Alai

Abstract

Effektiviteten af lutealstøtte fra en enkelt daglig administration af Crinone® 8% (progesterongel) blev testet hos 43 kvinder i et IVF-program med en historisk graviditetsrate på >50%. Resultaterne blev sammenlignet med dem, der blev opnået hos 46 kvinder, der samtidig gennemgik IVF og modtog 50 mg i.m. progesteron, og med historiske data. Graviditetsrater (PR) blev evalueret ca. 2 uger efter IVF-behandling ved måling af humant choriongonadotrofin (HCG) (total PR), ved ultralyd 2-4 uger senere (klinisk PR) og ved at tælle fødsler. Tidligere erfaringer med andre progesteronformuleringer blev sammenlignet med erfaringerne med Crinone 8%. Demografiske og IVF-karakteristika var sammenlignelige for begge samtidig behandlede grupper. De samlede PR-, kliniske PR- og levendefødselsrater var ens for Crinone- og de samtidige i.m. progesterongrupper: henholdsvis 31 (72,1 %) mod 34 (73,9 %); 26 (60,5 %) mod 28 (60,9 %) og 23 (53,5 %) mod 23 (50 %). De kliniske PR- og levendefødselsrater svarede også til de sidste data, der blev rapporteret til Society for Assisted Reproduction Therapy. Den samlede acceptabilitet af Crinone 8% var fremragende. Blandt forsøgspersoner med tidligere erfaring med injektion i.m. var de fleste patienter (69,2 %) enige i, at gelen var lettere at anvende, mindre smertefuld (76,9 %) og mindre tidskrævende (61,5 %) end injektioner i.m. Konklusionen er, at Crinone 8% tilbyder en mærkbar forbedring, da det giver en effektiv mulighed for luteal støtte, der undgår smertefulde i.m. injektioner.

Indledning

Behovet for luteal støtte i IVF programmer er blevet universelt anerkendt (Soliman et al., 1994). Den optimale form, hvormed denne støtte skal administreres, er imidlertid stadig en kilde til debat. Mange europæiske programmer har erstattet i.m. med vaginal progesteron, efter at den vaginale vej viste sig at være mindst lige så effektiv som i.m. injektioner med hensyn til at prime endometriens modtagelighed (Bourgain et al., 1990) og forberede og opretholde graviditet i donoræg (Devroey et al., 1989) og regelmæssige IVF-cyklusser (Smitz et al., 1993). Alligevel kræver alle de vaginale progesteronpræparater, der hidtil er blevet anvendt, besværlige flere daglige indgivelser for at give vedvarende endometrielle virkninger og effektiv støtte i lutealfasen.

I modsætning til resultaterne af den vaginale rute var oral progesteron uegnet til at fremkalde de endometrielle transformationer, der normalt ses i lutealfasen (Bourgain et al., 1990) og til at give tilstrækkelig støtte i lutealfasen i IVF-cyklusser (Licciardi et al., 1999). Den mangel på egnede endometrielle virkninger, der ses med selv store doser oralt progesteron, er blevet knyttet til den høje progesteronmetabolisme under hepatisk første passage, som er ansvarlig for en biotilgængelighed på <10% (Nahoul et al., 1987, 1993). Derfor er oral progesteron ikke en acceptabel mulighed for luteal støtte i IVF.

På trods af lovende resultater har amerikanske klinikere været notorisk tilbageholdende med at anvende vaginal progesteron i deres IVF-praksis. Dette skyldes til dels bekymring for, at vaginalt progesteron måske ikke giver tilstrækkelige plasmaprogesteronkoncentrationer til at sikre de høje graviditetsrater (PR), som flere grupper i USA har rapporteret om (Centers for Disease Control, 1998; Gardner og Lane, 1998). De lave koncentrationer af plasmaprogesteron, som blev rapporteret af grupper, der anvendte vaginale suppositorier, har givet næring til disse bekymringer (Schmidt et al., 1989). Manglen på et lægemiddelprodukt, der er udformet til vaginal brug, har også været en faktor, der har begrænset brugen af vaginal administration. Faktisk er brugen af vaginal progesteron fortsat marginal i IVF-programmer i USA, på trods af lovende resultater opnået med tidlige vaginale formuleringer (Simon et al., 1986; Sauer et al., 1987; Schmidt et al., 1989; Steingold et al., 1989). Det medicinske samfund satte også spørgsmålstegn ved pålideligheden af progesteronfrigivelse og -absorption fra produkter, der ikke er blevet grundigt testet og/eller ikke er specielt formuleret til vaginal brug.

Nu, med tilgængeligheden af den vaginale progesterongel med kontrolleret og langvarig frigivelse, Crinone® 8% (Serono Laboratories, Randolph, MA, USA), findes der et produkt af farmaceutisk kvalitet til vaginal tilførsel af progesteron. Dette produkt er formelt blevet angivet til progesterontilskud i forbindelse med assisteret reproduktionsterapi (ART) af Food and Drug Administration (FDA) og andre europæiske agenturer, herunder det britiske Medicine Control Agency (MCA). FDA’s godkendelse var baseret på påvisning af produktets effektivitet, selv ved fuldstændig fravær af endogen produktion af progesteron i æggestokkene (Gibbons et al., 1998; Jobanputra et al., 1999). I det foreliggende forsøg blev effektiviteten af en enkelt daglig indgift af den vaginale gel med langvarig frigivelse af progesteron, Crinone 8%, til lutealstøtte testet i et meget vellykket IVF-program med igangværende (>20 uger) graviditetsrater, der rutinemæssigt overstiger 50%.

Materiale og metoder

Patientudvælgelse

Studiedeltagelse blev tilbudt kvinder, der gennemgik IVF på Colorado Center for Reproductive Medicine i en periode på 15 måneder (juli 1997 til oktober 1998). Af praktiske årsager var deltagelsen i undersøgelsen begrænset til kvinder, der boede i programmets geografiske nærhed. Patienterne kunne ikke deltage i undersøgelsen, hvis de havde en historie med dysfunktionel uterusblødning, en aktuel urogenital sygdom eller tidligere allergisk reaktion på et progesteronholdigt produkt. Desuden måtte patienterne ikke bruge et produkt, der indeholdt progesteron eller et andet gestagen, i løbet af IVF-behandlingscyklussen. Patienterne måtte kun modtage én behandlingscyklus i forbindelse med undersøgelsen. Patienter, der tidligere var blevet tilmeldt, ville således blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen under en efterfølgende IVF-cyklus. Alle patienter gav skriftligt samtykke efter at være blevet behørigt informeret om de mulige risici. Undersøgelsesprotokollen og formularen med informeret samtykke blev gennemgået og godkendt af et uafhængigt Institutional Review Board (IRB).

Resultaterne fra denne gruppe blev sammenlignet med: (i) en gruppe af kontrolpatienter opnået ved at identificere 46 på hinanden følgende IVF-patienter, der blev indskrevet fra oktober 1997, havde opfyldt lignende inklusionskriterier, men havde modtaget luteal støtte fra i.m. progesteron (50 mg/dag); og (ii) historiske IVF-data rapporteret for 1996 til Society for Assisted Reproduction Therapy (SART) (CDC, 1998), i.dvs. det sidste sæt data, der blev rapporteret før brugen af Crinone.

Studieopbygning

Dette var et åbent forsøg, der var designet til at vurdere effektiviteten og tolerabiliteten af den vaginale progesterongel, Crinone 8%. En gruppe af forsøgspersoner (n = 43) blev rekrutteret til at modtage Crinone 8%, og resultaterne blev sammenlignet med resultaterne fra to kontrolgrupper. Den ene sammenligningsgruppe bestod af en prøve af samme størrelse af kvinder (n = 46), der samtidig gennemgik IVF, men som modtog luteal støtte fra progesteron leveret ved i.m.-injektioner (50 mg/dag), mens den anden var baseret på historiske data fra 1996, der blev rapporteret til SART (CDC, 1998).

Stimuleringsprotokoller

Studiedeltagerne modtog ovariestimulering i henhold til en standardiseret protokol, der omfattede nedregulering af lutealfasens gonadotrofinfrigivende hormon (GnRH) agonist-agonist i lutealfasen. I overensstemmelse med denne protokol blev 0,5 mg leuprolideacetat (Lupron®; TAP Pharmaceutical Inc., Deerfield, IL, USA), der blev administreret dagligt ved s.c. injektion, indledt i lutealfasen. Denne dosis blev fortsat, indtil der blev opnået ovariesuppression, hvilket blev bekræftet ved østradiolkoncentrationer og sonografi. Denne dosis blev reduceret med halvdelen ved indtræden af ovariestimulering og blev fortsat indtil indgivelse af humant choriongonadotrofin (HCG). Ovariestimulering blev indledt ved hjælp af humant menopausalt gonadotrofin (HMG) eller rekombinant FSH. Den typiske startdosis blev fastsat til 225 til 450 IE/dag i 5 dage, baseret på tidligere respons på HMG og/eller basale FSH-værdier. Yderligere doseringsjusteringer blev baseret på ultralydsresultater og plasmahormonkoncentrationer, som tidligere beskrevet (Schoolcraft et al., 1991; Meldrum, 1992, 1996). Kort fortalt, når mindst to follikler var ≥18 mm i diameter, blev 10 000 IE HCG (Profasi®; Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA, USA) administreret. Oocytudtagning blev udført 35 til 36 timer efter HCG-administration.

Mindre end 10% af de patienter, der blev betegnet som dårlige responders, fik en anden ægløsningsstimuleringsbehandling kendt som `microflare’ (Schoolcraft et al., 1997). Denne behandling bestod af 0,02 mg leuprolideacetat, der blev administreret to gange dagligt ved s.c. injektion begyndende på cyklusdag 3, efter 2-4 ugers oral præventionsbrug. På cyklusdag 5 blev HMG- eller rekombinant FSH-behandling påbegyndt i en dosis på 600 IE/dag, mens leuprolideacetat blev fortsat. Resten af mikroblæreprotokollen svarede til den standardiserede protokol, som rutinemæssigt anvendes i vores praksis. Hyppigheden, hvormed mikroflareprotokollen blev anvendt, var ens (<10%) i begge kontrolgrupper.

Luteal støtte

Luteal støtte blev indledt 2 dage efter oocytudtagning, uanset om denne blev givet fra vaginal gel eller i.m. injektioner. I undersøgelsesgruppen med vaginal progesterongel anvendte 43 kvinder, der gennemgik IVF-cyklusser, daglige enkeltdoser af Crinone 8%. I begge tilfælde blev den luteale støtte fortsat, indtil graviditetstesten blev udført, og i op til 12 uger i tilfælde af graviditet. De 46 andre infertile kvinder, der gennemgik samtidige IVF-cyklusser, og som fungerede som kontrolgruppe, modtog luteal støtte fra daglige i.m. injektioner af progesteron (50 mg).

Bestemmelse af graviditetsstatus

Graviditetsstatus blev bestemt ved serum β-HCG-koncentration ca. 2 uger efter embryotransfer (total PR), ved ultralyd 2-4 uger senere (klinisk PR) og ved at tælle levende fødsler. Biokemisk graviditetsudfald blev defineret som enhver β-HCG-værdi >5 mIU/ml, der ikke udviklede sig til en klinisk graviditet . Samlet graviditetsspild blev defineret som antallet af positive graviditeter (samlet PR), som ikke udviklede sig til en levende fødsel . Alle PR-data blev vurderet med henvisning til antallet af embryooverførsler, da undersøgelsen designmæssigt sammenlignede to former for luteal støtte, som muligvis påvirkede embryoimplantationen.

Patientens accept

Acceptabiliteten af vaginal progesterongel blev vurderet ved hjælp af et patientspørgeskema, som blev udfyldt af hver forsøgsperson efter deres sidste administration af Crinone 8%. Forsøgspersonerne blev bedt om at rangordne deres samlede oplevelse af brugen af Crinone 8 % efter graden af vanskelighed ved indgivelse, svineri, tilstedeværelse af smerte og interferens med samleje. En skala fra 1 (meget) til 7 (slet ikke) blev anvendt til at vurdere forsøgspersonens samlede oplevelse af brugen af Crinone 8% med hensyn til disse faktorer. Desuden blev forsøgspersoner, der tidligere havde brugt andre formuleringer, bedt om at rangordne deres oplevelse af brugen af Crinone 8% i forhold til brugen af progesteron givet ved injektion eller suppositorium: lettere at bruge, mindre smertefuldt, tager mindre tid at indgive og foretrukken metode. En skala fra 1 (helt enig) til 7 (helt uenig) blev anvendt til at vurdere, hvordan hver enkelt forsøgspersons samlede oplevelse af Crinone 8% sammenlignet med andre tidligere anvendte progesteronformuleringer på disse aspekter af behandlingen.

Statistisk analyse

Selv om undersøgelsen ikke var designet til at bestemme ækvivalens mellem i.m. progesteron og Crinone 8%, blev statistisk testning udført som en deskriptiv analyse. Sammenlignelige resultater i Crinone 8%- og begge kontrolgrupper ville blive betragtet som understøttende for påvisning af effektiviteten af Crinone 8%.

De tre grupper af IVF-patienter blev sammenlignet ved hjælp af Student’s t-test eller Fisher’s exact test, med tosidede sammenligninger, eller Wilcoxon rank sum test, med ensidede sammenligninger. χ2-statistik blev anvendt til analyse af diskontinuerte data.

Resultater

Patient- og behandlingskarakteristika for undersøgelses- og samtidige kontrolgrupper er opsummeret i tabel I. Alle patientdemografiske parametre var ens for begge grupper af IVF-patienter. Med hensyn til IVF-karakteristika var der ingen klinisk signifikante forskelle mellem de to grupper, selv om antallet af tidligere IVF-forsøg var statistisk signifikant større for Crinone-gruppen (P < 0,001), og antallet af dage med gonadotropinstimulering var også lidt højere (P = 0,027). Baselinekoncentrationerne af FSH i den tidlige follikelfase var ens på 7,9 ± 2,4 og 8,3 ± 2,8 mIU/ml for henholdsvis Crinone-gruppen og i.m. progesterongruppen. Der var ingen forskel i antallet af overførte embryoner for disse to grupper af IVF-patienter.

Den samlede (biokemiske) graviditetsrate, der blev opnået hos kvinder, der modtog Crinone (72,1 %), svarede til den, der blev set i i.m.-gruppen (73,9 %) (NS). Klinisk graviditetsrate og levendefødselsrate i de to samtidige IVF-grupper og de historiske data, der er indberettet til SART, er vist i tabel II. Crinone- og i.m. IVF-grupperne lignede hinanden med hensyn til klinisk graviditetsrate på 60,5 % (26/43) mod 60,9 % (28/46); og med hensyn til levendefødselsrate 53,5 % (23/43) mod 50 % (23/46). Levendefødselsraten i Crinone-gruppen (53,5 %) svarede til de historiske resultater, der blev rapporteret til SART for de to yngre aldersgrupper (57,7 % for kvinder i alderen <35 år og 51,7 % for kvinder i alderen 35-39 år). Sammenligning af Crinone 8%-gruppen, hvis gennemsnitsalder var 36,2 ± 4,5 år, med den sammenlignelige aldersgruppe, der er rapporteret til SART, tydede faktisk på en tendens til bedre resultater (53,5 mod 51,7 % for henholdsvis Crinone og historiske data).

Satserne for biokemiske graviditeter (n) og samlet svangerskabssvigt (n) var også ens for Crinone- og samtidige i.m.-kontrolgruppen: 16,1 % (5) mod 17,6 % (6) og 22,6 % (7) mod 32,3 % (11).

Overordnet set var acceptabiliteten af Crinone 8 %, når det anvendes dagligt til lutealstøtte ved IVF, fremragende (se tabel III). Af de 43 kvinder, der svarede på spørgeskemaet, havde 55,8 % ingen problemer med at administrere gelen. For 46,5 % af kvinderne forstyrrede gelen slet ikke samlejet.

De fleste af de kvinder, der besvarede spørgeskemaet, og som tidligere havde brugt i.m.-injektioner, var enige i, at gelen var lettere at anvende (9/13 eller 69,2 %), mindre smertefuld (10/13; 76,9 %) og mindre tidskrævende (8/13; 61,5 %). Desuden var et flertal (10/13; 76,9 %) af disse kvinder i høj grad enige i, at de foretrak behandling med vaginal gel frem for injektioner i.m.

Kvinder, der besvarede dette spørgeskema og tidligere havde brugt progesteronsuppositorier, var enige i, at gelen var lettere at bruge (13/18; 72.2 %), mindre smertefuld (9/18; 50 %) og mindre tidskrævende (11/18; 61,1 %). Desuden var et flertal (15/18; 83,3%) af disse kvinder enige om, at de foretrak behandling med den vaginale gel sammenlignet med suppositorier.

Diskussion

Ved anvendelse af lutealstøtte leveret af Crinone 8% var de graviditetsrater, der blev opnået i denne undersøgelse, sammenlignelige med de resultater, der rutinemæssigt er opnået på vores institution i de seneste år (CDC, 1998). Hos 43 kvinder, der fik Crinone 8%, var de samlede PR-, kliniske PR- og levendefødselsrater henholdsvis 72,1 og 60,5 og 53,5% pr. embryotransfer. For at give en aktuel sammenligning undersøgte vi resultaterne af 46 på hinanden følgende kvinder, der gennemgik IVF på vores center, og som modtog luteal støtte fra i.m. progesteron i samme periode. Der var ingen klinisk signifikante forskelle mellem IVF-karakteristika for kvinder, der modtog vaginal og i.m. progesteron (kontroller). I Crinone-gruppen var det gennemsnitlige antal tidligere IVF-forsøg og varigheden af behandlingen større – to resultater, som kan have vanskeliggjort IVF-resultatet i Crinone-gruppen. I i.m.-gruppen var den samlede PR, den kliniske PR og antallet af levendefødte børn henholdsvis 73,9, 60,9 og 50 % pr. embryotransfer. Disse værdier svarer også til dem, der fremgår af de historiske IVF-data, der er indberettet til SART (CDC, 1998). I gruppen af kvinder i alderen <35 år og i gruppen af 35-39-årige kvinder var den levendefødselsrate, der blev opnået i 1996, henholdsvis 57,7 og 51,7 % pr. embryotransfer. Da formålet med undersøgelsen var at sammenligne to forskellige former for luteal støtte, syntes det fornuftigt at skalere alle resultater i forhold til antallet af embryooverførsler. På grundlag af vores resultater er det rimeligt at konkludere, at luteal støtte fra den vaginale progesterongel synes at være lige så effektiv som i.m. progesteron, selv i IVF-programmer, der har løbende graviditetsrater på over 50 %.

I IVF-cyklusser er det vanskeligt at sortere de respektive roller af eksogent og endogent progesteron på uterin modtagelighed og graviditetsvedligeholdelse. På grund af det store antal funktionelle corpora lutea, der normalt er til stede i IVF-cyklusser, overstiger den endogene produktion og de cirkulerende koncentrationer af progesteron almindeligvis menstruationscyklusresultaterne. På trods af den højere progesteronproduktion har en metaanalyse dog bekræftet, at luteal støtte forbedrer resultatet af IVF-cyklusser, hvor der anvendes en GnRH-agonist (Soliman et al., 1994). I denne metaanalyse blev der fundet forbedringer i graviditetsrater, når lutealstøtte blev givet enten med gentagne HCG-administrationer eller eksogent progesteron. På grund af de iboende vanskeligheder med at vurdere den specifikke rolle, som eksogent progesteron spiller i forbindelse med en stor endogen produktion, blev effektiviteten af den nye vaginal gel med kontrolleret og langvarig frigivelse (Crinone 8%) testet hos kvinder, der var fuldstændig berøvet endogent progesteron. Opnåelse af endometriel modtagelighed hos kvinder med for tidlig ovariesvigt blev betragtet som det bedste bevis for effektiviteten af den luteale støtte, som denne formulering med kontrolleret og langvarig frigivelse giver. Hos IVF-modtagere med donoræg resulterede to gange dagligt (Gibbons et al., 1998) og en gang dagligt indgivelse af 8 % progesterongel (Jobanputra et al., 1999) pålideligt i endometriebiopsier i fase og graviditetsrater svarende til dem, der blev set, når lutealstøtte blev givet ved injektioner i.m. Den kendsgerning, at det lykkedes den vaginale gel at starte livmoderens modtagelighed og opretholde graviditet selv i fuldstændig fravær af endogent progesteron, gav det bedst mulige bevis for produktets effektivitet.

Det er imidlertid fortsat vigtigt at undersøge resultatet af regelmæssige IVF-cyklusser samt patienternes accept, når lutealstøtte gives med den vaginale gel. Alle de 43 kvinder, hos hvem luteal støtte blev indledt med den vaginale gel, forblev på deres oprindeligt ordinerede regime i hele deres infertilitetsbehandlingscyklus. Størstedelen af de 13 forsøgspersoner, der tidligere havde erfaring med i.m. progesteron (69 %), foretrak Crinone 8 % frem for i.m. injektioner af flere grunde.

Styrken i det foreliggende forsøg, der evaluerer luteal støtte fra den vaginale progesterongel, ligger i de høje graviditetsrater, der regelmæssigt opnås af det IVF-program, der gennemførte denne afprøvning. Under forhold med historisk høje graviditetsrater ville en eventuelt utilstrækkelig effekt af luteal støtte fra den nye vaginale gel formentlig være blevet hurtigere synlig.

Resultater opnået med den vaginale progesterongel blev sammenlignet med dem, der blev set i en sammenligneligt stor gruppe på 46 kvinder, der gennemgik IVF i samme periode. Selv om kvinderne ikke blev tilfældigt tildelt enten i.m. eller vaginal progesteron, var kontrolgruppen ikke desto mindre arbitrært sammensat. Den bestod af 46 IVF-patienter, der ikke indgik i undersøgelsen af vaginal progesteron, hovedsagelig af geografiske årsager, hvilket udelukkede de flere evalueringer, som undersøgelsesprotokollen krævede, men som opfyldte alle de øvrige inklusionskriterier.

Det valgte doseringsregime for indgivelse af den vaginale progesterongel var én anvendelse af Crinone 8% om dagen, indtil der blev foretaget en graviditetstest. Dette behandlingsregime blev fortsat i i alt op til 12 uger i tilfælde af graviditet. Valget af den en gang daglige behandling var baseret på beviser i donoræg IVF-modellen, der viste, at histologiske fund og graviditetsrater for de to gange daglige og en gang daglige behandlinger med Crinone 8% var ækvivalente (Jobanputra et al., 1999).

Den bekvemmelighed, der ligger i en enkelt daglig administration af Crinone, bør være indlysende. Desuden er den kendsgerning, at relativt små mængder progesteron (90 mg/dag) kan give effektiv luteal støtte, en konsekvens af den direkte vagina-til-uterus transport, der karakteriserer vaginal administration af progesteron (Miles et al., 1994; de Ziegler, 1995; Bulletti et al., 1997; Fanchin et al., 1997). Den kontrollerede gel med langvarig frigivelse optimerer denne egenskab, der er forbundet med den vaginale indgivelsesvej, da leveringen sker over tid (Bulletti et al., 1997). En vigtig praktisk konsekvens af den direkte vagina-til-uterus-transport af vaginalt administreret progesteron eller “first uterine pass effect” er, at plasmaprogesteronmålinger er ubrugelige. På grund af den direkte transport til uterus opnås en korrekt uterin imprægnering af progesteron til trods for lave perifere koncentrationer (Cicinelli et al., 2000).

Vores resultater viser, at luteal støtte i IVF, herunder under tidlig graviditet, kan gives effektivt ved en gang daglig administration af den kontrollerede og langtidsfrigivende progesterongel, Crinone 8%. Minimale bivirkninger gør denne fremgangsmåde mere acceptabel for et større antal patienter end daglige i.m.-injektioner, der både er smertefulde og forbundet med andre komplikationer såsom sterile abscesser. Det faktum, at der historisk set ofte blev opnået graviditetsrater på over 50 % i dette program, og at de forblev uændrede, når der blev givet luteal støtte fra vaginalt progesteron, understøtter beviserne for dette produkts effektivitet. Årsagen til vores høje graviditetsrate er multifaktoriel og drejer sig om en omhyggelig opmærksomhed på detaljer. Især mener vi, at de vigtigste af disse faktorer er kvaliteten af de anvendte kulturmedier (Gardner og Schoolcraft, 1999), teknikken med ikke-traumatisk embryooverførsel under ultralydsvejledning (Schoolcraft et al., 1999) og brugen af udvalgte stimulationsprotokoller for dårlige responders (Schoolcraft et al., 1997).

Sammenfattende viste vores data, at progesteron leveret fra den nye vaginale gel med kontrolleret og langvarig frigivelse synes at være lige så effektivt som dagligt i.m. progesteron til at yde luteal støtte, hvilket gør smertefulde injektioner eller flere daglige doseringer med andre vaginale progesteronformuleringer unødvendige.

Denne undersøgelse blev delvist sponsoreret af et tilskud fra Columbia Research Laboratories, Inc., Rockville Centre, NY 11570, USA.