Alai

Kliniske rapporter

Patient 1

Patient 1 var en 53-årig mand, far til tilfælde 2 og 3. Patienten blev født fuldt ud. Han opnåede en mellemskoleeksamen og oplevede derefter forskellige jobs (gartner, murer, kranarbejder), hvor han ofte blev fyret efter korte perioder. Hans mor (79 år) var ramt af forhøjet blodtryk og faderen (80 år) af insulinafhængig diabetes mellitus og slagtilfælde. Patienten havde en 55-årig bror, som også var ramt af diabetes. Han blev første gang evalueret i en alder af 53 år, efter at kromosom 21-deletion var blevet konstateret hos hans børn.

Den kliniske evaluering dokumenterede milde ansigtsdysmorfismer, såsom dybtliggende øjne, store ører og fremtrædende næse (fig. 1a). Den neurologiske evaluering afslørede mild hovedtremor og postural håndtremor. Den nukleare magnetiske resonans (NMR) dokumenterede en periventrikulær hvid substans hyperintensitet og forstørret cisterna magna. Elektromyografien (EMG) viste bilateral indespærring af medianusnerven ved håndleddet. Patienten samarbejdede næppe og var ret ængstelig. Han viste ofte en tendens til at give et meget positivt billede af sig selv. Sproget var ret enkelt. Vurderingen efter DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde udgave) dokumenterede en psykotisk lidelse med forfølgelsesvanvid. Høj grad af aggressivitet og svækkelse af adfærdskontrol var veldokumenteret samt alkoholmisbrug. Den samlede IQ var 87, uden nogen væsentlig afvigelse mellem de verbale delprøver (Verbal IQ = 88) og de præstationsmæssige delprøver (Performance IQ = 88). Dårlige opmærksomhedsfærdigheder, korttidshukommelse og begrænsede midler til viden erhvervet gennem skole og kulturelle erfaringer blev dokumenteret ved verbale subtests. Abstrakt tænkning og forståelse var meget enkle, med begrænset evne til at syntetisere verbale sammenhænge og social viden. De beregningsmæssige færdigheder var også meget begrænsede, ligesom de logisk-deduktive og abstrakte ræsonnementer.

Patient 2

Patient 2 var det ældste barn af patient 1. Han blev født til termin ved kejsersnit (vægt 2.900 g). Han begyndte at gå som 18 måneder gammel og udtalte de første forståelige ord som 14 måneder gammel. Han gik i børnehave i 3 år og begyndte i grundskolen som 7-årig. Derefter gik han på en professionel skole for mentalt handicappede. Han blev første gang evalueret i en alder af 20 år på grund af en let intellektuel funktionsnedsættelse, der krævede en dedikeret lærer i skolen, og autistisk-lignende træk.

Den kliniske undersøgelse afslørede et groft ansigt med nakkelignende lavt sat hår, frontal alopeci, fremtrædende pande, små palpebralspalter, fremtrædende næse, prognathisme og store ører (fig. 1a). Den neurologiske evaluering afslørede en let postural håndskælven og ændrede sakkadiske øjenbevægelser. Magnetic Resonance Imaging (MRI), som blev udført i en alder af 18 år, viste en let periventrikulær hyperintensitet i den hvide substans og en forstørret cisterna magna. EMG viste mild sensomotorisk axonal neuropati og autonom dysfunktion. Under undersøgelsen udviste patienten et passende niveau af opmærksomhed og koncentration. Evalueringen efter DSM-IV-kriterierne for ID-diagnose dokumenterede tilstedeværelsen af en tvangsmæssig-obessiv lidelse. Patienten henviste til binge eating-episoder, der opstod om natten, og tvangsmæssig rygning (60 cigaretter/dag). Han var tilstrækkeligt selvstændig og i stand til at arbejde. Hans samlede IQ var 79 (grænseniveau) uden diskrepans mellem de verbale delprøver (Verbal IQ = 79) og de præstationsrelaterede delprøver (Performance IQ = 82). Han udviste gode forståelsesevner, men lavt niveau i numerisk ræsonnement og et dårligt ordforråd. Selektiv og fokuseret opmærksomhed, mental kontrol og reaktionsfleksibilitet, som vurderet ved Stroop-testen, resulterede i utilstrækkelige resultater.

Patient 3

Patient 3 var en 22-årig kvinde, det yngre barn af patient 1. Hun blev født til termin med kejsersnit (vægt 2.600 g). Hun udtalte de første ord i en alder af 18 måneder. Hun blev første gang evalueret i en alder af 18 år på grund af let intellektuel funktionsnedsættelse, der krævede en dedikeret lærer i skolen.

Den kliniske evaluering afslørede grov facies med nakkelignende lavt sat hår, små palpebralspalter, fremtrædende næse, store ører og stor flad mund (fig. 1a), som dokumenteret i tilfælde 1 og 2. Den neurologiske evaluering afslørede en let postural håndtremor og normale sakkadiske øjenbevægelser. Visuelle og BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) fremkaldte potentialer var normale. Den audiometriske undersøgelse dokumenterede mild neurosensorisk hypoacusia. EMG viste ingen tegn på perifer neuropati og en let autonom dysfunktion. MRI viste mega cisterna magna. Ved den kognitive og adfærdsmæssige vurdering var patienten generelt samarbejdsvillig og samarbejdsvillig. Under samtalerne viste hun ofte en tilbøjelighed til at give hurtige og impulsive svar. Vurderingen efter DSM-IV-kriterierne afslørede – ligesom hos patient 1 og 2 – tilstedeværelsen af impulsivitet (tvangskøbslidelse). Den kognitive evaluering dokumenterede en borderline IQ på 78 med en let diskrepans mellem de verbale delprøver og præstationsprøverne (verbal IQ = 81; præstations IQ = 76). Som dokumenteret i broderen havde hun gode forståelsesevner, men lave holdninger i numerisk ræsonnement og et dårligt ordforråd. Desuden syntes social indsigt, rumlig perception, problemløsning, logisk og sekventiel ræsonnement begrænset.

Patient 4

Patient 4 var en 16-årig pige, datter af to ikke-konsanguinerende raske forældre. Hun blev født til termin efter en begivenhedsløs graviditet (fødselsvægt: 3.400 g, fødselslængde: 50 cm). Moderen havde haft en spontan abort under en tidligere graviditet.

Den kliniske vurdering dokumenterede nogle dysmorfiske træk, såsom lav hårgrænse og bredt placerede brystvorter. I grundskolen blev det bemærket, at hun havde indlæringsvanskeligheder i forbindelse med ordblindhed og dyskalkuli. Hun blev diagnosticeret med en visuel-praksisvanskelighed og en IQ på fuld skala i den nedre ende af normalområdet (77) med betydelige afvigelser mellem verbale (IQ = 100) og præstationsscorer (IQ = 59). Ved den neuropsykologiske evaluering afslørede patienten lavt selvværd, stærk usikkerhed og dårlige sociale tilpasningsevner. Større depressive episoder sammen med angst og nød og adfærdsforstyrrelser var også veldokumenteret. Skriftlige kommunikationsfærdigheder var dybt forringet på grund af mangelfuld visuospatial organisation og global bevægelsesforstyrrelse. Hun begyndte at tage gradvist på i vægt i en alder af 6 år og udviklede primær amenoré i en alder af 15 år. Hun viste thelarche og pubarche i en alder af 13 år, og der blev rapporteret om familiær historie med forsinket pubertet i den fædrene stamtavle. Selv om GnRH-stimuleringstest viste et pubertært respons af LH og FSH (LH-top 12,7 mU/ml, FSH-top 11 mU/ml) med en østradiolkoncentration (E2) på 40 pg/ml (normale pubertetsværdier >15 pg/ml), var FSH- og LH-toppene lavere end forventet for alderen, hvilket tyder på funktionel umodenhed i hypothalamus-hypofyse-gonadalaksen. MR-scanning af hjernen viste et normalt signal i både forreste og bageste hypofyse med en normal hypofysestilk med en normal hypofysestilk. MRI med kontrast viste tilstedeværelsen af et mikroadenom (35 mm) i midten af hypofysen.

Patient 5

Patient 5 var en 6 år gammel dreng, søn af to raske, ikke-konsanguinerende, raske forældre. Hans far led af idiopatisk fokal epilepsi i spæd- og barndommen, og moderen var rask. Han blev født til termin efter en begivenhedsløs graviditet (fødselsvægt: 3 070 g, fødselslængde: 50 cm). Forsøgspersonen havde også en heterozygotisk tvillingebror med normal neurologisk vurdering, normal IQ-score (88) og fedme.

En mild psykomotorisk forsinkelse blev rapporteret, siden forsøgspersonen kun var 5 måneder gammel. En forsinkelse af det ekspressive sprog blev afsløret ved 2-års alderen, med en meget dårlig og simpel tale. Personlige autonomifærdigheder (f.eks. toilettræning, rutinemæssig påklædning og brug af bestik) var også dybt forringet. I den nuværende alder havde patienten bilateral iris og choroidal kolobom, Duane syndrom type 3 på venstre øje (fig. 1a), hypotoni i begge arme og ben og udviklingsmæssig koordinationsforstyrrelse (DCD), som bekræftet af Movement Assessment Battery for Children (MABC) med en score under den 5. percentil. Patienten havde en grænseoverskridende IQ og havde brug for støtte fra en engageret lærer. Han manglede også proaktivitet i relationsspillet og i adgangen til sproglige udtryk, der var karakteriseret ved simpel tale med et reduceret ordforråd. Den instrumentelle undersøgelse med nuklear magnetisk resonans (NMR) afslørede hypoplasi af corpus callosum, inferior vermis og pons samt bilaterale anomalier i forløbet af den sjette kranienerve.

Konventionel og molekylær karyotyping

I de tre berørte familiemedlemmer (patienter 1-3) afslørede karyotyping og array-CGH-analyse en interstitiel deletion af kromosom 21q på ca. 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38) og udelukkede tilstedeværelsen af andre genomiske ubalancer (tabel 1, fig. 1b og c). Hos patient 4 påviste både karyotype og array-CGH en større deletion, der strakte sig over ca. 14,5 Mb (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; tabel 1, fig. 1b og c). Der blev ikke afsløret andre signifikante kromosomale rearrangementer hos proband, og forældrenes GTG-bandede karyotyper viste et normalt kromosomalt aktiv. I tilfælde 5 påviste array-CGH to genomiske rearrangementer: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (tabel 1, fig. 1b og c) og den typiske 220-kb-deletion på kromosom 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. Forældrenes GTG-bandede karyotyper var normale, og array-CGH-analysen bekræftede, at den store 21q-deletion opstod de novo hos deres barn. Derimod blev rearrangementet på kromosom 16 også påvist hos moderen og probandens heterozygote tvilling. De molekylære og kliniske detaljer om vores tilfælde er blevet refereret i ClinVar-databasen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Patienterne 1-3 (#SCV000239859), Patient 4 (#SCV000239860), Patient 5 (#SCV000239861).