfulgt af daglig hGH, tabte i gennemsnit 30,5 cm2; og personer, der begyndte at tage daglig hGH og fortsatte med skiftevis daglige doser, havde en gennemsnitlig reduktion på 30,9 cm2 af VAT. DEXA-scanning viste, at disse reduktioner primært var i kropsfedt på stammen og ikke i lemmerne. For de fire ovennævnte grupper var tabet af momsfedt henholdsvis 1,9, 3,0, 3,5 og 5,0 pund. Tabet af fedt i lemmerne var henholdsvis 0,2, 0,4, 1,1 og 1,5 lbs, med et gennemsnitligt tab på ca. 0,25 lbs pr. lem.

HGH reducerede ikke-HDL-kolesterolniveauet i alle grupper, med et fald på mellem 6,6 % og 8,4 %. Den største fordel kom med daglig dosering efterfulgt af vedligeholdelsesdosering skiftevis hver dag. De, der senere blev skiftet til placebo, så deres non-HDL-kolesterolniveauer begynde at stige igen, selv om niveauerne stadig var under baseline 12 uger efter ophør af hGH-injektionerne.

Med hensyn til insulinresistens viste de tre arme i forsøget, der startede med hGH, et identisk mønster med en stigning i det gennemsnitlige areal under kurven (AUC) for seruminsulin frem til uge 12 og derefter et betydeligt fald mod baseline i uge 24. (AUC refererer her til den samlede insulinkoncentration over en periode.) Den arm, der startede med placebo, viste ingen stigning, før hGH blev påbegyndt; denne gruppe blev ikke fulgt længe nok til at bemærke et fald. AUC-insulinniveauerne har imidlertid en tendens til at korrelere dårligt med egentlige mål for insulinfølsomhed.

Dr. Kotler konkluderede, at reduktionen af moms, faldet i det samlede kolesterolniveau og ikke-HDL-kolesterolniveauet og tilbagevenden af insulinniveauerne til baseline ved undersøgelsens afslutning tyder på, at hGH-behandling kan føre til en reduktion af risikoen for kardiovaskulær sygdom i denne population. Det er dog vigtigt at huske, at disse resultater stammer fra begrænsede kliniske forsøg. Ingen version af hGH er godkendt af FDA til behandling af lipodystrofi. Selv om læger har fleksibilitet til at ordinere off-label (ikke-godkendt) brug af hGH, vil sygesikringsudbydere oftest kun betale for de på etiketten angivne anvendelser af et lægemiddel, og kun få mennesker har råd til at betale for hGH af egen lomme.

Thymusfunktion

Nyt bevis tyder på, at hGH også kan forbedre genoprettelsen af immunsystemet og HIV-specifikke T-celle-responser. På den XIV. internationale aids-konference i Barcelona, Spanien, sidste sommer præsenterede forskere fra Chelsea and Westminster Hospital data, der viser en direkte effekt af hGH på thymusfunktionen i en meget lille gruppe af personer med kronisk hiv-infektion, der tager antiretroviral behandling. Thymus, et lymfoidt organ, der er placeret bag det øverste brystben, er stedet for modning og differentiering af T-celler – dvs. hvor disse hvide blodlegemer lærer at genkende antigener (stoffer, der stimulerer en reaktion fra immunsystemet).

Efter 12 ugers indgivelse af hGH (4 mg om dagen) viste 11 ud af 12 forsøgspersoner i denne undersøgelse signifikante stigninger i antallet af naive CD4- og CD8-celler, hvilket indikerer en øget thymusaktivitet. Naive T-celler er nødvendige for immunkonstitution, da hukommelses-T-celler er programmeret til at angribe tidligere fundne antigener og ikke reagerer på nye patogener, der indføres i kroppen (f.eks. dem, der forårsager visse opportunistiske sygdomme, eller OI). Desuden blev HIV-specifikke CD4- og CD8-hukommelsesresponser forbedret betydeligt hos mindst ni af de 12 forsøgspersoner efter 12 ugers hGH-behandling. Hukommelses-CD4-responset blev imidlertid kun opretholdt hos dem, der fortsatte med at tage daglig hGH (i stedet for dosering hver anden dag eller to gange om ugen) gennem uge 24.

Mens disse nylige data er spændende, er der behov for langt flere undersøgelser. Selv hvis det viser sig at være levedygtigt, er klinisk brug af denne potentielle nye indikation for hGH sandsynligvis flere år væk.

Risici og bivirkninger

Da hGH er et protein, der ville blive ødelagt i maven og tarmene af fordøjelsesenzymer, kan det ikke tages som en pille, men skal injiceres subkutant (under huden).

HGH bør ikke indtages af personer med akut kritisk sygdom som følge af komplikationer efter åben hjerte- eller maveoperation, flere uheldstraumer eller akut åndedrætsbesvær. HGH kan stimulere væksten af aktive tumorer og bør ikke anvendes af personer, der har kræftformer, som ikke er under kontrol. HGH kan også påvirke blodets triglyceridniveauer og kan øge risikoen for at udvikle diabetes hos personer, der allerede er i risiko, især personer, der er overvægtige. Personer, der tager insulin, skal muligvis have deres doser justeret. På trods af Dr. Kotlers resultater kan der være en øget kardiovaskulær risiko ved langvarig brug af hGH, måske relateret til insulinresistens. Der er ikke foretaget undersøgelser af væksthormon hos gravide kvinder.

Op til 50 % af alle mennesker oplever mildt til moderat ubehag i bevægeapparatet, når de begynder at bruge hGH, og ca. 25 % oplever en vis væskeophobning og hævelse af hænder og fødder. Selv om begge dele generelt aftager, efterhånden som kroppen vænner sig til stoffet, må et betydeligt antal mennesker stoppe med at tage hGH på grund af disse bivirkninger. Nogle mennesker udvikler karpaltunnelsyndrom (CTS, en tilstand karakteriseret ved følelsesløshed, smerte eller prikken i håndleddene eller hænderne), mens de tager hGH; CTS forsvinder typisk, når lægemidlet afbrydes. Andre mulige bivirkninger omfatter kvalme, diarré, influenzalignende symptomer og brystsmerter; kun sjældent er disse alvorlige nok til at kræve afbrydelse af behandlingen.

Dollars og bedrageri

Den høje pris og potentielle off-label og ulovlige anvendelser af hGH synes at være stærke incitamenter for kriminelle aktiviteter af både virksomheder og enkeltpersoner. Genentech fremmede ulovligt off-label brug af hGH i det første årti efter godkendelsen. FDA lagde sag an, og i 1994 indvilligede virksomheden i at betale en bøde på 50 millioner dollars for overtrædelserne.

I slutningen af 2001 var Phoenix, Arizona, vidne til et komplekst net af falske lægemiddelordrer, en forfejlet kapring, tyveri, brandstiftelse, forsikringssvindel og mord i forbindelse med en sending hGH. En engrosværdi på ca. 1 million dollars og en gadeværdi på tre gange dette beløb satte disse begivenheder i gang.

Falskmøntneri af hGH er et voksende problem. Ligesom fortovsforhandlere, der sælger Rolex-ure til 20 dollars, tilbyder internetsider nedsatte priser på væksthormon, der ofte er for gode til at være troværdige – og det bør de ikke være. Men forfalskede lægemidler kan også komme ind i den almindelige distributionskæde, komplet med forfalsket emballage og falske produktionslotsnumre. I januar og maj 2001 og igen i maj 2002 advarede Serono og FDA om cirkulationen af forfalsket Serostim, som kun kunne skelnes ved små variationer i partinummer og emballagedesign. Nogle af forfalskningerne har kun lidt eller intet af det påståede aktive stof, og de kan indeholde farlige urenheder.

Serono – men tilsyneladende ingen andre producenter af hGH – anser problemet for så væsentligt, at de har oprettet Serostim Secured Distribution Program. Fra den 1. november 2002 er distributionsnettet blevet begrænset, og hver enkelt dosis Serostim har et nummer og kan spores direkte til patienten. Dette er med til at sikre lægemidlets kvalitet. Det minimerer også sandsynligheden for, at lægemidler bliver omdirigeret, og reducerer potentialet for svindel med godtgørelsen.

Udvalgte kilder

1. Væksthormon (syntetisk). Lægemiddelinformation fra MEDLINE Plus Health Information (National Library of Medicine). www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202269.html.

2. Imami, N. m.fl. Væksthormonbehandling inducerer HIV-1-specifikke CD4- og CD8-T-celleresponser hos HAART-behandlede patienter. XIV. internationale aids-konference. Barcelona, Spanien. July 7-12, 2002. Abstract ThPeA7090.

3. James, J.S. Human growth hormone approved for wasting. AIDS Treatment News 254. September 6, 1996. www.aids.org/immunet/atn.nsf/page/a-254-01.

4. Kotler, D.P. m.fl. Forbigående insulinresistens under behandling med rekombinant humant væksthormon (rhGH) mod HIV-associeret adipøse omfordelingssyndrom (HARS). 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (42. Interscience-konference om antimikrobielle stoffer og kemoterapi). San Diego, CA. September 27-30, 2002. Abstract LB-20.

5. Moyle, G. og Baldwin, C. Håndtering af morfologiske ændringer under antiviral behandling: indsigt fra ætiologien. HIV/AIDS Annual Update 2002. Indsendt til Medscape 26. september 2002. www.medscape.com/viewarticle/441842.

6. Nemechek, P.M. og andre. Behandlingsretningslinjer for HIV-associeret udtynding. Mayo Clinic Proceedings 75(4): 386-394. April 2000.

7. Pires, A. m.fl. Indgivelse af rekombinant humant væksthormon (rhGH) sammen med HAART kan delvist vende de defekter, som HIV-1 udøver på immunsystemet. XIV International AIDS Conference. Abstract ThPeA7089.

Bob Roehr er journalist og medicinsk skribent med base i Washington, DC.

Bag til indholdsfortegnelsen for SFAF BETA Vinter 2002/2003.