Alai

Klik her for at starte Simbryo Urogenital udvikling animation (og noget virkelig trippy musik – du vil forstå, når vinduet åbner…)

I. Oversigt

• Det urogenitale system opstår fra intermediær mesoderm, som danner en urogenital kam på hver side af aorta.
• Den urogenitale kam udvikler sig til tre sæt af rørformede nefritiske strukturer (fra hoved til hale): pronephros, mesonephros og metanephros.

A. Pronephros

• Er det kranielængste sæt af rør, som for det meste går tilbage

B. Mesonephros

• Er placeret langs embryonets midterste del og udvikler sig til mesonephriske tubuli og den mesonephriske kanal (Wolff’ske kanal).
• Disse tubuli udfører i begyndelsen en vis nyrefunktion, men derefter regredierer mange af tubuli. Den mesonefriske kanal består dog og munder ud i kloakken ved embryonets hale.

C. Metanephros

• Giver anledning til den endelige voksne nyre.
• Udvikles fra en udvækst af den caudale mesonephriske kanal, ureterknoppen, og fra en kondensering af nærliggende renogen intermediær mesoderm, det metanephriske blastema.

II. Trin i renogenesen

1. Involverer en proces med gensidig induktion, som er retinsyreafhængig
2. Den kraniale-caudale mønsterdannelse etablerer en “renogen” region inden for den intermediære mesoderm i embryonets hale – denne renogene mesoderm er det METANEPHRISKE BLASTEMA
3. Det METANEPHRISKE BLASTEMA udskiller vækstfaktorer, der inducerer vækst af URETERIC BUD fra den caudale del af den mesonefriske kanal.
4. Den URETERISKE BUD prolifererer og reagerer ved at udskille vækstfaktorer, der stimulerer proliferation og derefter differentiering af det metanefriske blastema til glomeruli og nyretubuli (dvs. inducerer blastemaet til at gennemgå mesenkymal-til-epithel overgang ).
5. Forstyrrelser i et hvilket som helst aspekt af disse induktive begivenheder (f.eks. mutationer af enten metanefriske eller ureteriske faktorer eller forstyrrelse af retinsyresignalering) kan forårsage hæmning af ureterknoppens vækst og nyrehypoplasi eller agenesi. Omvendt kan der forekomme duplikering eller overproliferation af strukturer, hvis der er en funktionsforøgelse af de induktive faktorer.

III. Afledninger af ureterknoppen og det metanefriske blastema i den voksne nyre

A. Afledninger af det metanefriske blastema:

• Podocytter, der dækker de glomerulære kapillærer
• Epitelceller, der beklæder Bowmans kapsel
• Proximale konvoluterede tubuli
• Descerende tykke Henle-løbernes tynde lemmer
• Tynde lemmer af Henle-løberne
• Tykke lemmer af Henle-løberne opadgående
• Distale konvolutterede tubuli

B. Afledninger af ureterknoppen:

• Samlingstubuli og -kanaler
• Mindre og større calyces
• Uretere

IV. Eksempler på forstyrrelser i induktion eller differentiering af nyrevæv

A. Duplikering af urinvejene

• Fordrer, når ureterknoppen deler sig for tidligt, inden den trænger ind i det metanefriske blastema
• Foresulterer i enten en dobbelt nyre og/eller en dubleret ureter og nyrebækken

B. Renal-Coloboma syndrom

• Pax2-genet er afgørende for, at metanefrisk mesenchym kan differentiere sig til epitheliale tubuli som svar på induktive signaler fra ureterknoppen, så mutationer (selv om de er HETEROZYGOUS) kan give nyrefejl. Patienterne udviser typisk følgende symptomer:
• Renal hypoplasi – på grund af nedsat proliferation af de mesenchymafledte epitelceller under udviklingen.
• Vesicouretral refluks – sandsynligvis på grund af ukorrekt forbindelse af ureteren til blæren eller muligvis på grund af iboende defekter i epitelcellerne i den modne ureter.
• Kolobomer (ventrale sprækker i iris, nethinde og/eller synsnerve) – skyldes manglende sammensmeltning af den optiske spalte (ekspression af Pax2 observeres i den ventrale del af den optiske kop og den optiske stilk).

C. Nefroblastom (Wilms tumor)

• findes hos spædbørn fra 0-24 måneders alderen
• består af blastemale, epitheliale og stromale celletyper
• forbundet med mutationer i gener relateret til nyreudvikling (PAX2, WT1 osv.).)
• essentielt på grund af ufuldstændig mesenkymal-til-epithel-transformation (dvs. at cellerne ikke fuldt ud differentierer sig og transformerer sig til kræftceller).

D. Polycystisk nyresygdom

• kan opstå på grund af en række forskellige faktorer:
• tab af polaritet: afvigende differentiering af tubulusceller resulterer i en uhensigtsmæssig placering af Na/K-kanaler til cellernes apikale (snarere end basale) domæne. Na+ pumpes apikalt, vand følger efter, hvilket resulterer i dilatation af tubuluslumenerne.

Overproliferation: overdreven vækst af tubulusepitel kan okkludere lumenet og forårsage blokering.

Et kendetegn for nyreagenese, hypoplasi eller dysfunktion in utero er oligohydramnios (lavt fostervandvolumen), da fostervandet produceres af nyrerne. Reduceret fostervæskevolumen medfører øget pres på fosteret under udvikling, hvilket resulterer i en skrå pande, en “papegøjenæb”-næse, forkortede fingre og hypoplasi af indre organer, især tarmene og lungerne. Samlet set er denne sekvens af anomalier kendt som Potter-sekvensen.

V. Nyrernes opstigning

• Nyrerne dannes i første omgang nær embryonets hale.
• Vaskulære knopper fra nyrerne vokser mod og invaderer de almindelige arterier iliaca.
• Embryonets længdevækst får nyrerne til at “stige op” til deres endelige position i lænden.
• I stedet for at “slæbe” deres blodforsyning med sig, når de stiger op, sender nyrerne nye og lidt mere kraniale grene ud og fremkalder derefter regression af de mere caudale grene.

VI. Misdannelser i forbindelse med opstigning af nyrerne

• Bækken nyre (A): Den ene eller begge nyrer forbliver i bækkenet i stedet for at stige op
• Hestesko nyre (B): De to nyrer under udvikling smelter ventralt sammen til en enkelt, hesteskoformet nyre, der bliver fanget i maven af arteria mesenterica inferior.
• Overtallige arterier (C): kan ofte have mere end én nyrearterie pr. nyre, hvilket ofte er asymptomatisk, men kan undertiden komprimere urinlederen og forårsage en opstuvning af væske i nyrebækkenet og nyretubuli (hydronefrose)

VII. Udvikling af blæren

• Den terminale del af bagtarmen ender i CLOACA, som er et endodermforet kammer, der kommer i kontakt med den overfladiske ektoderm ved cloacalmembranen og kommunikerer med allantois, som er en membranagtig sæk, der strækker sig ind i navlen sammen med vitellindukten.
• Kloakken deles derefter af URORECTAL SEPTUM
• den DORSALE (nederste) del udvikler sig til RECTUM og ANALKANAL
• den VENTRALE (øverste) del udvikler sig til BLADET og UROGENITAL SINUS, som vil give anledning til blæren og de nedre urogenitale kanaler (prostata og penisurethrae hos hanner; urinrør og nederste vagina hos kvinder).

• I takt med at blæren vokser og udvider sig, absorberes de distale ender af de mesonefriske kanaler i blærens væg som TRIGONE.

VIII. Misdannelser i forbindelse med udviklingen af blæren

• Trigonitis: Som et MESONEPHRIC DUCT-derivat er trigonet følsomt over for kønshormoner og kan gennemgå hormoninduceret epithelmetaplasi (normalt transformation fra et epithel af overgangstype til epithel af pladeagtig type, som kan overproliferere og føre til urinvejsblokeringer).
• Abnorm fastgørelse af urinlederne: urinlederne kan undertiden være fastgjort til enten urinrøret eller dele af forplantningsvejene.
• Urachale fistler, sinusser og cyster: opstår, når en rest af allantois er vedvarende og findes i midterlinjen langs vejen fra navlen til blærens spids (dvs. langs det mediane navleligament).

UDVIKLING AF SUPRARENALKØRENE

I. Udvikling af binyrebarken

• Der opstår hovedsagelig fra intermediær mesoderm i embryoets lænderegion.

II. Udvikling af binyremarven

• Nyremarvscellerne fra stammen vandrer ind i midten af binyrerne og udvikler sig til kromaffincellerne i binyremarven. Disse celler er hovedsagelig postganglionære sympatiske neuroner, der frigiver adrenalin eller noradrenalin direkte i blodbanen i modsætning til at innervere et målorgan.

UDVIKLING AF REPRODUKTIONSSYSTEMERNE

I. Oversigt

• Gonaderne opstår fra intermediær mesoderm inden for embryoets urogenitale kamme
• Genitalkanalerne opstår fra parvis mesonefære og paramesonefære kanaler
• De mesonefære kanaler giver anledning til MALE kønsorganer
• De paramesonefriske kanaler giver anledning til KVINALE kønsorganer

• Gonaderne og kønsorganerne er ligegyldige indtil 7 ugers udvikling; differentieringen påvirkes i høj grad af tilstedeværelsen eller fraværet af SRY (på Y-kromosomet)
• Hvis SRY+, så går udviklingen i den mandlige retning
• Hvis SRY-, så går udviklingen i den kvindelige retning

II. Udvikling af det mandlige forplantningssystem

• Under påvirkning af SRY udvikler gonaden sig til en TESTIS, der indeholder spermatogoner, Leydigceller og Sertoli-celler.
• Leydigcellerne producerer TESTOSTERON, som støtter væksten af de mesoneforiske kanaler. BEMÆRK: uden testosteron vil de mesonefriske kanaler REGRESSERES.
• En del testosteron omdannes til dihyroxytestosteron (DHT), som støtter udviklingen af prostata, penis og pung.
• Sertoli-celler producerer ANTI-MÜLLERIAN HORMON (også kaldet Müllerian Inhibiting Substance, eller MIS), som inducerer regression af de paramesoneforiske kanaler. BEMÆRK: I fravær af MIS vil de paramesonefriske kanaler PERSISTERE.

Udviklingen af den mandlige gane og det øvre forplantningssystem er vist nedenfor – det røde rør er den paramesonefriske kanal, som regredierer, og det lilla rør er den mesonefriske kanal, som udvikler sig til epidydimis og vas deferens:

Indholdet på denne side kræver en nyere version af Adobe Flash Player.

III. Testiklernes nedstigning

• Testiklerne opstår i lænden, men går derefter ned i bækkenhulen og gennem inguinalkanalen for at ende i scrotum
• Testiklernes nedstigning skyldes, at testiklerne er bundet til den forreste kropsvæg af gubernaculum. Ved vækst og forlængelse af embryoet kombineret med afkortning af gubernaculum trækkes testiklerne gennem kropsvæggen, derefter gennem inguinalkanalen og til sidst ind i scrotum.

Indholdet på denne side kræver en nyere version af Adobe Flash Player.

IV. Oversigt over afledninger af mandlige urinveje

• Ureterknopper: urinleder
• Mesonephriske kanaler: Rete testis, efferente kanaler, epididymis, vas deferens, sædblære, trigone i blæren
• Urogenital sinus: blære (undtagen trigone), prostatakirtel, bulbourethralkirtel, urinrør

V. Udvikling af det kvindelige forplantningssystem

• I mangel af SRY udvikles gonaden til en æggestok med oogonia og stromaceller.
• Da der ikke produceres testosteron, regredierer de mesoneforiske kanaler.
• Da der heller ikke er nogen MIS, fortsætter de paramesonefriske kanaler for at give anledning til æggelederne, livmoderen, og den øverste 1/3 af skeden
• Den urogenitale sinus bidrager til dannelsen af de bulbourethrale kirtler og den nederste 2/3 af skeden

Udviklingen af kvindens gonade og øvre forplantningstrakt er vist nedenfor – det røde rør er den paramesonefriske kanal, som bliver til æggelederen, og det lilla rør er den mesonefriske kanal, som for det meste regredierer:

Indholdet på denne side kræver en nyere version af Adobe Flash Player.

Den nederste kvindelige kønsorganisations udvikling er vist nedenfor – livmoderhalsen, livmoderhalsen, og den øverste 1/3 af vagina (afledt af paramesonephric ducts) er vist med rødt, og de nederste 2/3 af vagina, bulbourethralkirtler (lilla knopper, der dukker op i slutningen af filmen) og vestibulum (afledt af urogenital sinus) er vist med gult:

Indholdet på denne side kræver en nyere version af Adobe Flash Player.

VI. Oversigt over afledninger af den kvindelige urinvej

• Ureterknopper: urinleder
• Mesonephriske kanaler: blæretrigon
• Paramesonephriske kanaler: oviduct, uterus, øvre 1/3 af vagina
• Urogenital sinus: blære (undtagen trigone), bulbourethral kirtel, urethra, nedre 2/3 af vagina

VII. Dannelse af de ydre kønsorganer

• Der dannes ved spredning af mesoderm og ektoderm omkring kloakmembranen primordiale væv til de ydre kønsorganer hos begge køn: genitalknold, genitalfolder og genitalskævheder. Primordierne kan ikke skelnes fra hinanden indtil ca. uge 12.

• Hos Hannen differentierer primordierne sig som følger:

Genital Tuberkel	Genital Fold	Genital Hævelser
Krop og glans af penis	Ventral side af penis	Protum
	Corpora cavernosum & spongiosum	Penilraphe	Scrotal raphe

• I Kvinden differentierer primordierne sig som følger:

Genital Tuberkel	Genital Fold	Genital Hævelser
Krop og glans af klitoris	Labia minora	Labia majora
		Mons pubis

VIII. Forskelle i kønsdifferentiering

Uddrag fra Ocal (J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011 Sep; 3(3): 105-114):

Tidligere blev intersex-forstyrrelser underopdelt i tre hovedgrupper som: forbundet med gonadedysgenese, forbundet med undervirilisering af 46,XY-individer og tilstande forbundet med prænatal virilisering af 46,XX-personer. Den nomenklatur, der anvendes til at beskrive atypisk kønsdifferentiering, har siden ændret sig (2,3,4,5). I stedet for at anvende forvirrende og/eller kontroversielle udtryk som “intersex”, “hermafroditisme” og “kønsvending” anbefalede konsensusudtalelsen en ny taksonomi baseret på paraplybetegnelsen “DSD” (3). Denne brede kategori omfatter almindelige enheder som Turner-syndromet og Klinefelters syndrom samt sjældne lidelser som f.eks. cloacal exstrofi og aphallia. Mange DSD’er er forbundet med tvetydige kønsorganer, men nogle få kan dog også præsentere sig med forsinket pubertet eller primær amenoré.

A. 46,XY DSD – Persistent Müllerian Duct syndrom

• Forekommer hos genetiske mænd med mutationer i MIS eller MIS-receptoren
• På grund af testosteron- og DHT-produktion er der normale mandlige ydre kønsorganer og mandlige kønsgange
• Da der effektivt IKKE er nogen Müllerian-hæmning, PERSISTERER de paramesonefære kanaler; i.Dvs. der er en lille uterus og parvise æggeledere
• Hallerne kan enten ligge i det, der ville være den normale position for æggestokke (dvs. inden for det brede ligament), eller en eller begge testikler kan gå ned i pungen.

B. 46,XY DSD – Androgeninsensitivitet (også kaldet “testikelfeminisering”) syndrom

• Forekommer hos genetiske hanner med mutationer i androgenreceptoren (AR)
• Mangel på virilisering af på grund af AR’s manglende evne til at binde testosteron eller DHT
• XY-køn omvendt med relativt normale kvindelige ydre kønsorganer, men ubeskårne testikler
• Mesonephric ducts er rudimentære eller mangler på grund af insentivitet over for testosteron-signalering
• Normal produktion af MIS fra Sertoli-celler forårsager regression af Müllerian duct, så ingen æggeledere, livmoder eller øverste 1/3 af vagina

C. 46,XY DSD – 5α-reduktasemangel

• Forekommer hos genetiske hanner med mutationer i 5α-reduktase, der er nødvendig for omdannelsen af testosteron til det mere potente androgen, dihydrotestosteron (DHT)
• De ydre kønsorganer er delvist viriliserede
• De mesonefære kanaler er intakte, da de kun kræver testosteron (som stadig er til stede)
• Normal produktion af MIS fra Sertoli-cellerne forårsager regression af de paramesonefære kanaler

D. 46,XX DSD – maskuliniserede ydre kønsorganer på grund af medfødt binyrebarkhypoplasi

• Kan fremstå som en DSD hos genetiske hunner ofte på grund af defekter i 21-hydroxylase, der er essentiel for cortisolsyntese -mangel på feedback til hypofysen forårsager overproduktion af ACTH og overaktivitet af binyrerne
• Øget produktion af svage androgene hormoner fra binyrerne (kan ikke lave cortisol eller aldosteron, men kan lave androgener som androstenedion) resulterer i svag virilisering af de ydre kønsorganer:
• Vejre klitoris
• Delvis eller fuldstændig sammensmeltning af de store skamlæber
• De indre kønsorganer er KVINALE
• Testes mangler (ingen SRY)
• Ingen mesoneforiske (mandlige) kanaler (ingen testosteron til at støtte deres udvikling)
• Ingen MIS, så de mullerianske (kvindelige) kanalstrukturer (livmoder og æggeleder) er intakte.

VIGTIG BEMÆRK: Genetiske mænd (46, XY) kan også have medfødt binyrebarkhypoplasi. I disse tilfælde er individerne dog allerede viriliseret af testosteron produceret af testiklerne, så de vil normalt ikke også præsentere en DSD. Da deres binyrer imidlertid ikke kan producere kortisol og/eller aldosteron, har de brug for øjeblikkelig hormonerstatningsterapi.

1. Blæren (bortset fra trigonen) stammer fra væv, der er forbundet med:

1. metanephric blastema
2. mesonephric ducts
3. paramesonephric ducts
4. cloaca / urogenital sinus

ANSWER

2. Scrotum hos hannen er udviklingsmæssigt homologe med hvilken struktur hos hunnen?

1. clitoris
2. labia majora
3. labia minora
4. mesovarium

ANSWER

3. Nyrens glomeruli stammer fra:

1. ureterknoppen
2. metanefisk blastema
3. paramesonefiske kanaler
4. mesonefiske kanaler

ANSWER

4. De udviklende nyrer kan undertiden smelte sammen til et enkelt, hesteskoformet organ, som normalt vil findes:

1. i bækkenhulen, viklet rundt om en højre eller venstre fælles iliacalarterie
2. i bughulen, i niveau med den nedre mesenteriale arterie
3. i bughulen, i niveau med den overlegne arteria mesenterica superior
4. i bughulen, i niveau med arteria celiacus
5. i dens normale placering i bughulen, men næsten altid med overtallige arterier

ANSWER

5. Ductus deferens er afledt af:

1. ureterknoppen
2. metaneforisk blastema
3. paramesoneforiske kanaler
4. mesoneforiske kanaler

ANSWER

6. Polycystisk nyresygdom:

1. opstår på grund af defekter i udviklingen af de mesonefære dukter.
2. har som regel polyhydramnios til følge.
3. er ofte forbundet med unormal persistens og efterfølgende dannelse af cyster i allantois.
4. kan opstå på grund af fejl i apikal versus basal polarisering af epitelet i nyretubuli.
5. ALT af ovenstående

ANSVAR

7. Tilstanden kendt som kvindelig pseudointerseksualitet:

1. optræder hos genetisk mandlige (46, XY) individer.
2. er karakteriseret ved tilstedeværelsen af feminiserede ydre genitalier.
3. er almindeligvis forårsaget af medfødt binyrebarkhypoplasi.
4. Alle ovenstående udsagn er sande.
5. Ingen af ovenstående udsagn er sande.

SVAR

8. Nyrens samlertubuli stammer fra:

1. ureterknoppen
2. metanephric blastema
3. mesonephric ducts
4. paramesonephric ducts

SVAR

9. Æggelederne stammer fra:

1. metanephric blastema
2. cloaca/urogenital sinus
3. mesonephric ducts
4. paramesonephric ducts

ANSWER

10. Et embryon, der er genetisk mandligt (46,XY), men som mangler de receptorer, der er nødvendige for at reagere på testosteron, vil normalt have:

en vaginal åbning, men IKKE en livmoder.
1. ovidukter.
2. ovarier.
3. ALT af ovenstående.

ANSVAR

11. Testis interstitielle celler (af Leydig) er primært afledt af:

1. Nuralkam
2. planchnisk mesoderm
3. somatisk mesoderm
4. intermediær mesoderm
5. endoderm

ANSWER

12. Det ventrale aspekt og raphe af penis hos hannen er udviklingsmæssigt homologe med hvilken struktur hos kvinden?

1. clitoris
2. labia majora
3. labia minora
4. perineallegeme
5. mons pubis

ANSWER

13. Cellerne i binyremarven stammer fra:

1. neural crest
2. planchnisk mesoderm
3. somatisk mesoderm
4. intermediær mesoderm
5. endoderm

ANSWER

For punkt 14 – 19, Vælg den mulighed med ét bogstav på følgende liste, som er nærmest forbundet med hvert nummereret punkt nedenfor. Valgmulighederne på listen kan anvendes én gang, flere gange eller slet ikke.
a. metanephric blastema mesenchym
b. ureterknoppe
c. mesonephric duct
d. paramesonephric duct
e. cloaca / urogenital sinus

14. blære (undtagen trigone)
ANSWER

15. ductus deferens
ANSWER

16. oviduct (æggeleder)
ANSWER

17. urinleder
ANSWER

18. nyrernes samlerør
ANSWER

19. nederste 2/3 af vagina
ANSWER

ANSWER