AF KRISTIN WEIDENBACH
Forskere ved School ofMedicine har opdaget, at en flerårig urt, som kineserne har brugt i hundredvis af år til at lindre symptomer på reumatoid arthritis, har langt mere vidtrækkende medicinske kvaliteter. Forskerne fandt ud af, at den aktive komponent i urten er et lægemiddel, der er i stand til at undertrykke et overaktivt immunsystem, forhindre inflammation og dræbe kræftceller.
“Det er et bemærkelsesværdigt lægemiddel, der kan have en bemærkelsesværdig fremtid”, sagde Peter Kao, MD, PhD, assisterende professor i lungemedicin og intensiv medicin og leder af en af to Stanford-undersøgelser om lægemidlet. Kaos resultater og resultaterne af Glenn Rosen, MD, også assisterende professor i afdelingen og ledende forsker i den anden undersøgelse, blev offentliggjort i den 7. maj-udgave af Journal of BiologicalChemistry.
Mennesker har i 20 år vidst, at præparater fra Tripterygium Wilfordii hook, en vinstok, der vokser i det sydlige Kina, har medicinske egenskaber, men den måde, hvorpå urten virkede inde i kroppen, var ikke tidligere kendt, sagde begge forskere. Ved hjælp af et rent præparat af triptolid, den aktive forbindelse i planten, har Stanford-forskerne fundet ud af, at stoffet udøver sin virkning ved at forhindre aktivering af et DNA-bindende protein, NF-KB, efter at det har indgået et partnerskab med sit DNA-mål. Dette protein er et centralt molekyle, der, når det er aktivt, optrapper et immunforsvar ved at aktivere andre immunologisk vigtige gener. At finde ud af præcis, hvordan stoffet virker på molekylær skala, har hjulpet de to forskergrupper i deres bestræbelser på at fastslå årsagen til de biologiske virkninger, som Tripterygium-brugere værdsætter.
Dæmpning af immunsystemet
Kaos gruppe har undersøgt interaktioner mellem triptolid og andre immunologisk vigtige molekyler og gener. Hans laboratorium fokuserer på lægemidler, der er kendt som immunosuppressiva.Det er lægemidler, der dæmper immunforsvarets celler og forhindrer dem i at angribe andre celler i kroppen på uhensigtsmæssig vis, som i tilfælde af autoimmune sygdomme, eller angribe celler, der er blevet terapeutisk indført i kroppen, som i tilfælde af organtransplantationer. Kao og hans kolleger har fundet ud af, at den måde, hvorpå triptolid dæmper immunsystemet, er helt anderledes end den måde, hvorpå traditionelle immunosuppressiva, som f.eks. ciclosporin A og FK506, virker. Disse lægemidler ordineres til transplantationspatienter for at forhindre deres immunsystem i at afvise en ny ny nyre, et nyt hjerte eller knoglemarv.
Teoretisk set kan disse immunosuppressiva også gives til personer, der lider af autoimmune eller inflammatoriske sygdomme, hvor immunsystemet er gået galt. I praksis forhindrer de alvorlige bivirkninger af disse lægemidler imidlertid, at de anvendes til patienter, hvis tilstand ikke er livstruende. Da triptolid virker på en anden måde, kan det vise sig at være et nyttigt alternativ.
“Vores arbejde viser, at det er mere potent end mere traditionelle immunosuppressiva som f.eks. ciclosporin og FK506”, siger Kao. Han ser lovende muligheder for at bruge triptolid til at dæmpe immunsystemet og behandle patienter, der lider af transplantation mod værtssygdom, inflammatoriske sygdomme som reumatoid artrit og autoimmune sygdomme som multipel sklerose.
Et anti-cancer-våben
Rosens bestemmelse af triptolidets tumordræbende egenskaber var mere tilfældig. “Vi forsøgte at finde måder at forbedre evnen til at dræbe solide tumorceller som dem, der findes i brystet, lungen og tyktarmen”, sagde Rosen, som primært søgte efter midler, der ville øge dræbningen af tumorceller ved hjælp af en klasse af forbindelser, der er relateret til tumornekrosefaktor (TNF). Det nye lægemiddel, triptolid, samarbejder med TNF for at få kræftcellerne til at dø. Men Rosen og hans kolleger opdagede, at triptolid også er i stand til at dræbe tumorceller alene.
“Nogle tumorceller er alene modtagelige for triptolid eller medlemmer af TNF-familien, men de, der er resistente over for det ene eller det andet, kan gøres modtagelige for kombinationen”, siger Rosen.
Triptolid og TNF-lignende stoffer dræber tumorceller ved at tvinge dem til at begå selvmord – en proces, der kaldes apoptose, siger Rosen. TNF og beslægtede molekyler er imidlertid selv giftige for cellerne og kan forårsage ubehagelige bivirkninger hos patienterne. Da triptolid ikke aktiverer NF-KBmolekylet, forventes disse bivirkninger at blive stærkt reduceret hos kræftpatienter, der behandles med plantelægemidlet, sagde han.
Rosens optimisme om lægemidlet understøttes af, at triptolid, ligesom det populære kræftmiddel taxol, der kommer fra barken af Pacific Yew træet, dræber kræftceller uafhængigt af p53-genet. Kemoterapi til behandling af solide tumorer er ofte vanskelig, fordi kræftcellerne ofte bliver resistente over for de anvendte lægemidler. En almindelig årsag til denne lægemiddelresistens er ændringer i p53-tumorsuppressorgenen. Ved at få tumorceller til at dø på en p53-uafhængig måde kan lægemidler som taxol og triptolid dræbe celler fra kræftformer, der har vist sig at være resistente over for andre kemoterapimidler.
Rosens forskerhold omfatter Kao; Wen-teh Chang, ph.d.; Kye Young Lee, ph.d.; og Daoming Qiu, ph.d.Forskere, der samarbejdede om Kaos undersøgelse, omfatter Qiu; GuohuaZhao, ph.d.; Yosuke Aoki, ph.d.; Lingfang Shi, ph.d.; og medicinstuderende Anne Uyei, Saman Nazarian og JamesNg.
De rene præparater af triptolid, der blev anvendt i begge undersøgelser, blev stillet til rådighed af Pharmagenesis, Inc, i PaloAlto, Californien. Rosen’s undersøgelse blev støttet af et California BreastCancer Research Grant og gaver fra Pharmagenesis og Jan DiCarli.Finansiering af Kao’s undersøgelse blev ydet af tilskud fra NationalInstitutes of Health og gaver fra Pharmagenesis og Donald E.and Delia B. Baxter Foundation. SR