11.15.1 Introduktion
Den endokrine bugspytkirtel styrer blodsukkeret ved at udskille polypeptidhormonerne insulin og glukagon. Disse hormoner har modsatrettede virkninger, idet insulin fremmer optagelsen og udnyttelsen af glukose i vævene og glukagon fremmer glykogenolyse og glukoneogenese. En unormal regulering af blodglukose, der fører til hyperglykæmi, er karakteristisk for diabetes, som er en mangfoldig sygdom, der er kendetegnet ved mangler i funktionen af den endokrine bugspytkirtel, især de insulinsecernende celler. Sygdommen har normalt en af to former, insulinafhængig diabetes mellitus (IDDM eller type 1) og ikke-insulinafhængig diabetes mellitus (NIDDM eller type 2). Type 1 skyldes normalt en autoimmunbaseret ødelæggelse af de insulinsecreterende celler og/eller opstår ofte i en ung alder. Type 2 indebærer en utilstrækkelig funktion af de insulinsecreterende celler og/eller en unormal insulinvirkning, og symptomerne opstår senere i livet (Bennett 1994). En utilstrækkelig funktion af den endokrine bugspytkirtel, der fører til hyperglykæmi, kan være livstruende, hvis forstyrrelsen er alvorlig og akut. En mere almindelig klinisk forekomst er utilstrækkeligt kontrolleret diabetes, hvor hyperglykæmien er mindre alvorlig, men kronisk, og hvor den resulterer i en gradvis forringelse af funktionen i en række væv. Forekomsten af sygelighed og dødelighed som følge af funktionelle defekter i den endokrine bugspytkirtel er stor, især i de udviklede lande, hvilket gør diabetes til en af de mest omkostningstunge kroniske sygdomme.
Etiologien af både type 1- og type 2-diabetes har en fremtrædende genetisk komponent, men det eller de ansvarlige gener er endnu ikke fuldt identificeret. Der er også en miljømæssig komponent i sygdommen involveret, hvilket kan konstateres ved undersøgelser af enæggede (enæggede) og toæggede (ikke-enæggede) tvillinger. Overensstemmelsesprocenten for diabetes hos enæggede tvillinger er under 50 %, hvilket tyder på, at der er en stærk miljømæssig komponent i sygdommens ætiologi (Leslie 1993; Warran et al. 1993). Den genetiske disposition til diabetes kan opfattes som tilladende og kræver en miljømæssig udløsende komponent. Kost, virussygdomme og eksogene kemiske stoffer kan spille sidstnævnte rolle, men det er sjældent, at den udløsende komponent identificeres (Wilson og Ledoux 1989). Denne situation er ikke ulig den situation, der styrer forekomsten af kræft eller hjerte-kar-sygdomme.
Det er kendt, at eksogene kemiske stoffer selektivt kan beskadige de insulinsecreterende celler i bugspytkirtlen hos forsøgsdyr og mennesker, og der er blevet offentliggjort adskillige oversigter om dette emne (Assan og Larger 1993; Chang og Diani 1985; Fischer og Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). To af de kemikalier, der vides at ødelægge de insulinproducerende celler selektivt, nemlig alloxan og streptozotocin (STZ), er blevet anvendt i vid udstrækning til at skabe dyremodeller til undersøgelse af diabetiske tilstande og behandlingen heraf. Vores viden om kemisk induceret skade på den endokrine bugspytkirtel gør det rimeligt at antyde, at miljømæssig eksponering for specifikke kemikalier, herunder visse lægemidler, spiller en rolle i udløsningen af visse tilfælde af diabetes. Omfanget og arten af de kemiske stoffers indblanding i sygdommen er dog ikke helt kendt. Dette kapitel vil koncentrere sig om at beskrive toksikologien af kemikalier, som er kendt for selektivt at skade de insulinsecreterende celler i den endokrine bugspytkirtel. De celler, der producerer og udskiller insulin i den endokrine bugspytkirtel, er kendt for at være særligt følsomme over for kemiske angreb sammenlignet med andre hormonudskillende celler i bugspytkirtlen (Malaisse 1986). Der foreligger relativt få oplysninger om kemikalier, der skader de glukagon- eller somatostatinsekreterende celler i den endokrine bugspytkirtel, og det er ikke helt klart, hvorfor disse celler er mere modstandsdygtige sammenlignet med de insulinsekreterende β-celler.
Der vil blive givet en oversigt over de fysiologiske og biokemiske aspekter af den endokrine bugspytkirtels funktion, især de insulinproducerende celler, for at lette forståelsen af de potentielle steder i de hormonsekreterende celler, hvor kemiske stoffer kan angribe dem toksikologisk. Herefter følger en mere detaljeret redegørelse for oplysninger om toksicitetsmekanismen for en udvalgt gruppe af diabetogene kemikalier. De fremlagte oplysninger udgør en kerne af viden om toksikologi for kemikalier, der er kendt for at skade de insulinsecretoriske celler selektivt. Der er gjort en indsats for at give nyere oplysninger, og der er gjort rigelig brug af henvisninger til tidligere oversigter om emnet for at henvise læseren til detaljerne i ældre offentliggjorte data.