“Du tager pis på mig!” Sanne de Jong, der er sygeplejeassistent, sagde, da hun fik at vide, at hun havde COVID-19 igen i juli.
MIRANDA DE JONG
Science’s COVID-19-rapportering er støttet af Pulitzer Center og Heising-Simons Foundation.
I slutningen af juni fik Sanne de Jong kvalme, åndenød, ømme muskler og en løbende næse. I første omgang troede hun, at det kunne være eftervirkninger fra hendes COVID-19-infektion i foråret. De Jong, 22 år, var blevet testet positiv den 17. april og havde haft milde symptomer i ca. 2 uger. Hun blev testet negativ den 2. maj – lige i tide til at tage afsked med sin døende bedstemor – og vendte tilbage til sit arbejde som sygeplejepraktikant på et hospital i Rotterdam i Nederlandene.
Men da hendes symptomer dukkede op igen, foreslog hendes læge, at hun blev testet igen. “En geninfektion så hurtigt ville være mærkeligt, men ikke umuligt,” sagde hun til De Jong, som på det tidspunkt igen havde mistet lugtesansen og havde mavesmerter og diarré.
Den 3. juli blev hun ringet op af sin kommunale sundhedstjeneste. De Jong var blevet testet positiv igen. “Du tager pis på mig!” husker hun, at hun sagde.
Videnskabsfolk er meget interesserede i tilfælde som hendes, der stadig er sjældne, men som er stigende. Geninfektioner antyder, at immuniteten mod COVID-19 kan være skrøbelig og aftage relativt hurtigt, hvilket har konsekvenser ikke blot for de risici, som patienter, der er blevet helbredt, står over for, men også for, hvor længe fremtidige vacciner kan beskytte folk. “Spørgsmålet, som alle ønsker at besvare, er: Vil den anden infektion være mindre alvorlig det meste af tiden eller ej?”, siger Derek Cummings, der studerer dynamikken i infektionssygdomme ved University of Florida. “Og hvad lærer reinfektioner os om SARS-CoV-2 immunitet generelt?”
Sydkoreanske forskere rapporterede om de første formodede reinfektioner i april, men det tog indtil den 24. august, før et tilfælde blev officielt bekræftet: en 33-årig mand, der blev behandlet på et hospital i Hongkong for et mildt tilfælde i marts, og som blev testet positiv igen i lufthavnen i Hongkong den 15. august efter at være vendt tilbage fra en rejse til Spanien. Siden da er mindst 24 andre reinfektioner blevet officielt bekræftet – men forskerne siger, at det helt sikkert er en undervurdering.
For at tælle som et tilfælde af reinfektion skal en patient have haft en positiv polymerasekædereaktionstest (PCR) to gange med mindst en symptomfri måned i mellem. Men virolog Chantal Reusken fra det hollandske nationale institut for folkesundhed og miljø (RIVM) forklarer, at en anden test også kan være positiv, fordi patienten har en rest af ikke-reproducerende viralt RNA fra sin oprindelige infektion i luftvejene, fordi han/hun har fået en infektion med to virus på samme tid, eller fordi han/hun har undertrykt, men aldrig helt fjernet viruset. Så de fleste tidsskrifter ønsker at se to komplette virussekvenser fra den første og anden sygdom, som er tilstrækkeligt forskellige, siger Paul Moss, der er hæmatolog ved University of Birmingham. “Barren er meget høj,” siger Moss. “I mange tilfælde er det genetiske materiale bare ikke til stede.”
Selv om det er der, har mange laboratorier ikke tid eller penge til at få sagen klarlagt. Som følge heraf er antallet af genetisk beviste reinfektioner i størrelsesordener lavere end antallet af formodede reinfektioner. Holland alene har 50 sådanne tilfælde, Brasilien 95, Sverige 150, Mexico 285 og Qatar mindst 243.
Den anden infektion hos Hong Kong-patienten var mildere end den første, hvilket er, hvad immunologer ville forvente, fordi den første infektion typisk skaber en vis immunitet. Det kan forklare, hvorfor reinfektioner stadig er relativt sjældne, siger Maria Elena Bottazzi, der er molekylær virolog ved Baylor College of Medicine og Texas Children’s Hospital.
De kan blive mere almindelige i løbet af de næste par måneder, hvis de tidlige tilfælde begynder at miste deres immunitet. Reinfektioner med de fire coronavirusser, der forårsager forkølelse, forekommer i gennemsnit efter 12 måneder, viste et hold under ledelse af virolog Lia van der Hoek fra Amsterdam University Medical Center for nylig. Van der Hoek mener, at COVID-19 kan følge det samme mønster: “Jeg tror, at vi hellere må forberede os på en bølge af reinfektioner i de kommende måneder.” Det er “dårlige nyheder for dem, der stadig tror på flokimmunitet gennem naturlige infektioner”, tilføjer hun, og det er et bekymrende tegn for vacciner.
Andre er mindre pessimistiske. Selv om antistoffer kan aftage betydeligt i løbet af måneder – især hos patienter med mindre alvorlig sygdom – kan de undertiden forblive, selv i milde tilfælde. Neutraliserende antistoffer, den vigtigste slags, samt hukommelses-B-celler og T-celler synes at være relativt stabile i mindst 6 måneder, viser et præprint, der blev offentliggjort den 16. november, hvilket “sandsynligvis ville forhindre langt de fleste mennesker i at få hospitalsindlagt sygdom, alvorlig sygdom, i mange år”, siger hovedforfatter Shane Crotty fra La Jolla Institute for Immunology til New York Times.
Og der er antydninger af, at folk, der har alvorlige COVID-19, monterer de stærkeste reaktioner, ligesom i de to andre alvorlige sygdomme hos mennesker forårsaget af coronavirusser, alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) og Mellemøstligt respiratorisk syndrom. Begge udløser høje antistofniveauer, der varer op til 2 år, og T-celleresponser på SARS kan påvises endnu længere. På grund af dette vedvarende immunforsvar “forventer jeg, at de fleste reinfektioner vil være asymptomatiske”, siger Antonio Bertoletti, specialist i smitsomme sygdomme ved National University of Singapore. Han siger, at det måske endda kan være en god ting at blive reinficeret, “da man fortsat vil styrke og træne sit immunforsvar.”
Der er ikke alle reinfektioner, der er set indtil videre, der er mildere. “Vi ser alle forskellige kombinationer,” siger Reusken. Anden gang Luciana Ribeiro, der er kirurg i Rio de Janeiro, blev syg, var det meget værre. Hun blev første gang smittet af en kollega i marts, udviklede milde symptomer og blev testet negativ bagefter. Tre måneder senere fik Ribeiro igen symptomer – hun kunne ikke længere lugte sin morgenmad, siger hun – men hun fik ikke straks taget en test, fordi hun troede, at hun var immun. Da hun blev mere og mere træt, bad hun om en computertomografisk scanning. “Den viste, at halvdelen af mine lunger var påvirket,” siger Ribeiro. “‘Det er helt klart COVID,’ sagde radiologen til mig. Jeg troede ikke på det, men jeg blev testet positiv.”
Ribeiro mener, at hun blev geninficeret af en patient på den intensivafdeling, hvor hun arbejder, og at hendes anden episode kan have været værre, fordi virusbelastede aerosoler, der blev produceret under en medicinsk procedure, kom ind i hendes lunger. Men hun har også en anden teori: “
Der findes indtil videre ingen beviser for mutationer, der ville gøre viruset mere patogent, eller som kunne hjælpe viruset til at unddrage sig immunitet. Men et nyligt præprint fra et hold på Swedish Medical Center i Seattle tyder på, at der måske findes en sådan. Holdet beskriver en person, der blev smittet i marts og geninficeret 4 måneder senere. Den anden virus havde en mutation, der er almindelig i Europa, og som forårsager en lille ændring i virusets spike-protein, som hjælper det med at bryde ind i menneskelige celler. Selv om symptomerne var mildere anden gang, viste neutraliseringsforsøg, at antistoffer, der blev fremkaldt af den første virus, ikke virkede godt mod den anden, bemærker forfatterne, “hvilket kunne have vigtige konsekvenser for vaccineprogrammers succes.”
Og nogle forskere er bekymrede for et andet scenario, der kunne gøre den anden episode værre: forstærket sygdom, hvor et fejlslagent immunrespons på den første infektion forværrer den anden. Ved denguefeber kan antistoffer mod en første infektion f.eks. faktisk hjælpe denguevirus af en anden serotype til at trænge ind i cellerne, hvilket fører til en mere alvorlig og undertiden dødelig anden infektion. I nogle andre sygdomme udløser den første infektion ineffektive, ikke-neutraliserende antistoffer og T-celler, hvilket hindrer en mere effektiv reaktion anden gang.
Et nyligt offentliggjort præprint fra kinesiske forskere tyder på, at patienter, hvis første COVID-19-infektion er meget alvorlig, kan have ineffektive antistoffer, hvilket kan gøre dem mere tilbøjelige til at blive smittet igen med alvorlige infektioner. Men indtil videre er der ingen beviser fra reinficerede patienter, der tyder på, at forstærket sygdom er på spil i COVID-19 – selv om forskerne heller ikke har udelukket det. Vaccination mod visse sygdomme kan også udløse forstærkning senere – en kendt eller formodet komplikation af vacciner mod dengue og respiratorisk syncytialvirus hos mennesker og en coronavirus-sygdom hos katte. Men der er ingen beviser for, at COVID-19-vaccinekandidaterne gør det, siger Cummings. “Efter at have arbejdet med dengue kan jeg sige, at det empiriske grundlag for øget sygdom bare ikke er der, mens det var meget stærkt i forbindelse med dengue.”
De Jongs virusprøver blev begge sekventeret i Reuskens laboratorium, med et overraskende resultat: Sekvenserne var ikke identiske, men viste så stor lighed, at RIVM-virolog Harry Vennema siger, at hun sandsynligvis ikke havde fjernet viruset i april, og at det begyndte at replikere igen i juni. “Jeg havde en masse stress efter den første episode, fordi min bedstemor døde,” siger De Jong. “Måske havde det en indvirkning på mit immunsystem.”
Det gør hendes tilfælde forskelligt fra en ægte reinfektion – selv om Vennema siger, at de måske bør betragtes som ens, fordi immunsystemet i begge tilfælde ikke formåede at iværksætte et beskyttende svar. Hans laboratorium har fundet mindst ét lignende tilfælde, siger han, hvilket tyder på, at nogle ubekræftede reinfektioner faktisk kan være en genopblussen af den oprindelige virus.
Andre coronavirusser kan også forårsage vedvarende infektioner, siger Stanley Perlman fra University of Iowa. I 2009 viste hans hold, at et hjernebetændelsesfremkaldende musekoronavirus kan blive hængende i kroppen og løbende udløse immunreaktioner, selv om det ikke replikerer sig. Og i et præprint, der blev offentliggjort den 5. november, viser et hold af amerikanske forskere, at SARS-CoV-2 kan forblive i månedsvis i tarmene. De foreslår, at vedvarende infektioner kan være med til at forklare de ekstraordinært langvarige symptomer, som nogle COVID-19-overlevende lider under.
De Jong oplever nogle af disse symptomer. Selv om hun blev testet negativ i september og har høje niveauer af neutraliserende antistoffer, hvilket tyder på, at hun er beskyttet i mindst et par måneder, lider hun stadig af gastrointestinale klager, træthed og kognitive forringelser. De Jong siger, at hendes historie er en advarsel til folk, der har haft viruset og tror, at de nu er usårlige: “Vær venligst forsigtig. Du kan få det igen.”